文摘
3 tr,有史以来最大的IMI财团免疫疾病,把几个疾病领域的临床研究人员和科学家们集合在一起,在一个努力增加有针对性的免疫介导性疗法的临床影响,包括哮喘和慢性阻塞性肺病https://bit.ly/3kPq0xI
3 tr:关注当前挑战的管理哮喘和慢性阻塞性肺病
3 tr(分类、治疗目标和缓解)财团是最大的IMI(创新医学计划)项目开始的免疫疾病(https://3tr-imi.eu/)。3 tr的独特之处在于将一些医学专业,包括呼吸医学、风湿病、神经和肠胃病学,一起来研究疾病机制在七个疾病实体:哮喘、慢性阻塞性肺病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病。
哮喘和慢性阻塞性肺病是一些最常见的慢性疾病;大约有6亿哮喘患者和4亿年全球慢性阻塞性肺病1,2),COPD是全世界第三大死因(2]。
管理选项的哮喘和慢性阻塞性肺病拥有先进的值得注意的是,新的吸入剂配方和特定疾病生物治疗目标路径转换严重哮喘患者的治疗方案(3]。然而,这些疗法并不能完全废除所有的发作或症状,他们没有实现完整的疾病控制和他们不治愈这种疾病。此外,他们是针对2型炎症,但不为患者提供到目前为止没有治疗2型,或慢性阻塞性肺病患者。因此,有进一步需要改进为目标的生物治疗(和其他)。
一系列生物治疗对哮喘在慢性阻塞性肺病测试发展,有限的功效;更清晰的了解免疫疾病司机在慢性阻塞性肺病是必要的。虽然有哮喘和慢性阻塞性肺病之间的共性,如嗜酸性粒细胞的预测急性加重吸入型皮质类固醇激素和响应性,也有明显的差异,说明了阻塞IL-5的温和影响COPD患者与高水平的嗜酸性粒细胞明显明显的有利影响相比,他们严重的哮喘(嗜酸性4,5]。
哮喘和慢性阻塞性肺病都是慢性病,需要持续,可能终身治疗。在这一点上不存在疾病修饰治疗(除过敏原免疫疗法在非常选定的情况下(6),需要增加治疗的野心,为缓解疾病的目的7]。3 tr的野心是推动immune-modifying治疗领域的泛欧洲,齐心协力通过结合临床研究人员和科学家在7年的力量共同努力。
具体来说,3 tr财团的焦点是地址:
到底怎样才算反应或情况说明生物治疗哮喘和慢性阻塞性肺病?
有哪些潜在的免疫反应机制,解释原因吗与情况说明?和super-response与反应?
我们可以识别生物预测响应或情况说明结合重复bio-sampling从多个隔间multi-omics先进方法和生物制剂治疗的患者吗?
我们能从比较不同免疫介导性疾病在不同的器官和系统?
我们如何能将这些信息转化为更好的方法为精密医学哮喘和慢性阻塞性肺病,如引入新的生物标志物吗?
该财团包括学术研究人员之间的协作,患者和制药行业。
发展潜力的解决方案
最重要的进步immune-targeted治疗发生在哮喘,可能最终对这种治疗慢性阻塞性肺病铺平了道路。目前,生物治疗严重哮喘的出现代表了一个独特的机会进一步解开阻塞性气道疾病的发病机理。具体来说,缺乏应对生物制剂,以及super-response,可能提供重要的见解至关重要的免疫机制和对更有效的干预措施铺平了道路。
作为第一重要的焦点,我们需要有一个更清晰的理解和同意的概念限定作为响应:响应结果的重要性,包括patient-reported结果,恶化率和肺功能,预防疾病进展,应实现以最小的治疗副作用。目前,生物标志物如嗜酸性粒细胞和呼出一氧化氮分数可以用来预测响应T2生物制剂,但还需要更多的选择,特别是non-T2标记。提出了不同定义的响应和情况说明(8,9),但它仍然是不确定的特定响应资料如何转化为长期的结果:完成废除所需的急性加重患者获得长期完整的临床控制的疾病?完成抑制疾病的签名,如所有T2生物标志物,重要吗?
