摘要
背景GLPG1205是g蛋白偶联受体84的选择性功能性拮抗剂,在纤维化过程中发挥重要作用。本研究评估了GLPG1205治疗特发性肺纤维化(IPF)的有效性、安全性和耐受性。
方法品他病(ClinicalTrials.gov:NCT03725852)是一项2期、随机、双盲、安慰剂对照的概念验证试验。IPF患者随机分为2:1组,每天口服GLPG1205 100 mg或安慰剂,疗程26周,并分层接受GLPG1205单独或当地标准护理(尼达尼布或吡非尼酮)。主要终点是强迫肺活量(FVC)较基线的变化;其他终点是安全性和耐受性,以及通过成像(高分辨率计算机断层扫描)测量的肺体积。这项研究没有统计学意义。
结果总共有68名患者接受了研究药物治疗。第26周时,GLPG1205组FVC与基线的最小二乘平均变化为- 33.68 (95% CI - 112.0-44.68) mL,安慰剂组为- 76.00 (95% CI - 170.7-18.71) mL(最小二乘平均差异为42.33 (95% CI - 81.84-166.5) mL;p = 0.50)。肺成像体积下降58.30与−262.72 mL(全肺)和−33.68 mL与−135.48 mL(下叶),GLPG1205与分别安慰剂。用GLPG1205治疗与安慰剂导致了更高比例的严重和严重治疗后出现的不良事件和治疗后出现的停药,在尼达尼布中最为明显。
结论GLPG1205治疗在FVC下降方面没有显著差异与安慰剂。GLPG1205的安全性和耐受性比安慰剂差。
摘要
PINTA试验(NCT03725852)未发现GLPG1205与安慰剂在特发性肺纤维化患者FVC变化方面存在显著差异。GLPG1205表现出较差的安全性和耐受性与安慰剂。https://bit.ly/3EQGst7
介绍
特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种慢性进行性纤维化间质性肺疾病,病因不明,主要影响年龄≥60岁的男性[1]。IPF诊断后的中位生存期为~ 3-4年[2,3.]。两种口服治疗,吡非尼酮和尼达尼布,在全球范围内被批准作为IPF的治疗方法,并且是目前的标准治疗(SoC) [4- - - - - -9]。虽然这两种药物都减缓了用力肺活量(FVC)的下降,但它们并不能阻止疾病的进展[10,11]并且经常与药物不良反应相关,可能限制临床实践中的使用。因此,IPF患者对额外治疗的需求尚未得到满足[12]。基于局部SoC的潜在治疗评估与现实世界的临床实践相一致,并允许检测潜在的附加或协同效应。
g蛋白偶联受体84 (GPR84)在先天免疫反应和纤维化过程中发挥重要作用[13,14]。GPR84敲除小鼠在肾病模型中显示出肾纤维化减少,这表明GPR84可能是其他纤维化疾病(如IPF)的一个有希望的分子靶点[13]。GLPG1205是GPR84的选择性功能性拮抗剂,在博莱霉素或辐射诱导的小鼠肺纤维化模型中显示出抗纤维化作用[13,15]。在健康志愿者中,GLPG1205导致配体与GPR84结合的广泛和持续减少;多次给药≤100mg每日一次,连续14天耐受良好[16]。
在此,我们报告了一项ii期试验的结果,该试验评估了GLPG1205在IPF患者中的有效性、安全性和耐受性。
方法
研究设计
PINTA研究(ClinicalTrials.gov:NCT03725852)是一项2期、随机、双盲、安慰剂对照的概念验证试验,在9个国家的28个中心进行(补充材料).IPF患者口服GLPG1205 100mg(药物制造商:PCAS, Limay, France;研究中使用的产品胶囊:Glatt Pharmaceuticals, Binzen, Germany)或安慰剂,每天一次,或在局部SoC(尼达尼布或吡非尼酮)之上,持续26周。
这项研究是根据赫尔辛基宣言和国际协调理事会的原则进行的。该方案在研究开始前已获得当地相关独立机构审查委员会/伦理委员会的批准。所有患者均提供书面知情同意书。
参与者
纳入的患者年龄≥40岁,男性或女性无生育能力,且根据相关临床指南筛查前诊断IPF≤5年[1];通过筛查前或筛查期间≤12个月的高分辨率计算机断层扫描(HRCT)图像和肺活检(如果有的话)进行中心检查,确诊IPF;FVC≥预测正常值的50%;1 s用力呼气量(FEV)1) / FVC≥0.7;疾病进展,定义为筛查前9个月内FVC的下降(根据研究者的判断)。
如果患者目前有免疫抑制状况、肺移植史或最近/目前使用非循证药物治疗IPF(见补充材料有关资格标准及研究人口数目计算的详情)。
随机化和掩蔽
患者按2:1随机分组,接受口服GLPG1205 100mg或安慰剂,每天1次,持续26周。如果发生可能与研究治疗相关或不耐受的不良事件(AE),根据研究者的判断,在研究的剩余时间内,患者的剂量可以减少到每天50mg一次(或相应的安慰剂)。患者根据既往SoC进行分层。参与者、工作人员、调查者和结果评估者对治疗分配不知情。
评估
在筛查时(第1天前≤28天),然后在第1天(基线)和第2、4、8、12、16、20和26周进行研究访问;随访评估于第30周进行,详见补充表S1。由于PINTA部分是在2019冠状病毒病(COVID-19)大流行期间进行的,因此采取了适当措施确保患者的安全,同时保持研究的完整性,包括合理调整评估时间(补充材料).
