摘要
结核病预防治疗可降低儿童患结核病的风险。然而,结核病预防治疗对生活在高结核病负担环境中的儿童的有效性尚不清楚。
在南非开普敦的一项前瞻性观察性社区队列研究中,我们评估了在结核病和艾滋病高流行环境中≤15岁儿童的常规结核病预防治疗的有效性。
在966名儿童(中位数(四分位数范围)年龄5.07岁(2.52-8.72岁)中,676名儿童(70%)报告在过去3个月内接触过患有结核病的成人,326名合格儿童中的240名(74%)根据规划指南开始了异烟肼预防治疗。966名(10%)儿童中有100人被诊断为流行结核病(n=73)和偶发结核病(n=27)。开始异烟肼预防性治疗的儿童比未接受异烟肼预防性治疗的儿童发生突发结核的可能性低82%(调整后OR 0.18, 95% CI 0.06-0.52;p = 0.0014)。如果5岁以下的儿童携带艾滋病毒,检测呈阳性,发生结核的风险增加结核分枝杆菌-特异性免疫反应或最近接触过结核病。突发结核的风险与性或牛结核分枝杆菌杆菌Calmette-Guérin疫苗接种情况。与所有年龄的儿童(NNT=82)相比,艾滋病毒感染儿童(NNT=15)和5岁以下儿童(NNT=19)需要治疗的人数(NNT)最低。
在结核病流行率高的社区,结核病预防治疗大大降低了5岁以下儿童或艾滋病毒携带者的结核病风险,特别是最近接触过结核病或呈阳性的儿童结核分枝杆菌-特异性免疫反应。
摘要
在结核病高负担社区,预防性治疗大大降低了儿童接触者感染结核病的风险,特别是5岁以下儿童、艾滋病毒携带者、最近接触过结核病或呈阳性的儿童结核分枝杆菌特异性免疫反应https://bit.ly/3dKHpUc
简介
终结结核病战略要求到2030年将结核病死亡率降低90%,并将结核病发病率降低80% [1].结核病仍然是5岁以下儿童死亡的十大原因之一[2].如果不进一步努力预防儿童,这些目标就不可能实现[3.].近年来,世界卫生组织(世卫组织)越来越强调结核病预防治疗(TPT),制定了多项指导方针,促进家庭接触者调查和管理,以确定有结核病风险的儿童[4,5].世卫组织的监测还显示,使用异烟肼预防疗法(IPT)的情况有所增加,这是结核病高负担环境中最常用的预防治疗方案。2018年,27%的符合条件的儿童在接触结核病后开始IPT,而2015年这一比例为7% [6,7].在2018年联合国结核病高级别会议上,各国元首批准了在2018 - 2022年期间向至少3000万人提供破伤风三联疫苗的全球目标。这些全球目标更为可行,因为基于利福霉素的预防治疗方案治疗时间较短,疗效、耐受性和安全性相当,现已推荐适用于所有年龄层,且越来越可获得[8,9].
一项对20世纪40年代随机对照试验证据的系统回顾发现,在6个月至10年的随访期间,接受TPT的儿童的风险降低了近60% [10].一些观察性研究(大多数在非洲以外)发现,预防性治疗也同样有效[11].然而,结核病/艾滋病毒的共同流行扩大了艾滋病的力量结核分枝杆菌并且可能改变IPT的有效性和持久性,在一些试验中发现抗生素后效果有限[12].此外,评估以儿童为目标的TPT疗效的近期证据有限通过临床试验以外的家庭接触者调查,由于伦理限制,无法随机分配到安慰剂组,这限制了对高结核病负担环境中的结核病规划的推广。因此,在常规条件下,观察队列提供了一个独特的机会来衡量TPT与不治疗的影响,这反映了70%随访儿童的当前现实结核分枝杆菌曝光。
我们在南非社区的一项家庭接触研究中对近1000名儿童进行了TPT的有效性评估。在南非社区,IPT经常提供给5岁以下的暴露儿童或艾滋病毒携带者[13- - - - - -15].
