文摘
背景哮喘是一种慢性肺部疾病的特点是持续的气道炎症。改变微RNA (microRNA)介导的基因沉默在支气管上皮细胞(bec)已经被报道在哮喘,然而腺苷脱氨酶作用于RNA(亚)介导的microRNA的编辑在哮喘还有待开发。
方法我们首次发现腺苷肌苷(A-to-I)编辑网站microrna在bec从142年成人哮喘病例和控制。A-to-I编辑网站检测对哮喘严重程度和哮喘的临床措施。成对的RNA序列数据被用来执行途径充实和测试关联的角度预测目标基因未编辑microrna。
结果在这些microrna 19 A-to-I编辑网站发现,一个站点的位置5 mir - 200 b - 3 - p是编辑不频繁的情况下与控制(p纠正= 0.013),特别是与例中度(p纠正(p = 0.029)和严重纠正= 3.9×10−4),但不是温和的(p纠正= 0.38),哮喘。生物信息学预测显示232的目标基因编辑mir - 200 - b - 3 - p,既丰富了interleukin-4 interferon-γ信号通路,包括SOCS1(抑制细胞因子的信号1)基因。SOCS1更温和的中高度表达(p纠正(p = 0.017)和严重纠正= 5.4×10−3)病例对照组相比患哮喘。此外,mir - 200 b - 3 - p编辑和SOCS1是与支气管肺泡灌洗嗜酸性粒细胞水平。
结论减少A-to-I编辑位置5 mir - 200 b - 3 - p降低气道细胞严重哮喘受试者可能导致过度的SOCS1和受损细胞因子信号。我们建议ADAR-mediated编辑表观遗传机制导致成年。特点是严重哮喘
文摘
全基因组研究内生ADAR-mediated microrna的编辑在气道细胞显示之间的关联A-to-I编辑mir - 200 b - 3 - p和目标基因,SOCS1哮喘严重程度,提出一个新颖的机制和治疗严重哮喘的目标https://bit.ly/2JWsifY
介绍
哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病,影响全世界多达3亿人(1]。尽管在大多数哮喘症状科目可以控制与标准疗法,∼15%的病例治疗反应差,占不成比例的医疗费用负担和生活质量(2]。基因研究的反应最常见的治疗方法,即。糖皮质激素和β-agonists透露一些线索遗传机制个人间的变化响应(3,4)和全基因组协会最近的一项研究甚至是严重哮喘通常反映了对哮喘(5,6]。这些组合的研究结果表明,其他基因调控机制有助于严重哮喘。
微rna (MicroRNA)介导的基因沉默一直参与哮喘的发病机制7,8]。microrna大约22-nucleotide rna结合3′未翻译的区域目标基因,下调他们的表情。使用基于阵列的研究876 micrornaolberget al。(7)表明,差异表达microrna的比例远远超过的百分比差异表达mrna在支气管上皮细胞(bec)来自47个科目。在190年的一项研究选microrna衡量定量PCR从43哮喘气道t细胞,Simpsonet al。(8]报道miR-19a及其基因的表达改变目标,促进2型(T2)细胞因子的生产。这些发现强调了microrna的丰度作为潜在的重要的基因调控机制降低航空公司的患有哮喘。
miRNA-mediated基因沉默是经常改变的腺苷脱氨酶作用于RNA(亚)介导的编辑,一个新颖的表观遗传机制,包括腺苷脱氨基作用的肌苷(A-to-I)。阿达尔月家族的酶导致的最普遍形式之一microrna的转录后修饰9]。因为大多数编辑microrna的事件发生在种子区域(10),目标的关键决定因素互补,A-to-I编辑网站预计下调基因的表达与nonedited不同形式的目标。以表达可以诱导干扰素(ifn) [11),这意味着一个重要的角色ADAR-mediated编辑的天生的炎症反应。事实上,达高表达和后续A-to-I编辑对癌症细胞的转录组活动产生重大影响,甚至可能与患者生存(12,13]。此外,广泛的存在于亚达A-to-I完免疫组织和细胞,如脾、胸腺和外周淋巴细胞在炎症反应中的endotoxin-treated老鼠(14]。然而,ADAR-mediated编辑的角色的microrna哮喘此前还没有探索。
