摘要
Dupilumab治疗与在3期QUEST研究中,不管基线特征如何,安慰剂改善了不受控制的中-重度哮喘和高2型生物标志物患者的恶化率和肺功能结局https://bit.ly/3yR7MlD
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估计有5-10%的哮喘患者受到严重哮喘的影响[1].各种人口统计学因素,如性别、年龄、肥胖和发病年龄,都与哮喘的严重程度有关[2,3.,而此前已发现哮喘治疗的疗效因患者人口特征而异[4,5].
大约50%的哮喘患者受到2型炎症性哮喘的影响,其特征是白细胞介素(IL)-4、IL-5和IL-13的产生增加[6].Dupilumab,一种完全人velocimmune来源的单克隆抗体[7,8,阻断IL-4和IL-13的共享受体成分,这是多种疾病中2型炎症的关键和中心驱动因素[9].在欧盟,dupilumab被认为是一种附加的维持治疗,用于年龄≥12岁的伴有2型炎症的严重哮喘患者,其特征是血液嗜酸性粒细胞和/或部分呼出一氧化氮(F伊诺),用大剂量吸入皮质激素(ICS)加另一种维持治疗药物控制不足[10- - - - - -12].在LIBERTY哮喘调查研究(NCT02414854),每2周增加dupilumab 200mg或300mg,与安慰剂显著减少严重哮喘加重,改善支气管扩张剂前1秒强迫呼气量(FEV)1),并且在所有不受控制的、中度至重度哮喘患者中普遍具有良好的耐受性。治疗效果在基线2型生物标志物升高的患者(血嗜酸性粒细胞或F伊诺) [11].
在这个non-prespecified事后在3期QUEST研究的分析中,我们评估了dupilumab在基线2型生物标志物水平升高(血嗜酸性粒细胞≥150细胞·µL)的患者群体中的疗效−1和/或F伊诺≥20ppb),并根据基线时的人口统计学和疾病特征(性别、地理区域、体重指数、年龄、哮喘发作年龄、用药情况、支气管扩张剂前FEV)将他们分为亚组1、研究开始前一年内严重哮喘加重的人数、吸烟史、血液嗜酸性粒细胞水平、F伊诺水平)来评估dupilumab的反应是否受到这些特征的影响。患者按2:2:1:1随机分组,每2周接受皮下添加dupilumab 200 mg或300 mg或匹配量安慰剂,持续52周。注射在患者研究来访期间进行,直到第12周,之后可以由患者和/或护理人员进行注射。研究设计及方法的详细资料已于先前报告过[11].使用负二项回归模型分析52周治疗期间的年化严重恶化率,以观察期间发生的事件总数作为响应变量;与治疗组、年龄、地区、基线嗜酸性粒细胞层、基线ICS剂量水平、研究前1年内严重恶化事件数量、亚组(人口学或疾病特征如果与上述不同)和亚组相互作用治疗作为协变量。支气管扩张剂前FEV与基线相比的最小二乘均值变化1在第12周,采用重复测量的混合效应模型评估。模型包括支气管扩张剂前FEV与基线相比的变化1值直到第12周作为响应变量;和治疗组、年龄、患者性别和身高、区域、基线嗜酸性粒细胞层、基线ICS剂量水平、随访、每次随访治疗的相互作用、基线支气管扩张剂前FEV1价值、基线-访视互动、亚组(人口学或疾病特征,如果与上述协变量不同)、亚组-治疗互动、亚组-治疗-访视互动作为协变量。
在1902例随机纳入研究的患者中,有1584例(dupilumab: 1040;基线血嗜酸性粒细胞≥150个细胞·µL−1或F伊诺≥20磅。在这些患者中,研究开始时的人口统计学和疾病特征在治疗组之间具有可比性。
Dupilumab与不论基线时的人口统计学或疾病特征如何,安慰剂降低了严重恶化的年化率(图1一个).总的来说,dupilumab的疗效在人口统计学和疾病特征亚组之间具有可比性。Dupilumab的疗效在研究开始前一年>1加重的患者中更高(p=0.0164), >哮喘发作年龄18岁的患者中更高(p=0.0010)。Dupilumab在基线血嗜酸性粒细胞浓度较高的患者中有更大的治疗效果(p=0.0036)F伊诺水平(p=0.0200)与之前的观察结果一致[11].
