文摘
背景病人紧急部门(ED)和呼吸道症状往往是保守筛选住院。我们试图确定炎症生物标记面板标识主机响应更好的预测住院治疗,以提高临床决策的精度。
方法从2020年4月到2021年3月,等离子体的样本收集的641例呼吸道疾病症状的患者EDs在国际多中心研究:加拿大(n = 310)、意大利(n = 131)和巴西(n = 200)。随访观察患者前瞻性28天。进行了亚组分析在2019年证实冠状病毒病(COVID-19)患者(n = 245)。炎症概要文件使用快速决定,第50分钟,生物标志物面板(RALI-Dx(快速急性肺损伤诊断),衡量白介素(IL) 6、引发、IL - 10、可溶性肿瘤坏死因子受体1 (sTNFR1)和可溶性触发受体表达髓细胞1 (sTREM1)。
结果RALI-Dx生物标志物显著升高的患者在所有三个站点需要住院治疗。一种机器学习算法,应用于预测住院使用RALI-Dx生物标记意味着±sd接受者操作特征曲线下面积(加拿大)76±6%,84±4%(意大利)和86±3%(巴西)。模型性能是82±3% COVID-19确诊病人和87±7%患者肺炎的诊断。
结论准确快速诊断生物标记面板确认需要接受住院治疗的病人出现呼吸系统症状,包括COVID-19。RALI-Dx测试是广泛地应用在许多司法管辖区,和代表一个重要的诊断辅助推进决策协议。
文摘
RALI-Dx化验是biomarker-based方法为呼吸道疾病患者急诊分诊,优于传统的策略。这个诊断测试将有助于优化稀缺的医疗资源的利用率。https://bit.ly/3PVjnYp
介绍
呼吸道感染的症状是急诊科的常见原因(ED)访问。在加拿大2018 - 2019年期间,超过200 000 ED访问与呼吸道疾病有关1]。这种需求通常是增加季节性流感月和冠状病毒的进一步复杂疾病2019 (COVID-19)大流行1],ED访问对呼吸道疾病有显著增加的反复压倒性的全球卫生保健系统。目前的诊断测试,关注识别潜在的病毒病原学的代理是有用的,但是无法评估疾病严重程度和不捕获宿主炎性反应,因此未能测量病人的生物指标,需要住院治疗2]。因此,急需开发诊断工具,更准确地确定哪些病人症状有一个夸张的潜在宿主炎性反应,应该考虑住院治疗后表示。
评估生物标记面板是否可以提供洞察宿主炎性反应和后续需要住院治疗,我们测试了RALI-Dx快速急性肺损伤诊断分析。这是一个快速(< 50分钟),多路复用免疫分析法量化白细胞介素- 6 (IL) 6,引发,IL - 10,可溶性肿瘤坏死因子受体1 (sTNFR1)和可溶性触发受体表达在髓细胞1 (sTREM1)。单独,这些免疫激活标记相关呼吸道感染宿主反应更加强烈,包括临床恶化,需要机械通气在COVID-19感染率高的国家3- - - - - -11]。进一步评估炎性RALI-Dx提供的资料,我们应用一种新的机器学习方法,XGBoost,生物标志物的输出获得一种算法来预测需要住院治疗,理论上有助于指导决策。
本研究介绍了RALI-Dx生物标志物的结果提交给一个ED患者呼吸道感染的症状从2020年到2021年在三个国家:加拿大、意大利和巴西。RALI-Dx生物标志物测定在临床表现与性格的ED和疾病严重程度(即。住院,重症监护室(ICU)承认在28天随访期间和/或死亡)。然后我们描述一种新型的机器学习算法的发展基于RALI-Dx生物标志物的结果生成在加拿大确认病人在意大利和巴西紧随其后。重要的是,我们还提供算法的准确性确认COVID-19感染患者在三个国际军团。
方法
更多细节关于化验,模型开发和提供的统计方法补充材料。
病人的人口和数据源
我们进行了一项前瞻性国际多中心研究成人患者的ED。入选标准是呼吸道疾病的症状,年龄≥18年和提供知情同意。这项研究由三组相同的入选标准:1)加拿大组(n = 310)的患者呈现大学健康网络(UHN;多伦多,加拿大)ED从4月到2020年10月和一个额外的组患者阳性COVID-19 UHN从11月到2020年12月;2)意大利组(n = 131)的患者的ED异食癖德拉敬礼e德拉Scienza di都灵Hospital-Molinette网站(意大利都灵)从4月到2020年5月;和3)巴西组(n = 200)的患者的ED医院圣Lucas-PUCRS(巴西阿雷格里港)从1月到2021年3月。健康卫生保健工作者异食癖德拉敬礼e德拉Scienza di都灵Hospital-Molinette网站为本研究提供了样本,作为控制。