在这里,我们提出第一个全基因组分析ADAR-mediated编辑microrna在主要使用小核糖核酸测序bec的142例哮喘病例和控制。我们的研究显示,A-to-I编辑位置5 mir - 200 b - 3 - p不频繁的bec例严重哮喘。使用成对的RNA序列数据,我们发现了一个编辑的预测目标mir - 200 b - 3 - p,SOCS1(抑制细胞因子的信号1),这是在严重哮喘情况下调节。总体而言,我们的研究发现ADAR-mediated编辑mir - 200 b - 3 - p降低气道的小说因素严重哮喘。
方法
本研究的主要目的是研究一种表观遗传机制,即。ADAR-mediated microrna的编辑,及其对基因表达的影响在bec的哮喘病例和控制。
招聘和评价
受试者在研究中参与机构审查委员会批准了,国立Health-funded研究遗传学的哮喘,所述其他地方(15- - - - - -20.]。成人(> 18岁)通过哮喘诊所招募和招聘的帖子在芝加哥大学医学中心(美国芝加哥,IL)在2010年和2014年之间。
所有受试者临床评估在他们第一次访问或控制状态证实了肺功能和醋甲胆碱挑战测试。肺量测定法进行,然后通过乙酰甲胆碱挑战测试基线时用力呼气量在1 s (FEV1)≥60%预测或可逆性研究基线FEV的时候1< 60%预测,指导方针建议由美国胸科学会(21]。呼出一氧化氮分数(F伊诺)测量NIOX米诺设备(Aerocrine、Morrisville、数控、美国)排放在50毫升·s−1之后,美国胸科学会/欧洲呼吸学会指南(188bet官网地址22]。哮喘的诊断包括以下标准:1)医生的诊断哮喘;2)基线FEV下降1≥20% < 16 mg·毫升−1醋甲胆碱在FEV的主题1预测≥70%,或基线FEV增加≥15%1吸入支气管扩张剂后(沙丁胺醇)或随着时间的推移,FEV的受试者的治疗1预测是< 70%;3)至少两个症状(咳嗽、喘息和呼吸困难);4)< 3久香烟暴露;5)没有医疗禁忌症或冲突的肺的诊断。没有一个哮喘患者接受治疗ige, anti-interleukin (IL) 5、anti-IL-4/13单克隆抗体的研究。控制成年受试者没有当前或之前的诊断哮喘,正常的肺量测定法和乙酰甲胆碱激发试验,没有医学禁忌症支气管镜检查。人口统计变量和收集血液样本的DNA,并测量血清总IgE,一个完整的血细胞计数与微分。第二次访问期间,支气管镜检查。bec得到通过小和总RNA研究支气管刷和支气管肺泡灌洗(BAL)流体收集测量嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞计数。
共有161名受试者要么可以估算祖先的基因型主成分(n = 158),小RNA序列(n = 142)或总RNA序列(n = 128) (补充图S1)。的补充材料包含一个描述我们的管道进行处理和质量控制的基因分型,小RNA序列和总RNA序列。
这些研究是由芝加哥大学的机构审查委员会批准。书面知情同意了所有科目。
A-to-I编辑网站的分析
A-to-I编辑网站内microrna被确定使用A-to-I miRge2.0分析模块(补充材料)[23]。微分A-to-I编辑检查使用线性模型,实现在limma [24]。在场的四个A-to-I编辑网站至少10受试者进行微分检测哮喘病例和控制之间的编辑,调整了年龄、性别、吸烟现状和前三个祖先主要组件,使用Bonferroni调整四个测试。控制和哮喘严重程度组之间两两比较使用步骤分类(25limma]进行使用makeContrasts函数,使用Bonferroni调整三个测试。
分析目标基因的表达
目标基因的未编辑mir - 200 b - 3 - p使用TargetScanHuman5.2和TargetScanHuman5.2定制信息角度预测,分别是(补充材料)[26]。通路分析目标基因表达(计数每百万> 1 124年至少25%的受试者总RNA表达数据)处理的未编辑mir - 200 b - 3 - p使用TopFunn函数在ToppGene套件基因列表浓缩分析(27]。重要途径报告Bonferroni调整后(p < 0.05)。
的平均基因的正常表达目标的四个丰富通路编辑mir - 200 b - 3 - p之间的微分表达式测试83例哮喘病例和41控制。对于从多个数据库通路报道,最大的通路富集浓缩的基因被选中。表达式是测量平均值的标准差正常基因的表达。微分表达式分析在limma使用线性模型,调整年龄、性别、吸烟现状,测序池,前三个祖先主成分和15代理变量,和Bonferroni-corrected 4测试。10的平均表达和个人基因表达的预测目标编辑mir - 200 b - 3 - p丰富的il - 4信号或IFN-γ通路还测试了微分表达式之间的病例和控制和步分类组之间在limma使用makeContrasts函数;假定值是Bonferroni-corrected 10测试。