方法
2007年12月至2012年6月期间,在南非西开普省开普敦进行了一项前瞻性社区家庭接触诊断研究,提供了本研究中所检查的观察队列。诊断研究队列包括在2007年12月11日至2011年12月2日期间连续招募的儿童(≤15岁),有或没有已知接触过结核病成人,随访截止于2012年6月29日。在该研究环境中,2012年,结核病发病率为741 / 10万,而艾滋病毒感染在孕妇中的流行率为19% [16,17].2009年,儿童占开普敦都市区通报病例的13% [18].这些儿童一直被观察,直到他们患上结核病、死亡或完成研究期,感染艾滋病毒的儿童为27个月,未感染艾滋病毒的儿童为15个月。由于对感染艾滋病毒的儿童进行的系列结核菌素皮肤试验(TSTs)存在潜在的安全问题,供资方要求采取不同的随访时间。
经过监护人的知情同意和儿童的同意,参与者从三个新生儿社区招募牛结核分枝杆菌所有新生儿常规接种卡介苗Calmette-Guérin;2012年疫苗接种率超过90% [16].在公共社区结核病诊所确诊指标病例3个月内,招募与患有肺结核或肺外结核的成人生活在同一家庭的儿童[19].为了测量背景社区结核病传播,以标准化方式从社区儿科艾滋病毒诊所和邻近家庭招募儿童,而不考虑结核病暴露史。研究助理立即敲开索引案例右侧的房门,提出参与研究;按顺时针方向系统地接近各个家庭,直到一个邻近的家庭同意参与。在所有儿童中,使用一个已建立和验证的评分系统对前3个月接触一名结核病成人的情况进行量化,该系统由10个二元问题组成,评估指标病例的接触程度和持续时间及传染性[14,20.].因为每回答一个积极的问题就得1分,所以是0-10分。
在入学时,儿童同时完成TST(2个结核菌素单位RT-23;Statens血清研究所,哥本哈根,丹麦)和干扰素-γ释放分析(IGRAs),包括QuantiFERON-TB Gold In-Tube (Qiagen, Venlo,荷兰)和T-Spot。结核病(牛津免疫中心,英国牛津);1组≥5岁的儿童未完成T-Spot。结核病由于预算限制进行测试。这些测试不直接测量感染,但测量宿主对过去或当前感染的免疫反应。如果无艾滋病毒儿童的硬结≥10 mm,而艾滋病毒儿童的硬结≥5 mm,则TST为阳性。IGRAs的解释遵循制造商的指南。基线TST和IGRA为阴性的儿童被认为没有发病的证据结核分枝杆菌-特异性免疫反应(Mtb-sir),而基线TSTs或IGRAs有一个或多个阳性的儿童被认为有Mtb-sir阳性。研究团队对IGRA结果一无所知,因为测试是为了研究目的而完成的,不建议在研究设置中进行。
采用标准病例定义,捕获微生物证实和临床诊断的结核病,儿童在入学后的基线、3、6、15和27个月完成了结核病评估[21].使用标准症状筛查对所有儿童进行结核病筛查[22)、胸部x线摄影和胃吸出物或痰分枝杆菌培养,如果在随访期间有临床症状,再进行一次。两位独立的专家在不了解临床信息的情况下,使用标准的国际儿科结核病放射分类工具阅读了正位和侧位胸片[23].流行结核病定义为在入学后≤3个月诊断出结核病;偶发结核定义为入组后3个月诊断为>的结核。“一个积极的结核分枝杆菌无活动性结核时的特异性免疫反应”简称为“Mtb-sir-nodis”;这一分类用于分析发生突发结核病或无病儿童的基线结果。
所有艾滋病毒感染状况不明或呈阴性的儿童都接受了HIV-1/2快速检测(确定HIV-1/2快速检测;Abbott, Hoofddorp, Netherlands),然后进行验证性ELISA(≥18个月的儿童)或DNA PCR(<18个月的儿童),如果阳性或不确定。在研究期间,当地指南建议5岁以下儿童和所有感染艾滋病毒的儿童在接触传染性结核病患者或TST呈阳性后,使用TPT,每天服用6个月的异烟肼。如果儿童不符合当地的指导方针,则不提供TPT。在排除了儿童中的结核病并提供家庭教育之后,研究小组将符合条件的儿童转到社区结核病诊所进行IPT。研究小组在随后的研究访问中记录了IPT的启动,并反复将未启动的儿童转介到结核病诊所。
采用Pearson Chi-squared和Wilcoxon秩和检验对发起IPT和未发起IPT的儿童进行比较。还使用相同的统计检验对结核病状况进行了比较。协变量与疾病状态(任何疾病、流行或事件)之间的联系与无疾病)使用逻辑回归进行评估,同时控制结核分枝杆菌曝光。