在这个事后分析,dupilumab改善了支气管扩张剂前FEV1在开始治疗12周后,对所有人口统计学和疾病特征亚组进行了检查(图1 b).除了基线血嗜酸性粒细胞浓度(p=0.0002)和F伊诺水平(p<0.0001),表明无论其人口统计学特征或疾病特征如何,所有患者均可获得类似的治疗益处。
我们的研究结果表明,在这组基线时2型生物标志物升高的患者中,dupilumab降低了严重加重的年化率,改善了支气管扩张剂前FEV1在基线时,大多数患者的人口统计学和疾病特征一致。这包括不同性别、地理区域、体重指数、年龄、哮喘发作年龄、用药情况、支气管扩张剂前FEV1,研究开始前一年内严重哮喘加重的数量,吸烟史,血液嗜酸性粒细胞水平,以及F伊诺的水平。以往的研究发现,一些哮喘治疗的疗效取决于患者的人口特征,例如年龄和哮喘发作年龄,在哮喘发作<18岁的患者中观察到疗效有限[4,5].尽管不同年龄哮喘发作和哮喘加重史的患者在减轻加重率的程度上存在差异,但dupilumab在减轻严重加重方面是有效的与评估了所有人口统计学和疾病特征亚组的安慰剂,包括那些在18岁之前开始患哮喘的人。dupilumab对患者肺功能的益处不受人口统计学和疾病特征的影响。综上所述,这些发现增加了指导哮喘患者治疗决策的知识体系。目前的EAACI指南推荐使用dupilumab作为2型表型严重失控哮喘成人和青少年患者的附加治疗[13- - - - - -15].该分析支持这些建议,表明dupilumab治疗在所有中至重度2型哮喘患者中是有效的,无论人口特征或疾病特征如何。
综上所述,dupilumab治疗在未控制的中至重度2型哮喘患者中的反应不受患者人口统计学或疾病特征的影响。
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确认
由Sanofi Genzyme和Regeneron Pharmaceuticals, Inc.资助的Excerpta Medica的Grace Manley博士提供的医学写作/编辑协助。
脚注
这项研究注册于ClinicalTrials.gov标识符编号NCT0414854。
利益冲突:W.W. Busse是阿斯利康、Genentech、葛兰素史克、诺华、Regeneron Pharmaceuticals, Inc.和赛诺菲的顾问;也是波士顿科学公司的数据安全监测委员会成员。
利益冲突:P. Paggiaro获得研究资助,是阿斯利康、Chiesi、葛兰素史克、诺华和赛诺菲的顾问委员会成员。
X. Muñoz是AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Chiesi、Faes Farma、葛兰素史克、Menarini、Mundipharma、Novartis和Teva的临床试验研究者的演讲者和科学顾问,并已收到了他们的费用。
利益冲突:T.B. Casale获得了美国肺脏协会、Genentech、NIH、诺华、PCORI和赛诺菲的研究支持;是阿斯利康、勃林格殷格翰、Genentech、诺华和Regeneron Pharmaceuticals, Inc.的顾问;是基因泰克公司的发言人
利益冲突:M. Castro获得了美国肺脏协会、阿斯利康、葛兰素史克、NIH、诺华、PCORI、Pulmatrix、赛诺菲-安万特和盐诺义的研究支持;是基因泰克、诺华、赛诺菲-安万特和梯瓦的顾问;获得阿斯利康、基因泰克、葛兰素史克、Regeneron Pharmaceuticals, Inc.、赛诺菲和梯瓦的演讲费;从爱思唯尔获得版税
利益冲突:G.W. Canonica获得演讲费,并担任ALK、阿斯利康、勃林格英格翰、葛兰素史克、HAL Allergy、Menarini、Mundipharma、诺华、Regeneron Pharmaceuticals, Inc.、赛诺菲、Stallergenes Greer和Uriach的顾问委员会成员。
利益冲突:J.A. douglas获得了研究经费和演讲费,是阿斯利康、葛兰素史克、诺华和赛诺菲的顾问委员会成员。
利益冲突:Y. Tohda是阿斯利康、Kyorin制药和赛诺菲的顾问。
利益冲突:N. Daizadeh是赛诺菲的员工,可能持有赛诺菲的股票和/或股票期权。
利益冲突:B. Ortiz是Regeneron Pharmaceuticals, Inc.的雇员和股东。
利益冲突:N. Pandit-Abid是赛诺菲的雇员,并可能持有赛诺菲的股票和/或股票期权。
支持声明:由赛诺菲和Regeneron制药公司赞助的研究。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 收到了2020年12月22日。
- 接受5月23日,2021年。
- 版权所有©作者2021。
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