相关性哮喘的措施
与哮喘有关的措施检测协会与哮喘和哮喘严重程度(25]。病例之间的连续和分类变量进行评估和控制Wilcoxon rank-sum测试或确切概率法,分别。对哮喘严重程度进行了R的顺序逻辑回归使用质量的包;假定值Bonferroni-corrected九个测试(临床措施)。
斯皮尔曼等级相关系数是用来评估的相关性A-to-I编辑在位置5 mir - 200 - b - 3 - p和SOCS1表达式有六个临床措施,至少名义上与哮喘和哮喘严重程度相关:血清总IgE,F伊诺嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞落下帷幕,血液,身体质量指数(BMI)和上皮细胞签名的T2炎症T2-high哮喘的标志(28]。后者是测量的表达水平的总和POSTN,CLCA1和SERPINB2成绩单(T2基因签名)(29日)使用RNA序列数据处理在同一bec。因为哮喘严重程度(步骤分类)是基于使用类固醇和肺功能的措施,我们排除吸入皮质类固醇,口服皮质类固醇,FEV1% pred和FEV1/用力肺活量(FVC)与哮喘严重程度相关性。相同的协变量,如前面描述的对哮喘,退化从A-to-I编辑的百分比;A-to-I编辑残差SOCS1表达式进行相关性检测每六个措施;假定值是Bonferroni-corrected六个测试。
结果
识别A-to-I编辑网站bec
142名成年人的研究中,138位(94哮喘病例和44 nonasthma控制)有超过200万小RNA读入bec和包含在下游分析。我们确定了17个microrna 19 A-to-I编辑网站(补充表S1)。意味着A-to-I编辑在19个站点范围从0.14%到34.09%在个人水平检测的编辑(见方法);16的19 A-to-I编辑网站microrna的种子区域(位置2 - 8)。几乎所有的A-to-I编辑网站(18 19)被发现在< 20%的个人(范围1-27)。位置5 mir - 200 b - 3 - p是最经常编辑网站在示例:97.10%的个人网站编辑在这个位置。
微分A-to-I编辑mir - 200 b - 3 - p之间的病例和控制
四个编辑网站观察10多学科(表1),符合编辑网站的数量之前的研究胶质母细胞瘤,包括健康的肺组织(10和肺腺癌患者的肿瘤细胞13]。在135例估算祖先的基因型主成分,微分编辑(% A-to-I)测试91例哮喘病例和44之间nonasthma控制。最编辑站点,位置5 mir - 200 b - 3 - p,明显较少的情况下编辑与控制(p纠正= 0.013)(图1一个)。这显著降低A-to-I编辑仍排除异常值之一控制(p纠正= 0.023)(补充图S2)。其他三个网站没有哮喘病例和控制之间的不同编辑(补充图S3)。
A-to-I编辑位置5 mir - 200 b - 3 - p在哮喘病例和控制。协会的百分比A-to-I编辑位置5 mir - 200 b - 3 - p在支气管上皮细胞)哮喘和b)哮喘严重程度组分类基于一步分数。Box-and-whisker情节显示中位数(四分位范围)和最小最大;离群值表示。一个离群值百分比最高的编辑读入对照组(> 3sd)包括(见补充图S2离群值除外)。受试者的数量如下所示每个风险组。调整假定值显示;的假定值)和b)纠正四和三个测试,分别使用Bonferroni调整(见正文)。
我们下一个评估是否A-to-I编辑位置5 mir - 200 b - 3 - p与哮喘严重程度相关。A-to-I编辑是温和少(n = 22)和严重(n = 46)哮喘组比对照组(n = 44) (p纠正= 0.029和3.9×10−4分别)(图1 b和补充图S2)。编辑没有差异的频率轻微的哮喘病例(n = 23)和控制(p纠正= 0.38)。
下游的目标未编辑mir - 200 b - 3 - p