在考虑其他公认的临床和流行病学风险因素(包括年龄、性别、艾滋病毒感染状况、卡介苗接种状况、结核病接触史和结核分枝杆菌结核分枝杆菌感染史)的同时,将发生偶发结核病的儿童与未发病的儿童进行IPT的有效性评估。为了了解IPT的有效性在不同亚组之间的差异,我们对5岁以下儿童、报告有结核暴露的儿童和结核分枝杆菌结核分枝杆菌的儿童进行了敏感性分析。我们还用相关的95%置信区间和一个人避免结核病所需治疗的数量(NNT)估计了结核病的几率。结核病流行儿童被排除在这些分析之外。所有分析均采用SAS 9.4版本(SAS Institute, Cary, NC, USA)。
研究是根据《世界医学协会赫尔辛基宣言》的原则进行的。斯泰伦博斯大学、贝勒医学院、凯斯西储大学和当地卫生当局的研究伦理委员会批准了这项研究。数据在任何时候都要保密;只使用去识别的数据。
结果
在完成至少3个月研究随访的966名儿童中(登记5.07(2.52-8.72)岁时的中位数(四分位数范围)年龄中,62%(966中601例)来自结核指数病例的家庭,22%(966中212例)来自指数病例的邻近家庭,16%(966中153例)来自受艾滋病毒影响的家庭(图1).70%的儿童(966名儿童中有676人)曾接触过患有结核病的成人。值得注意的是,从邻近家庭招募的儿童中有22%(365名儿童中有81名)报告有结核病接触,而从受艾滋病毒影响的家庭招募的儿童中只有11%(153名儿童中有17名)报告有结核病接触。已知暴露于传染性结核病指数病例的儿童的可能性几乎是其他儿童的两倍(OR 1.81, 95% CI 1.36-2.39;p<0.0001)比未接触Mtb-sir的儿童多(53.6%)与39.0%;p < 0.0001)。此外,Mtb-sir不仅在从已知指数病例家庭招募的儿童中很常见(54%(601例中326例),而且在从邻近家庭招募的儿童(45%(212例中96例))和受艾滋病毒影响的家庭(35%(153例中53例)中也很常见。从所有三组招募的儿童中发现了流行结核病和偶发结核病。
10%(966名儿童中有100名)被诊断为肺结核(表1);与发病(n=27)相比,大多数结核病流行(n=73)。双变量分析显示,结核病与年轻年龄、接触结核病成人和结核-sir (表1).值得注意的是,在5岁以下儿童中观察到71%的流行结核病和78%的突发结核病。
在考虑到影响儿童患结核病风险的其他因素时,报告最近接触结核病患者的儿童患结核病的可能性是根据地理邻近性选择的未接触结核病的社区同龄人的近四倍(表2).同样,患有Mtb-sir的儿童患流行结核病的可能性是没有Mtb-sir的儿童的近5倍。如果儿童年龄较小且携带艾滋病毒,他们也更有可能患流行结核病。与3岁以下儿童相比,5 - <10岁儿童流行结核病的风险降低了73% (OR 0.27, 95% CI 0.14-0.52), 10 - 15岁儿童流行结核病的风险降低了85% (OR 0.15, 95% CI 0.0-0.45)。补充表S1).结核病风险与性别或卡介苗接种情况无关。
在整个队列中,34%(966名儿童中的326名)符合当地之前概述的IPT指南;74%(326人中的240人)启动常规IPT。与结核分枝杆菌感染的资格标准相一致的是,如果儿童年龄较小或报告与结核病患者有过接触,他们更有可能发起结核分枝杆菌感染(表3).IPT的开始与性别、TST阳性、HIV状态或既往结核病治疗史无关。
超过92%的儿童完成了3个月的研究访问,而70%完成了15个月的访问。多变量回归分析表明,发起IPT的儿童比未发起IPT的儿童更不可能发生偶发结核病(表4).调整模型2中控制结核暴露程度时,IPT的保护作用最大(OR 0.18, 95% CI 0.06-0.52;p = 0.0014)。如果儿童在基线时年龄较小、携带艾滋病毒、报告已知最近接触过结核病或患有结核分枝杆菌结核分枝杆菌炎,那么儿童患偶发结核病的风险会增加。与3岁以下儿童相比,5 - <10岁儿童发生结核病的风险降低82% (OR 0.18, 95% CI 0.06-0.52), 10 - 15岁儿童发生结核病的风险降低99% (OR 0.01, 95% CI <0.01 - 0.25)。补充表S2).突发结核病的风险与性别或卡介苗接种情况无关。在5岁以下儿童中完成的敏感性分析,报告有结核暴露的儿童和结核结核结核的儿童发现IPT具有相似的相关性和保护作用(表5).在130名艾滋病毒感染者中,93%正在接受抗逆转录病毒治疗,32%开始IPT。在6名感染艾滋病毒的儿童中发现了突发结核,其中83%正在接受抗逆转录病毒治疗,0%开始IPT。