参与者的细节
遗传损伤样本收集通过静脉穿刺血常规在初步评估工作的一部分。人口信息收集与标准的生命体征和住院指标。住院治疗决策是根据每个机构的标准程序。所有患者随访后28天访问通过医疗记录和/或电话。患者退出研究在任何时候被排除在分析之外。每个病人的COVID-19地位确认使用鼻咽反向transcriptase-PCR拭子的存在严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。
所有的研究综述和研究伦理委员会批准的每个机构(UHN:犹太人的尊称20 - 5225;都灵:Comitato Etico CS2/139;阿雷格里港:研究设计院39181420.0.0000.5336)。这项研究是在注册ClinicalTrials.gov标识号NCT04750369。
RALI-Dx化验
一个five-plex免疫测定(RALI-Dx;SQI诊断,多伦多,加拿大)开发基于先前的肺损伤研究[12),包括以下蛋白质标记:il - 6、il - 10, sTNFR1和sTREM1引发。
RALI-Dx模型开发
RALI-Dx生物标志物预测算法模型被开发使用XGBoost(极端的梯度增加)算法(13]。确保模型适当地训练来确定所需的护理水平,所有加拿大独立组病例回顾和裁决由两个临床医师对RALI-Dx结果也不确定完成数据和门诊的必要性与住院病人护理(即。住院所需> 72 h和/或重要的临床干预,如静脉注射疗法和/或补充氧气或机械通风)。临床医师之间的任何差异都解决了通过成对的共识。
统计分析
所有进行了分析使用占据(美国StataCorp,大学城,TX),棱镜(美国GraphPad拉霍亚,CA)、SPSS统计(美国、IBM、纽约Armonk), Python编程语言(Python软件,威明顿、德、美国)或R统计(www.r-project.org)。
结果
RALI-Dx生物标志物的结果患者呼吸道感染的症状
在健康的病人,血浆RALI-Dx生物标志物水平低于RALI-Dx检测限制il - 6,引发和il - 10, 637 pg·毫升−1和174 pg·毫升−1分别为sTNFR1和sTREM1 (补充表S5)。所有RALI-Dx生物标志物明显升高的等离子体与呼吸道疾病患者住院(图2一个)。中位数sTNFR1和sTREM1等离子体水平∼2倍在住院患者(图2一个)。生物标志物水平最低的ED患者出院门诊随访护理和最高的那些需要照顾的ICU在任何时候在28天随访期间(图2一个)。重要的是,所有RALI-Dx生物标志物明显升高的患者死于28天随访期间(图2 b)。符合加拿大队列,RALI-Dx标志物水平显著升高血浆中也观察到病人住院在意大利和巴西(补充图S2)。
RALI-Dx相关生物标志物)级别的护理(克鲁斯卡尔-沃利斯检验)和b) 28天死亡率(Mann-Whitney紫外线测试)的加拿大人。IL:白介素;sTNFR1:可溶性肿瘤坏死因子受体1;sTREM1:可溶性触发受体表达髓细胞1;ICU:重症监护室。Box-and-whisker情节显示值,四分位范围(差)和差的1.5倍。*:p < 0.05;* *:p < 0.01;* * *:p < 0.001;* * * *:p < 0.0001。
RALI-Dx生物标记单变量逻辑回归分析表明,每一个生物标志物显著预测的决定使住院(补充表S4);sTNFR1和sTREM1强大的单变量预测与接受者操作特征曲线下面积(AUROC)值的77%和70%,分别为(补充表S4)。类似的趋势也发生在病人军团从意大利和巴西(补充表S4)。单变量的否决基于Youden J-statistic每个生物标志物:pg·15毫升−1(il - 6) > 0 pg·毫升−1(引发),7 pg·毫升−1(il - 10), 1339 pg·毫升−1(sTNFR1)和316 pg·毫升−1(sTREM1)加拿大队列。值得注意的是,退出检测水平的ED患者il - 10 (< 7 pg·毫升−1),特异性为100%。