第二个重要的焦点是将特异性免疫机制情况说明或“super-response”(即。上面可能会基于的三期临床试验的结果),或“临床缓解期”来确定未来的治疗目标。具体来说,未来的抱负是为缓解疾病的目标作为管理目标:实现长期完全控制和预防疾病的进展(7]。在风湿病治疗,目的是实现完整的临床控制转化为更好的缓解率(10,11]。类似的效应可能会看到在一个完整的控制的严重哮喘症状和气道炎症可能改善长期控制的可能性。免疫机制的进一步发展我们的理解驾驶嗜酸性慢性阻塞性肺病,我们也可能走向更好的管理策略诱导长期稳定的发展和预防慢性阻塞性肺病患者。3的一个独特方面tr正是cross-disease焦点,使评价与疾病控制和缓解相关免疫途径,无论诊断标签。
第三个3 tr的焦点是潜在的先进的免疫分析方法:分子分析和集成multi-omics数据可能与临床上异构分层个人识别的分子基础疾病发病机理和潜在的新的生物标志物。通过大规模研究财团如U-BIOPRED,我们取得了重要见解严重哮喘的异质性可能直接朝更好的管理策略12,13]。然而,大多数现有的研究到目前为止横断面或没有特定immune-modifying干预措施。
随着一系列有针对性的生物治疗治疗严重的哮喘,我们现在能够研究阻碍个体免疫途径的免疫效应,如IgE, IL-5 IL-4/13,和上游TSLP IL33途径,以获得更好的洞察严重哮喘的发病的因素。这要求与biosampling纵向研究“真实”患者生物制剂。
慢性阻塞性肺病,研究针对相同的途径将使我们能够比较不同哮喘和慢性阻塞性肺病的机制,并向前推进我们的理解之间的相似和相异两个条件。作为靶向单克隆抗体的影响已经在慢性阻塞性肺病那么令人信服,人们迫切的需要确定参与临床反应的机制。通过应用先进的免疫分析样品之前和之后获得特定抗体治疗,和比较无反应者,我们可以获得一个清晰的理解关键致病机制,来帮助开发更有效的治疗方法。
如何释放这些潜力:3 tr
3 tr的策略结合了五个关键要素:1)领先的专家的专业知识,临床研究人员和相关科学家在每个病损区,与制药公司,病人组织和中小企业;2)潜在的多个病变组织和血液样本;3)使用现有的研究样本;4)先进先进的multi-omics分析;最后,5)使用“旋转模式”来提高有效生成的证据在3 tr的7年时间,允许同时和连续过程,分析现有的数据和样本,同时收集新样品(图1)。
3 tr旋转木马模型:从现有的研究获得的样本进行了分析与抽样在对齐和前瞻性新创研究,实现有效的数据在整个7代3 tr项目的持续时间。
作为一个主要步骤,定义治疗反应和情况说明,并允许比较在不同的研究中,有必要研究生物标记和免疫机制相关的不同应答器配置文件。3的一个关键目的tr哮喘和慢性阻塞性肺病工作包(3 tr WP8),因此,地图和定义结果记录治疗措施的反应。这些结果将考虑的三个利益相关者的意见3 tr:患者(5月,而关注过正常生活的能力),临床医生(可能关注客观结果)和医疗资助者(可能关注医疗成本)。最终,情况说明和响应标准用于未来的试验将在临床实践中定义。
为了验证生物标志物预测响应,将使用现有的研究与介绍新创在旋转木马模型研究,提出3 tr WP8。呼吸领域内,2和3期临床试验正在进行或将很快开始,检查的影响单克隆抗体治疗哮喘和慢性阻塞性肺病患者。行业合作伙伴参与3 tr代表一个有力的机会学习和比较针对个体免疫途径的影响哮喘和慢性阻塞性肺病。同时,大型多中心-学术试验是研究并行问题生物制剂的影响,如Predictumab试验比较的影响ige anti-IL5严重哮喘患者同时符合治疗,或BenRex试验,研究在benralizumab治疗严重哮喘的发作。观察这些研究将结合这些SoMOSA (Omalizumab严重哮喘的作用机制的研究),标志物预测减少恶化率和口服糖皮质激素的使用。