A-to-I编辑站点在位置5种子区域mir - 200 b - 3 - p和预测下调小说目标基因的表达。我们使用TargetScanHuman未经编辑的角度预测目标基因和编辑mir - 200 b - 3 - p。798年的在网上目标基因的未经审查的mir - 200 b - 3 - p, 604(75.7%)检测到表达bec;320年的在网上目标基因编辑mir - 200 b - 3 - p, 232(72.5%)检测到表达bec (图2一个)。只有48表达基因重叠两组之间的目标基因。通路分析(TopFunn) 604年的目标基因表达的未经审查的mir - 200 b - 3 - p,这是更频繁的情况下,导致39重要途径,其中大多数是参与激酶信号、增殖和分化(补充表S2)。相比之下,232年的目标基因表达的编辑mir - 200 b - 3 - p,更频繁的在控制,大大丰富了四个途径(图2 b)。两个途径是相同的编辑和未经审查的mir - 200 b - 3 - p基因目标:“C-MYB转录因子网络”和“FoxO家庭信号”(图2 c)。两个途径是特定于编辑mir - 200 b - 3 - p:“IL-4-mediated信号事件”和“IFN-γ途径”(图2 d)。
未经编辑的重要通路为目标基因和编辑mir - 200 b - 3 - p。)基因的目标。未经编辑的604个基因目标mir - 200 b - 3 - p和232个基因的目标编辑mir - 200 b - 3 - p在支气管上皮细胞表达(计数每百万> 1)作为输入通路分析,包括TopFunn实现。假定值调整使用Bonferroni调整。b)通路。未经编辑的604个基因目标mir - 200 b - 3 - p丰富了至少39通路(补充表S2)和232个基因的目标编辑mir - 200 b - 3 - p丰富四通路。c)途径共享的目标基因编辑和未经审查的mir - 200 b - 3 - p。的四个重要途径丰富的基因目标编辑mir - 200 b - 3 - p,两条途径,包括“C-MYB转录因子网络”从两个数据库和“FoxO家庭信号”也丰富的目标基因未经编辑和编辑mir - 200 b - 3 - p。d)通路的特定目标基因编辑mir - 200 b - 3 - p。这两个途径,只有丰富的目标基因编辑mir - 200 b - 3 - p“IL-4-mediated信号事件”从两个数据库和“IFN-γ通路”。MSigDB:www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb;生物系统:www.ncbi.nlm.nih.gov生物系统。
与可用的RNA序列数据为124例,我们检查的平均表达目标基因的正常表达的四个丰富的路径编辑mir - 200 b - 3 - p。平均八个目标基因的表达“IL-4-mediated信号事件”和“IFN-γ通路”的六个目标基因都是病例显著增加(n = 83)与控制(n = 41) (p纠正= 2.9×10−3和1.8×10−3分别)(图3一和b)。相比之下,之间的平均表达并不是不同的情况下和控制的9个目标基因“C-MYB转录因子网络”或“FoxO家庭信号”的六个目标基因(p纠正= 1.00)(图3 c和d)。增加的目标基因的表达il - 4信号和IFN-γ通路的情况下符合编辑microrna的绑定和表达下调这些基因的表达,并与编辑的观察到更高频率的microrna的控制。
平均正常表达的基因在一年的四个途径的编辑mir - 200 b - 3 - p在哮喘病例和控制。只有目标基因表达(计数每百万> 1)支气管上皮细胞中至少25%的124例(83例和41控制)与RNA序列数据被包括在内。a、b)平均正常化的表达丰富的两条途径只有对目标基因的编辑mir - 200 b - 3 - p: a)“IL-4-mediated信号事件”(八个基因)和b)“IFN-γ途径”(6基因)。c, d)平均正常化的表达丰富的两条途径对目标基因的未编辑形式的mir - 200 b - 3 - p: c)“C-MYB转录因子网络”(九个基因)和d)“FoxO家庭信号”(6)的基因。Box-and-whisker情节显示中位数(四分位范围)和最小最大;离群值表示。Bonferroni-corrected假定值(四个测试)。
10个目标基因的il - 4和IFN-γ通路,SOCS1,T2的负调节细胞因子信号(30.,31日和干扰素信号感应32,33),是唯一个体病例显著基因过表达(n = 83) (p纠正= 5.2×10−3)(图4一),中等(n = 18)和严重的(n = 41),但不是在温和的(n = 24),情况与控制(n = 41) (p纠正= 0.017,5.4×10−3和0.11,分别)(图4 b)。没有其他的九个目标基因之间的差异表达情况和控制(补充图S4)。因此,减少编辑位置5 mir - 200 b - 3 - p在bec中度和重度哮喘病例与细胞因子信号的一个重要负监管机构的过度表达,SOCS1。