宿主炎症生物标记的评估模型
加拿大队列用于开发RALI-Dx预测模型,使用基于树的机器学习算法(XGBoost)。算法确定一个特定的病人需要住院的概率使用大量的决策树组成的个人RALI-Dx生物标记。所需的模型分类器使用患者门诊监测与住院(即。需要住院治疗)。加拿大群组随机分区80:20进行训练和测试,和5倍交叉验证进行了训练数据集。意大利和巴西军团被用作外部RALI-Dx模型的测试数据集。模拟结果表明,所有五个生物标记在RALI-Dx面板XGBoost所需的算法,与世鹏科技电子(夏普利添加剂解释)为每一个标记值> 0。
作为任何的普遍模型来预测住院患者呼吸道疾病的症状,RALI-Dx模型有一个AUROC 82%和76%的训练和测试(加拿大)的数据集,和一个AUROC意大利和巴西84%和86%的测试数据集,分别为(表2)。相比较而言,常用的临床模型基于crb - 65(混乱,呼吸速率≥30次·分钟−1收缩压小于90毫米汞柱,舒张压≤60毫米汞柱,年龄≥65岁)有显著差性能70% (p = 0.00010)和61% (p = 0.017)的培训和测试(加拿大)的数据集,和77% (p = 0.024)和66% (p < 0.0001)在意大利和巴西测试数据集,分别为(表2)。
预测住院治疗使用RALI-Dx生物标记或crb - 65(混乱,呼吸率≥30次·分钟−1收缩压小于90毫米汞柱,舒张压≤60毫米汞柱,年龄≥65岁)为所有患者呼吸道症状
我们调查的性能RALI-Dx模型正确地预测危重病人需要住院治疗。基于生物标志物水平ED, RALI-Dx模型正确地报道一个住院的概率增加,正确预测需要住院在74%(39 53)重症护理病房的病人需要护理的28天随访期间在三个军团。此外,对于高危患者在随访期间死亡,RALI-Dx模型来预测的准确性住院护理在艾德表示为89%(39的44)和相同的患者,7天内死于艾德表示(89%(19)17日)。
RALI-Dx模型适用性COVID-19和肺炎
COVID-19证实诊断,患者的血浆水平RALI-Dx生物标志物显著升高的患者需要住院治疗相比,那些安全地退出ED (图3)。在严重程度没有明显差异(住院、入住ICU机械通气和死亡)COVID-19病人组(补充表S2)。
RALI-Dx生物标志物升高住院COVID-19病人来自加拿大、意大利和巴西。Box-and-whisker情节(中位数、四分位范围(差)和1.5倍差)COVID-19患者(n = 245)排放或送往医院急诊室后表示:白介素6 (IL),引发,IL - 10、可溶性肿瘤坏死因子受体1 (sTNFR1)和可溶性触发受体表达在髓细胞1 (sTREM1)。Mann-Whitney紫外线测试。* *:p < 0.01;* * * *:p < 0.0001。
然后,我们评估了RALI-Dx生物标记算法来预测COVID-19患者住院治疗的必要性。已经有245例猪流感确诊COVID-19病人在加拿大的研究中,意大利和巴西军团(表2)。性格决定的AUROC RALI-Dx模型COVID-19患者为82%。它标志着一个重大的改进12%临床crb - 65方法(70%)(p < 0.0001) (表2)。
在加拿大的人群中,有50 n =患者确诊社区获得性或COVID-19肺炎的诊断。在这个小组中,RALI-Dx模型预测住院比或同样需要知道评分系统对肺炎患者,即crb - 65和肺炎严重程度指数(PSI) (表3)。RALI-Dx和PSI显著优于crb - 65 (p = 0.009 (PSI与crb - 65)和p = 0.005 (RALI-Dx与crb - 65))。类似的趋势预测性能观察肺炎病人需要护理的ICU(意味着±sdAUROC: 72±11% (crb - 65), 72±10% (PSI)和79±15% (RALI-Dx))或28天随访期间死亡(意味着±sdAUROC: 72±20% (crb - 65), 91±6% (PSI)和89±8% (RALI-Dx))。