WP8将设立一个试验平台,使cross-study分析,提供一个概览的研究与现有的目录和规划研究,使cross-study分析通过定义共同设立的标准操作程序(sop)新创军团,概述研究访问,临床评估,样品类型和样品处理。
此外,WP8将建立一个泛欧洲的前瞻性群组,评估和比较不同生物治疗方式的疗效在大型实际人口的严重哮喘患者,包括成人和儿童。通过比较反应无,3 tr哮喘生物制剂队列研究(3 tr-abc)将描述免疫反应机制相关资料,确定生物标志物预测响应,以及未来可能的治疗目标(图2)。
![图2](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/58/4/2102168/F2.medium.gif)
3 tr哮喘生物制剂研究(3 tr-abc):确定新的治疗靶点生物治疗在严重哮喘反应。
作为COPD的生物疗法尚未批准,药品试验的样本将用于调查免疫机制参与反应与情况说明。3 tr-abc研究之后,随之而来的将是建立一个群慢性阻塞性肺病患者,最终可能包括患者开始采用生物治疗,这种治疗方法是否批准临床使用。
获得高质量的气道样品将是成功的关键multi-omics分析,从以前的转化研究所反映出的经验如U-BIOPRED,很大一部分的痰样本没有足够的质量执行组学分析12]。安抚的目录描述处理bio-samples将组装,息事宁人的态度从之前的研究与小说相结合优化采样方法和协议。
最后,通过包括评估其他免疫介导性疾病,共享免疫途径的3 tr-abc学习使探索在不同的疾病,提供新的见解哮喘和慢性阻塞性肺病系统性疾病,和他们的潜力endotypic连接与其他non-respiratory免疫疾病。
视角
洞察免疫疾病的机制提供的哮喘和慢性阻塞性肺病3 tr可能会发现未来的治疗目标和确定相关的患者群体解决这些目标。此外,生物标志物指导管理的验证选择越来越重要,考虑到越来越多的生物制剂。最后,当我们走向更高的野心在哮喘和慢性阻塞性肺病治疗结果,这项工作由3 tr将为未来的研究提供了重要基础疾病的修改。
总之,3 tr研究联盟汇集了欧洲人,病人,医药和其他利益相关者或专家在不同医学专业阐明疾病机制的这种独特的时代有针对性的生物制剂,释放强劲潜力最终走向更加雄心勃勃的目标治疗哮喘和慢性阻塞性肺病患者通过精密医学在我们感兴趣的领域,也可能在其他医疗细分专业。
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脚注
利益冲突:c . Porsbjerg宣布拨款或合同,咨询费用及支付或从阿斯利康谢礼,葛兰素史克、诺华TEVA,赛诺菲,基耶西和碱性的手稿提交前36个月。
利益冲突:A.H. Maitland-van der Zee说无限制的研究经费从顶点和勃林格殷格翰的发言,并精密医学的主要研究者更多的氧气(P4O2)公私伙伴关系由卫生荷兰从勃林格殷格翰集团涉及现金或实物捐助,Breathomix, Fluidda, Ortec Logiqcare,飞利浦,Quantib-U, Smartfish, SODAQ, Thirona, TopMD和诺华;咨询费用支付给他们的机构由阿斯利康和勃林格殷格翰的发言;由葛兰素史克公司和支付或酬金支付给他们的机构,所有的手稿提交前36个月。他们宣布他们是无薪的数据安全监测委员会成员SOS桶研究;他们无偿联合会的主席创新药物研究在荷兰(FIGON);,他们是欧洲系统医学协会主席。
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利益冲突:G.W. Canonica声明没有利益冲突。
利益冲突:a . Agusti声明没有利益冲突。
利益冲突:r·凡尔服饰从葛兰素史克宣布科研补助金支付,Menarini,阿斯利康,ISC-III和西班牙国家卫生服务;葛兰素史克公司的咨询费;和支付或酬金基耶西,所有的手稿提交前36个月。