正常的基因表达SOCS1的目标编辑mir - 200 b - 3 - p,在支气管上皮细胞之间)哮喘病例和控制和b)哮喘严重程度组分类基于一步。Box-and-whisker情节显示中位数(四分位范围)和最小最大;离群值表示。受试者的数量如下所示的风险。)和b)的假定值修正为10和三个测试,分别使用Bonferroni调整(见正文)
mir - 200 b - 3 - p编辑,SOCS1表达式和措施的哮喘
因为mir - 200 b - 3 - p编辑和SOCS1表达式与哮喘严重程度有关(图1和4),我们对哮喘的临床措施下检查了他们的影响。我们第一次评估与哮喘和哮喘严重程度的关系(表2)。与控制相比,哮喘病例显著降低肺功能,以FEV衡量1% pred和FEV1/ FVC,更高F伊诺血液,BAL嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞,BMI和T2基因签名(CLCA1,POSTN和SERPINB2)(表2)。我们下一步检查这些措施之间的联系和哮喘严重程度分类,基于使用皮质类固醇和肺功能(表2)。三个措施,除了肺功能的措施,与步骤相关的分类。BAL嗜酸性粒细胞最高在中度和重度哮喘病例中,体重指数最高的严重哮喘情况下,T2基因签名是最高的中度哮喘病例。严重哮喘病例也老和血清总IgE较高和较低F伊诺与中度哮喘病例相比,尽管多个测试校正后,这些差异并不显著。总的来说,这些临床资料表明,中度和重度病例不同对不同类型的T2哮喘特征。
我们下一个测试6之间的相关性临床措施,至少名义上与哮喘和哮喘严重程度与A-to-I编辑位置5 mir - 200 b - 3 - p和SOCS1表达式(表3)。因为步骤分类是一个综合分数基于肺功能的措施,这些措施并不包括在这一分析。A-to-I编辑位置5 mir - 200 b - 3 - p与BAL嗜酸性粒细胞和体重指数负相关,与T2基因以及名义上签名。SOCS1表达呈正相关,BAL嗜酸性粒细胞和T2基因签名,以及名义上的F伊诺气道炎症的一个标志,虽然不是BMI。这些组合的数据支持之间的联系减少A-to-I编辑位置5 mir - 200 b - 3 - p和表达增加SOCS1在bec哮喘受试者不同T2 endotypes严重哮喘。
讨论
我们进行第一个全基因组扫描ADAR-mediated microrna的编辑在哮喘和确定内生转录后A-to-I编辑bec的microrna的表观遗传机制可能导致更严重的临床表现和贫穷的反应在哮喘患者标准治疗方法。A-to-I编辑的一个站点,位置5 mir - 200 b - 3 - p,增加在bec nonasthmatic对照组相比例严重哮喘。这个A-to-I编辑网站已经发表在各种癌症肿瘤,包括胶质母细胞瘤(34和肺腺癌35],不断增加与正常组织相比,肿瘤样本和负与患者生存13]。功能描述mir - 200 b - 3 - p在这种背景下确定其作为一个肿瘤抑制后成为致癌microrna A-to-I编辑位置5。结合我们的研究中,这些结果表明,编辑mir - 200 b - 3 - p对不同的疾病过程至关重要,在编辑相同的站点可以促进(癌症)或保护(哮喘)。编辑在这个网站可能因此受到高度监管优化编辑的关键基因的表达形式的mir - 200 b - 3 - p。
事实上,预测目标基因的编辑mir - 200 b - 3 p丰富了il - 4和IFN-γ信号途径,其中包括SOCS1基因。符合减少A-to-I编辑位置5 mir - 200 b - 3 - p,SOCS1表达增加的bec例中度和重度哮喘。SOCS1是一个集中重要的转录因子,双重角色在镇压T2细胞因子(30.,31日)和干扰素(32,33信号通路。尽管证据是相互矛盾的,但大多数研究报告的表达增加SOCS1bec的患者患有严重哮喘(36- - - - - -38),类似于我们的研究中,只有一项研究报道减少表达式(39]。