讨论
在这个前瞻性,多点,国际观察性研究中,我们评估的能力RALI-Dx免疫测定,以增加在ED患者评估。我们开发了一种新颖的机器学习方法分析RALI-Dx生物标志物的结果,并演示了一个戏剧性的改善当前的护理标准教育评估在所有司法管辖区的研究。对任何病人交给一个艾德与呼吸系统疾病的症状,RALI-Dx模型预测需要住院护理的AUROC 82%和76%在训练和测试数据集来自加拿大,84%和86%,意大利和巴西测试数据集,分别。值得注意的是,该模型还特别适用于患者COVID-19 (AUROC 82%)和肺炎诊断(AUROC 87%)。重要的是要注意,这种快速测定是适用于任何呼吸道疾病无论潜在的病毒病原学。这是相关的当前COVID-19大流行,任何未来的变异和海浪,和任何未来的呼吸道传染病,分析针对主机对病毒性疾病,而不是感染病毒本身的身份。
呼吸系统疾病是一种常见的原因入院,全世界每年。使用最广泛的临床评估工具之一埃德评估呼吸疾病的严重性,crb - 65的分数,不精确评估宿主炎性反应。结果,为住院病人保守修复支持承认监控,可能承认更多的病人病房和重症监护病房,和地方过分强调医疗体系。这个问题已经极大地加剧了COVID-19大流行,各地医院了'沉重负担。
呼吸道疾病的宿主炎性反应,尤其是肺部炎症反应,代表了一个常见的途径导致严重疾病。这已被证明是特别是COVID-19大流行期间,与潜在的类的分析识别不同的子类COVID-19-related急性呼吸窘迫综合征(ARDS)有炎性表型(14]。因此,快速量化多种炎症生物标记物在演讲的能力大有好处ED团队决定住院,无论肺疾病的病因学。
我们和其他人发现RALI-Dx生物标志物在孤立肺肺损伤评估的关键标记(12,15,16]。重要的是,这项研究的结果证实,这些早期急性肺损伤的标志和ARDS是适合评估主机的范围和频谱响应任何呼吸道感染。免疫测定由il - 6,引发和il - 10(三个图书馆作为重要的炎症介质流程),和sTNFR1 sTREM1(标明TNF-α信号和嗜中性粒细胞和巨噬细胞激活,分别)。COVID-19大流行期间,几个额外的报告已经证实这些炎症生物标记,从而支持的预后价值的合理性RALI-Dx概念(3- - - - - -11]。观察性研究表明,biomarker-based方法可以预测不良结果和死亡率在呼吸道感染患者(17]。综上所述,这些生物标记物提供了一个客观的宿主免疫反应的生物评估概要文件。因此,快速诊断面板可以及时传达,医生有意义的信息,为了提高安全的准确性和加快病人评估和处置。
为了解释复杂的临床数据,人工智能和机器学习技术已经应用于医疗保健的方方面面。最近,XGBoost算法已经应用于临床特征的开发模型COVID-19严重程度(18- - - - - -21]。然而,这些研究主要是报道只有或回顾性研究和不包括细胞因子或炎症生物标记,因此无法捕获宿主反应的程度。RALI-Dx生物标志物模型被开发使用的ED患者从加拿大出现呼吸道感染的症状期间COVID-19感染积极性低利率。检验这种方法的有效性和generalisability队列,外部测试站点的模型验证在意大利和巴西。与一致的性能结果在所有测试数据集,我们已经表明,RALI-Dx生物标志物模型generalisable呼吸道疾病和司法管辖区。重要的是,模型的准确性与多样化的人口保持跨地理网站(即。年龄和种族)、临床实践、COVID-19负担(意大利和巴西的网站进行测试在一波高峰在各自流行病)和可能的COVID-19变体。
现有临床预后的工具,广泛应用于ED来确定病人的性格,比如crb - 65 PSI,通常表明门诊管理的安全评估死亡率(22];然而,这些方法有很多局限性,包括:需要一个先天的肺炎的诊断,generalisability或特异性不同的呼吸系统疾病(即。COVID-19),所需的输入变量数量和/或得分的复杂性,和减少了难忘的人23- - - - - -25]。这些限制我们的研究被证实crb - 65分数表现不佳而RALI-Dx biomarker-based方法对评估人口普遍的需要住院治疗ED患者呼吸道症状。有趣的是,crb - 65的性能在外部军团在巴西与意大利相比,低,可能是由于年龄依赖性和表现不佳的crb COVID-19患者- 65 (26,27]。患者证实肺炎诊断、RALI-Dx和PSI评分方法表现同样预测住院,ICU护理和死亡;然而,RALI-Dx试验提供了一种更加务实的评估方法,因为它只需要一个血液样本,提供结果< 1 h和,最重要的是,可以应用于疑似肺炎病人诊断之前确认。