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利益冲突:m . van den Berge说科研补助金支付机构从葛兰素史克公司,阿斯利康,诺华公司基因泰克和罗氏的手稿提交前36个月。
利益冲突:f . Rusconi声明没有利益冲突。
利益冲突:c . Pilette声明没有利益冲突。
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利益冲突:c·科尔曼是欧洲肺基金会的一名员工。
利益冲突:从3 r·乔杜里说资金tr欧盟创新药物行动2的机构目前的手稿。他们还宣布从阿斯利康在医学研究委员会项目赠款资金;演讲费从葛兰素史克、阿斯利康、Teva基耶西,赛诺菲和诺华;支持从基耶西参加会议,Napp,赛诺菲,勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克公司和阿斯利康;和参与对顾问团葛兰素史克、阿斯利康Teva,基耶西和诺华制药在手稿提交前36个月。
利益冲突:K.F.涌声明授权支付机构来自英国医学研究理事会(严重哮喘精密医学),工程和物理科学研究委员会(空气污染和哮喘)和葛兰素史克(嗜酸性粒细胞);咨询费的清洁呼吸研究所的科学委员会(由葛兰素史克消费者部门);演讲费诺华和阿斯利康的活动;教育拨款支付给他们的伦敦国际机构11日咳嗽从阿斯利康研讨会,默克,赢家,Nocion, Bellus和拜耳公司;参与数据安全管理委员会Nocion(止咳药);和参与Nocion顾问团,赢家和默克(antitussives)和葛兰素史克、罗氏、诺华(哮喘和慢性阻塞性肺病),所有的手稿提交前36个月。
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利益冲突:a .布宣布无限制的补助金支付从阿斯利康和勃林格殷格翰的发言;顾问委员会费用从阿斯利康、葛兰素史克Regeneron,赛诺菲,诺华,基耶西,安进公司;讲座从阿斯利康、葛兰素史克Regeneron,赛诺菲,诺华,基耶西和安进公司;和支持参加会议从阿斯利康、葛兰素史克、Regeneron,赛诺菲和诺华制药在手稿提交前36个月。
利益冲突:从3 g·罗伯茨说资金tr欧盟创新药物行动2的机构目前的手稿。
利益冲突:r .久卡诺维奇声明咨询费Synairgen plc的手稿提交前36个月;欧洲呼吸协会主席,临床研究合作严重哮喘(大幅);188bet官网地址在Synairgen plc,他们持有股票。
利益冲突:从亚当·p·库纳宣布演讲费,阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,柏林Chimie Menarini,基耶西,哈尔过敏,Lekam, Mylan,诺华,Polpharma Teva手稿提交前36个月。
利益冲突:从3 m . Kupczyk宣布资金tr欧盟创新药物计划2目前的手稿。他们还宣布支付或从阿斯利康谢礼,基耶西,葛兰素史克、诺华Lekam, Alvogen,艾玛,Nexter和柏林化学手稿提交前36个月。
利益冲突:j . Axmann声明没有利益冲突。
利益冲突:h .施陶丁格宣称他们是赛诺菲Genzyme的员工;,他们持有股票或股票期权在赛诺菲和默克公司。
利益冲突:G.W.克拉克宣称他们是阿斯利康的员工;在阿斯利康,他们持有股票或股票期权。
利益冲突:S.E. Dahlen宣布从阿斯利康咨询费,凯门鳄的化学物质,葛兰素史克公司,默克公司诺华Regeneron,赛诺菲和Teva,外面目前的手稿。
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- 接受2021年8月20日。
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