用于评估GLPG1205、尼达尼布和吡非尼酮血浆浓度的药代动力学评估见补充图S1。
在整个研究过程中监测治疗突发事件(teae)、严重teae、因teae而停药和死亡。ae按照MedDRA(医学规范活动词典)编码。
端点
主要终点是FVC从基线到第26周的变化与安慰剂。次要终点是:从基线到26周的安全性和耐受性;发生重大事件(全因和呼吸相关)的患者人数和比例,包括死亡和首次住院(以先发生者为准);从基线到26周的功能运动能力变化,通过6分钟步行测试(6MWT)评估;圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分从基线到26周的变化;26周时SGRQ应答者比例(如。与基线相比,SGRQ总分的绝对变化≤-4个单位,至少一次);GLPG1205、尼达尼布和吡非尼酮的血浆浓度。其他终点包括肺对一氧化碳的弥散能力(DLCO) % pred校正和肺容积的变化(全肺区和下肺叶全吸气时的肺叶容积,特别是考虑到它们与研究的主要终点FVC的相关性[17]),经HRCT评估(补充材料).
统计分析
这是一项概念验证研究,旨在确定主要终点治疗差异的趋势;没有进行正式的样本量计算(补充材料).这项研究没有统计学意义。
完整的分析集包括所有接受≥1剂量GLPG1205或安慰剂的随机患者。采用ANCOVA模型进行初步疗效分析,包括治疗、性别和SoC层为分类协变量,年龄、身高和基线FVC值为连续协变量。一个类似的预先指定的ANCOVA模型,加上一个额外的按层处理的相互作用项,被用来估计不同SoC层的最小二乘(LS)平均处理差异。未对缺失数据进行补全。对于FVC,使用首次治疗剂量前的分析值(包括筛选值、基线值和非计划值,视情况而定)的平均值来定义基线值,以减少可变性。采用随机系数线性回归模型,包括治疗、性别和SoC层作为分类固定效应,对GLPG1205和安慰剂的FVC年化下降率进行敏感性分析;时间、年龄、身高作为连续的固定效应;截距和斜率是随机的。采用混合效应重复测量模型(MMRM)比较不同治疗组FVC从基线开始的变化,包括性别、SoC层和按时间点治疗的相互作用作为分类固定效应;年龄、身高、基线FVC作为连续固定效应; and correlated within-subject residuals. Lastly, sensitivity analyses were conducted to evaluate the impact of delaying primary end-point assessments from week 26 to week 30 because of the COVID-19 pandemic. A事后进行分析以评估排除异常值(定义为与基线相比FVC bb0 600 mL的绝对变化的测量值)的影响。二次疗效分析在文献中描述补充材料。
结果
病人
在随机分配的69名患者中,68名患者接受了≥1剂量的研究药物(GLPG1205 100 mg, n=45;安慰剂组,n=23) (图1).1例随机分配到GLPG1205的患者在给药前符合排除标准,未接受研究治疗。在接受治疗的68名患者中,19人接受吡非尼酮治疗,24人接受尼达尼布治疗,25人没有接受任何药物作为IPF的背景治疗。
![图1](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/61/3/2201794/F1.medium.gif)
患者处置(完整分析集)。#:患者不符合12导联心电图合格标准,被随机错误分组,因此提前终止研究;¶与COVID-19有关的旅行限制;+:患者有严重的间质性肺疾病不良事件,拒绝服用试验产品(患者后来死亡)。
总共有54/68例患者(79.4%)完成了26周的治疗。其余14名患者(全部随机分配到GLPG1205组)在26周前停止治疗:10名患者因teae(尼达尼布,n=6;pirfenidone, n = 2;均非SoC, n=2) (补充表S2和S3),一人因违反协议,两人因与covid -19相关的旅行限制,还有一人因严重间质性肺病AE住院后拒绝治疗,后来死亡。总体治疗依从性为96.1%,治疗组间无显著差异。GLPG1205组和安慰剂组的中位总治疗持续时间均为183天。总体而言,研究数据被认为受COVID-19大流行的影响最小(补充材料).