IPT的有效性在有和没有结核分枝杆菌感染、艾滋病毒感染和已知结核接触的儿童亚组中进行了比较(图2).IPT在结核分枝杆菌感染儿童中降低了82%的突发结核病风险(OR 0.17, 95% CI 0.05-0.66),在未感染艾滋病毒儿童中降低了77% (OR 0.23, 95% CI 0.08-0.66),在已知暴露于结核病儿童中降低了73% (OR 0.27, 95% CI 0.10-0.78)。在我们的整个队列(包括15岁以下的儿童)中,有82名儿童需要开始IPT,以使其中一名儿童受益于避免结核病(NNT=82) (表6).艾滋病毒感染儿童(NNT=15)和5岁以下儿童(NNT=19)开始IPT的NNT最低。
讨论
在一项跟踪了近1000名南非儿童的观察性前瞻性队列研究中,我们证明,与没有开始TPT的儿童相比,有已知结核病暴露的儿童发生TPT的可能性要低82%。TPT对艾滋病毒感染儿童和5岁以下儿童的保护作用最大,在预防一名儿童患结核病的NNT <20中可见一斑。此外,TPT对结核分枝杆菌感染儿童的保护作用是相似的,无论报告的结核暴露情况如何。我们引入术语Mtb-sir-nodis来对比“潜伏”结核分枝杆菌感染”24],因为这个新术语不那么投机,而且结核分枝杆菌感染通常是渐进性的,在活动性疾病高危儿童中不会持续潜伏。TPT传统上以家庭或其他密切接触结核病后发展为活动性结核病风险最高的群体为目标,包括5岁以下儿童和艾滋病毒感染者[25].我们的证据支持这些现有战略,但也强调了改善TPT潜在影响的重要机会,方法是增加在家庭和社区中暴露于结核病的儿童以及无论最近是否暴露于结核分枝杆菌炎的儿童中接受治疗的人数。
新出现的证据表明,在儿童和成人中,不到20%的结核病传播是由于在某些环境下的家庭接触[26,27].此外,作为大多数儿童结核病确认通过家庭接触调查与指示病例有共价性[28],仅依靠家庭接触者调查的预防策略的价值可能有限,特别是在社区传播率高的环境中[29].我们的结果为这些担忧提供了可信度,因为73%的结核病被确诊通过家庭接触调查很普遍,从邻近对照家庭招募的21%的儿童报告最近接触过结核病。
在我们的队列中,超过四分之一的符合条件的儿童没有启动TPT,而45%的不符合当地TPT资格标准的儿童患有结核性鼻炎。利用这一观察性比较组,我们证明,与未发起TPT的儿童相比,发起TPT的儿童患结核病的风险降低了82%。此外,亚组分析显示,TPT在结核暴露儿童和结核分枝杆菌结核分枝杆菌感染儿童中具有相似的保护作用。这一描述良好的观察队列提供了一个独特的机会,以检查在家庭和更广泛的社区中优先考虑已知结核病暴露儿童的TPT战略。研究结果证明了这些战略的潜在影响,并支持目前针对报告有家庭结核病接触的儿童的指导方针[4].然而,由于病例发现的延迟,依赖于家庭接触方法的策略的有效性受到了削弱,本研究强调了这一点,尽管登记人数仅限于在过去3个月内报告接触的儿童。最近的一项研究发现,在人口水平上,社区范围的筛查干预使结核病减少了44% [30.].这种干预措施与对暴露儿童的家庭接触者追踪相配合,既可增加成人的病例发现,又可针对易患结核病的暴露儿童。我们的研究结果进一步显示,在社区内接受筛查的儿童中,结核病(8%)和结核-sir(39%)的发病率很高,并强调需要专门针对非家庭接触结核病风险儿童的预防战略。
感染艾滋病毒的儿童患结核病的风险增加是众所周知的。指南建议艾滋病毒感染儿童在每次临床接触时完成结核病暴露评估和症状筛查[31].然而,来自感染艾滋病毒儿童和青少年的新数据表明,基于设施的症状筛查表现欠佳[32,33].相比之下,在结核病和艾滋病毒感染负担高的社区进行的家庭接触者追踪研究的证据表明,受艾滋病毒影响的家庭与未受影响的家庭相比,疾病确诊率提高了1.5倍[33].同样,这项研究发现,在受艾滋病毒影响的家庭中,无论已知是否接触过结核病,流行结核病和偶发结核病的发病率都很高。这项研究进一步证明了IPT在艾滋病毒感染儿童中是非常有效的,因为只有15名儿童需要开始IPT才能使一名儿童避免结核病。将TPT和优先考虑受艾滋病毒影响家庭的社区病例发现战略结合起来,可以显著减少感染艾滋病毒的儿童和青少年的结核病。