而最终决定住院,住院时间可以影响医疗、功能,社会心理因素,患者和亲戚的偏好(28,29日),RALI-Dx生物标志物的测试提供了一种新颖的方法来评估病人的性格,提高决策精度超过现有的策略。重要的是,RALI-Dx生物标记测试提供了一个病人需要住院的概率。
本研究有局限性。观察性研究的设计使炎症生物标记和协会的描述与病人的性格,但不允许进行评估的潜在生物标志物和临床结果之间的因果关系。虽然我们的研究结果是令人鼓舞的,随机的,未来的实验在不同的患者人群将理想完全理解真正的生物标记算法对ED诊断决策的影响。这项研究的结果证明炎症生物标记的generalisability任何呼吸道疾病患者预测方法;然而,补充研究解决RALI-Dx性能的额外亚种群可能会发现每个生物标志物的相对贡献对于一个给定的病原体。虽然RALI-Dx炎症生物标记单独预后严重的呼吸道疾病,其他生物标记在这项研究中没有评估(即。原降钙素和proadrenomedullin),除了方法可用,包括一套更大的临床参数和人工intelligence-guided ED评估,对未来的研究目标。
结论,预测模型使用一个快速诊断炎症免疫测定(RALI-Dx)代表一个有价值的工具,准确评估个体病人的宿主炎性反应与呼吸道疾病患者呈现一个艾德。这种务实的分析将增加临床决策的精度:承认可能患严重疾病的病人恢复和安全地排出那些温和的课程以外的医院,从而更好地管理有限的医疗资源。RALI-Dx措施主机在任何呼吸道疾病患者炎症反应,因此,将广泛适用于COVID-19患者,其变异,以及任何未来呼吸道流感大流行。
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确认
作者要感谢参与者在这项研究中,大学健康网络(UHN;多伦多,加拿大)教育员工,包括Debra戴维斯和凯西贝茨和研究协调员为他们的努力使这项工作成为可能。我们要感谢艾德在意大利和巴西的同事对他们的工作和协作,和欧尼拉黄宗泽,芭芭拉Vizio和玛蒂娜Schiavello实验室的细胞和分子生物学,医学科学部门,都灵大学(意大利都灵)为他们的技术支持。我们也要感谢多伦多肺移植程序UHN生物和保护生物,在西奈山医院临床实验室(多伦多,加拿大)样本采集和处理和拉希德Ghany UHN研究数据库的开发和管理。
脚注
这项研究是在注册ClinicalTrials.gov标识号NCT04750369。
利益冲突:美国Keshavjee作为首席医务官Traferox从肺部生物工程技术和接收个人费用,在提交工作。A.T.圣人,m . Cypel l·德尔·索伯,j . b . Wang瓦莱罗能源和美国Keshavjee发明人的专利许可SQI诊断。发明家完全遵守的政策在地方大学健康网络,确保学术诚信和管理作者和行业合作伙伴之间的潜在的利益冲突。监管目的的应用程序中,SQI诊断提供了资金支持巴西数据收集和工作由湄Marinowic F.O.弗里德里希,C.R.R.施密茨,L.S.M.多斯桑托斯,F.M. Barbe-Tuana M.H.琼斯,但仍独立和盲目的从数据分析包括在这项研究中。所有其他作者报告没有利益冲突。
支持声明:这项研究的部分资金由加拿大卫生研究院的研究(FRN 440205)和SQI诊断。无论是资助者在研究设计中扮演任何角色,数据收集、分析、解释数据,写报告或提交投稿的决定。所有作者确认访问所有收集的数据在整个研究。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2022年3月8日。
- 接受2022年7月25日。
- 版权©2022年作者。
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