基线特征显示在表1。研究人群是当代指规数人群的代表;以男性居多(73.5%),平均年龄69.8岁。在GLPG1205组和安慰剂组中,接受尼达尼布、吡非尼酮或两者均不接受背景治疗的患者比例基本平衡。接受吡非尼酮、尼达尼布和无背景治疗的患者IPF的平均持续时间分别为2.51年、2.16年和1.19年。
功效
主要终点结果,即。从基线到第26周FVC的变化与安慰剂,随着时间的推移和背景治疗(图2).未达到主要终点。从ANCOVA模型到26周,GLPG1205组FVC从基线到26周的LS平均下降为- 33.68 mL,安慰剂组为- 76.00 mL (LS平均治疗差42.33 mL (95% CI - 81.84-166.5);p = 0.50) (表2).GLPG1205与安慰剂在第26周FVC % pred的LS平均差异为1.20% (p=0.48)。与基线相比,GLPG1205的植被覆盖度变化趋势可比较与安慰剂在三个SoC层(表2).使用随机系数线性回归模型进行敏感性分析,GLPG1205和安慰剂的FVC年化下降率的LS平均差异为115.6 mL (p=0.29)。
![图2](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/61/3/2201794/F2.medium.gif)
按时间划分的强迫肺活量(FVC) a)总体人群和b)按护理标准分层:b)吡非尼酮,c)尼达尼布或d)尼达尼布和吡非尼酮均非。误差条表示标准误差。#:基线值定义为首次给药前分析值的平均值;¶:第30周进行安全随访。
MMRM和ANCOVA模型对植被覆盖度与基线的变化给出了相似的结果;在第26周,GLPG1205的LS平均变化为- 38.79 (95% CI - 118.92-41.33) mL,安慰剂的LS平均变化为- 101.78 (95% CI - 203.14 - - 0.41) mL (LS平均治疗差异为62.98 (95% CI - 66.86-192.83) mL;p = 0.33)。敏感性分析显示,主要终点结果不受异常值(补充图S2)或COVID-19大流行(补充材料).
在GLPG1205组中,一名接受尼达尼布治疗的患者发生了一例呼吸相关死亡;在安慰剂组中没有发生死亡。GLPG1205组26周全因住院患者的累积百分比为16.6%,安慰剂组为4.3%;两组患者首次全因住院时间差异无统计学意义(p=0.13)。表2).两组各有一例呼吸系统相关住院。
两个治疗组在26周时的6MWT平均总步行距离均较基线下降(表2).两组患者的SGRQ总分均较基线有所下降(表2),但不被认为与临床相关,SGRQ评分的患者间差异很大。LS平均值±se从基线下降DLCOGLPG1205组在第26周的pred纠正率为1.2±2.22%,安慰剂组为1.8±2.49% (补充图S3).
在接受GLPG1205治疗的患者中,基于hrct的全吸气肺叶容积从基线平均下降至26周与安慰剂为- 58.30与−262.72 mL(全肺区域)和−33.68 mL与−135.48 mL(下叶)(表2和补充表S4).第26周时,肺总容积和肺下叶容积变化与FVC变化呈显著相关(Spearman相关系数分别为0.64和0.67)。
安全性和耐受性
GLPG1205组和安慰剂组报告teae的患者比例相似(分别为80.0%(36/45例患者)和78.3%(18/23例患者))。表3和4).胃肠道疾病,包括恶心和腹泻,是最常见的teae报告,发生在53.3%(24/45)的glpg1205治疗患者中与21.7%(5/23)的安慰剂治疗患者。glpg1205组患者体重减轻的teae发生率为13.3%(6/45),安慰剂组为4.3%(1/23)。在第26周,GLPG1205组与基线相比体重的平均变化为- 2.5 kg(-2.9%),安慰剂组为+0.2 kg(+0.4%)。
在GLPG1205组中,更大比例的患者经历了严重的teae和因teae而永久停止治疗与安慰剂(严重teae: 20.0%(9/45例))与4.3%(1/23例);永久停药:22.2%(10/45例)与0%)。此外,GLPG1205组中出现严重或危及生命teae的患者比例高于安慰剂组(严重:17.8%(8/45例患者))。与4.3%(1/23例);危及生命:6.7% (3/45)与0%)。GLPG1205组有1例死亡。该患者经历了IPF急性加重的严重AE和胃溃疡、发热和支气管炎的严重非严重teae。该患者在使用尼达尼布的背景下接受了GLPG1205治疗,并因IPF恶化而死亡,研究者认为这与GLPG1205或尼达尼布治疗无关。