哮喘严重程度,mir - 200 - b - 3 - p和/或编辑SOCS1表达也与BAL嗜酸性粒细胞,T2基因签名和BMI。值得注意的是,BAL嗜酸性粒细胞,T2哮喘的一个标志,是中度和严重哮喘病例增加,而T2基因签名最高例中度疾病和类似情况下严重和轻微的疾病。体重指数也显著增加的情况下与严重疾病但相似情况下轻度和中度疾病。严重哮喘病例还IgE水平最高,年长的和由更多的女性,尽管多个测试校正后,这些差异并不显著。因此,中度和重度哮喘的情况下在我们的研究中有明显的临床资料,可能反映了不同的T2 endotypes哮喘。我们建议减少A-to-I编辑位置5 mir - 200 b - 3 - p的情况下会导致增加SOCS1表达的双重功能有助于通过T2-dependent中度或重度哮喘的结果来自于T2受损细胞因子信号的特性,受损的干扰素反应或两者兼而有之。
尽管我们研究的新奇事物,有局限性。首先,T2细胞因子的直接措施或干扰素没有在这些科目,所以我们不能测试或细胞因子之间的关联概要文件和编辑SOCS1表达式。这样的测量可以提供信息,让我们更好地连接中度和重度哮喘表型增加炎症通过il - 4信号或哮喘发作由受损干扰素信号,分别和更好的定义T2 endotypes每组中。第二,我们的样本量相对较小,这可能阻止我们检测显著差异在未经编辑的意思是所有目标基因的表达或编辑mir - 200 b - 3 - p。可能是细微变化的目标基因的表达编辑mir - 200 - b - 3 - p以外SOCS1导致严重哮喘表型。第三,我们使用生物信息学工具(TargetScanHuman)来确定预测目标基因的未编辑mir - 200 b - 3 - p。我们强调SOCS1使用严格的分段方法,将所有潜在的目标基因,应用路径分析,识别出相关基因,利用RNA序列数据在同一细胞检查微分表达式。然而,可能还有其他重要的下游靶基因编辑mir - 200 b - 3 - p可能识别研究中mir - 200 b - 3 - p在较大的样本。
总之,使用一个公正的全基因组的方法,我们确定了关系哮喘和microrna A-to-I编辑站点,即。位置5 mir - 200 b - 3 - p。我们所知,这是第一个研究表明microrna的编辑是一种表观遗传机制导致哮喘严重程度。进一步的研究需要阐明的直接功能影响A-to-I编辑网站严重哮喘。尽管如此,我们将演示一个重要角色ADAR-mediated microrna的编辑在哮喘发病机理和确定新的治疗靶点治疗哮喘与标准疗法难以控制。
补充材料
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确认
作者承认丹·尼古拉·(美国芝加哥大学、芝加哥、IL)统计的建议,和临床协调员和研究对象。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:K.M. Magnaye·诺顿,j .霍夫曼位贺加斯,E.T. Naureckas,狭义相对论白色和c·欧博收集样品,评估对象,在研究设计咨询。·诺顿和j·霍夫曼加工和准备样品。K.M. Magnaye分析数据。K.M. Magnaye和c·欧博负责研究设计和写的手稿。所有作者阅读、评论和批准的手稿。
利益冲突:K.M. Magnaye没有披露。
利益冲突:·诺顿没有披露。
利益冲突:j·霍夫曼没有披露。
利益冲突:位贺加斯报告个人费用和其他(咨询公司)从耳,Eolo,诺亚医疗、LX-Medical, Preora, Broncus Prothea-X,个人费用从Ambu咨询,约翰逊和约翰逊,瘤细胞,Veracyte,传统生物制剂IDbyDNA, Level-Ex,美敦力公司,Neurotronic,奥林巴斯,PulmonX,阿斯利康,Biodesix,通用Grifols,武田,CSL和葛兰素史克公司,个人费用,非金融支持从视觉的身体和其他(咨询公司),其他(咨询公司)从Eon,维达Viomics,其他(股东)庄严和字母组合矫形手术,其他(所有者)从Med-Opsys,赠款和个人费用从波士顿咨询公司科学盛会,从InhibRX个人费用数据监测委员会工作,在提交工作。
利益冲突:E.T. Naureckas没有披露。
共和国的利益冲突:白色没有披露。
利益冲突:c·欧博没有披露。
支持声明:本研究是由共和国AI095230 u - 19 c·欧博和白色。K.M. Magnaye是由F31 HL143891。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年10月15日。
- 接受2020年12月19日。
- 版权©2021年作者。生殖权利和权限接触权限在}{ersnet.org