反映了本研究环境中每年感染的高风险,一半的队列有Mtb-sir。独立于报告的结核暴露情况,结核分枝杆菌-sir-nodis儿童发生结核意外的可能性是没有结核分枝杆菌-sir-nodis儿童的近四倍。相比之下,最近来自主要为成人队列的证据发现结核分枝杆菌和结核发病之间没有关联[34],这可能反映了儿童近期感染的风险增加。世卫组织指南虽然不是启动TPT的必要条件,但支持在低收入和中等收入国家的儿童中使用TST和IGRA [35].再加上证据表明TPT对Mtb-sir-nodis患者比无Mtb-sir-nodis患者更有效[36- - - - - -39],我们的研究结果表明,在结核病高流行环境中扩大检测可以改善TPT的提供,针对发展为结核病风险最大的儿童。然而,当对我们的整个队列(包括15岁以下儿童、未感染艾滋病毒的儿童和生活在结核病高负担社区的无已知结核病接触的儿童)进行评估时,与无结核结核分枝杆菌结核分枝杆菌的儿童相比,结核分枝杆菌结核分枝杆菌结核分枝杆菌儿童的NNT更高;这一观察结果突出表明,需要将儿童的Mtb-sir与其他风险因素(包括年龄和艾滋病毒状况)结合起来考虑。尽管如此,与成人相似[40],许多突发结核的儿童在基线时没有检测到Mtb-sir,说明免疫反应的异质性,这一点尚不清楚,但可能有助于结核病的进展和对治疗的反应。最后,目前测试的成本太高结核分枝杆菌-特异性免疫限制了在大多数结核病高负担环境中纳入这些工具的控制战略的潜在作用[41].
尽管我们的样本量和纵向研究设计稳健,但数据分析存在局限性。在我们的研究人群中,卡介苗接种率高可能是由于卡介苗接种导致TST阳性结果的原因结核分枝杆菌年轻研究参与者的感染情况[42];然而,评估结核分枝杆菌-使用两种IGRAs结合TST的特异性免疫反应限制了这种偏倚来源。由于数据不完整,我们无法评估TPT依从性的影响,而且TPT是由社区结核病诊所作为常规护理的一部分提供的。根据研究社区过去的报告[43],在本观察队列中,TPT依从性可能较差,结果低估了TPT在依从性改善后的潜在保护作用。尽管如此,我们的结果提供了临床试验之外的保护效果的现实估计。从已知结核指数病例的家庭中有针对性地招募儿童,形成了70%已知结核暴露的队列。由于本队列中发现的大多数病例普遍存在,TPT预防突发结核的有效性估计具有较宽的置信区间,且在≥5岁儿童中发生的少量突发病例排除了对该亚组进行敏感性分析的可能性。尽管现在推荐了几种更短且至少同样有效的TPT方案,这些方案与提高成活率有关[8], IPT仍然是向结核病/艾滋病毒高负担环境中符合条件的儿童提供的最常见方案[6].
总之,在结核病流行率高的社区,TPT大大降低了年幼儿童或感染艾滋病毒儿童的结核病风险,特别是那些最近接触过结核病或结核分枝杆菌结腺炎(无论已知接触过结核病)的儿童。
补充材料
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确认
作者想要感谢那些慷慨参与研究的孩子和家庭。特别感谢Bradley Isaacs和Grace Bruintjies(南非开普敦Desmond Tutu结核病中心)的巨大支持和精神,他们推动了我们团队的成功。
脚注
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利益冲突:上午曼达拉卡斯没有什么可透露的。
利益冲突:a·c·海塞林没什么可透露的。
利益冲突:A.凯没有什么要透露的。
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利益冲突:h·l·基什内尔没什么可透露的。
支持声明:这项工作得到了美国国立卫生研究院(NIH)国家过敏和传染病研究所(R01A076199;首席研究员:A.M.Mandalakas),挪威高等教育合作(NUFU: NUFUPRO-2007/10183;首席研究员:A.C. Hesseling)和南非国家研究基金会(首席研究员:A.C. Hesseling)。点在完成这项工作期间,曼达拉卡斯获得了美国国务院的工资支持,作为高级富布赖特学者前往南非。K. Du Preez由NIH福格蒂国际中心资助,资助编号为K43TW011006。兰格得到了德国感染研究中心(DZIF)的支持。内容仅由作者负责,不一定代表NIH的官方观点。资金来源在项目执行、分析或报告中不起作用。 Funding information for this article has been deposited with theCrossref基金管理人登记处.
- 收到了2020年8月5日。
- 接受2020年10月16日。
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