GLPG1205与尼达尼布合用的安全性和耐受性似乎不如与吡非尼酮合用或两者都不合用。有6/17例(35.3%)GLPG1205患者使用尼达尼布分层(相比之下,使用吡非尼酮和不使用SoC分层各有2例患者(分别为18.2%和11.8%)永久停用GLPG1205治疗。补充表S2和S3).GLPG1205联合尼达尼布的患者中有7/17(41.2%)发生严重teae, GLPG1205联合吡非尼酮的患者中有0/11,GLPG1205联合非尼酮的患者中有2/17(11.8%)发生严重teae。危及生命的teae仅发生在具有尼达尼布地层的GLPG1205中(17.6%(3/17例患者))。
与吡非尼酮(27.3%(3/11))相比,GLPG1205与尼达尼布(64.7%(11/17))合用或不合用(58.8%(10/17))时胃肠道teae似乎更常见。GLPG1205与尼达尼布合用(23.5%(4/17例))比与吡非尼酮合用(18.2%(2/11例))或不合用(0例)时体重减轻的tee比例更高。与基线相比,接受GLPG1205和尼达尼布治疗的患者平均体重变化更为明显(-4.5 kg(-4.9%))。与安慰剂和尼达尼布组比GLPG1205和吡非尼酮组(-3.3 kg(-4.2%))增加1.2 kg(+1.7%)。与安慰剂和吡非尼酮组为-0.6 kg(-0.8%)或GLPG1205, SoC组均为-0.6 kg(-0.9%)。与安慰剂组+0.1 kg(+0.4%),无SoC组)。所有SoC患者的停药主要与胃肠道副作用(呕吐、恶心和腹泻)有关。两名接受GLPG1205联合尼达尼布治疗的患者报告转氨酶有临床意义的升高(补充表S3).在这两种情况下,研究药物的治疗都被取消了(即。患者永久停止研究),两种情况都解决了。
三名患者均以尼达尼布为背景,由于研究期间的teae(未因同一报告事件事先中断;2人接受GLPG1205治疗,1人接受安慰剂治疗)(补充表S2).3名接受GLPG1205 100mg治疗的患者(2名接受尼达尼布背景治疗,1名接受吡非尼酮背景治疗)因为teae而中断治疗,并重新开始使用减少剂量的GLPG1205 50mg。研究结束时,所有非致死性严重teae和导致停止治疗的teae均已消退/正在消退(补充表S3).GLPG1205的血浆浓度不受尼达尼布或吡非尼酮的影响,尽管在给药后2小时,GLPG1205的联合给药在数值上增加了尼达尼布的中位血浆水平(药代动力学评估结果见补充图S1).
讨论
PINTA研究没有达到其主要或次要终点。在接受GLPG1205的患者中观察到高级别teae、严重teae和因teae而早期停药的发生率不平衡,并且在接受GLPG1205联合尼达尼的患者中更为明显。虽然与GLPG1205共给药后2小时尼达尼布中位血浆水平升高,但目前尚无机制解释这一观察结果,而且这一初步发现是基于小样本量和高患者间变异性。需要进一步的调查来充分评价这一发现;然而,其他研究也发现了与尼达尼布共给药的ae增加的类似趋势[18]。
虽然FVC在两组之间没有差异,但hrct测量的肺大叶体积在接受GLPG1205的患者中数值更大与安慰剂,下脑叶的信号更强。这与IPF疾病分布一致,与FVC的数值趋势一致,支持GPR84拮抗剂的治疗潜力。虽然HRCT显示的肺体积尚未在临床试验中得到验证,但肺体积已被证明与HRCT和FVC密切相关[17,19]。PINTA试验的结果支持在IPF研究中使用HRCT评估肺容量作为IPF疾病进展和FVC的衡量标准,有待验证作为终点,这可能有助于进一步在小患者群体的临床试验中FVC的低或中等数值变化。
在PINTA研究中,26周后,GLPG1205治疗FVC的差异为42 mL与安慰剂。这与发表的24周INSTAGE研究数据一致,在该研究中,西地那非与尼达尼布共给药显示了46 mL的治疗效果[20.]。从基线到26周,FVC % pred变化的LS平均治疗差异为1.20%。假设线性,将结果外推到1年期间,将产生估计的年效应大小为2.4%。相比之下,一项为期28周的研究将戊烷素与安慰剂进行比较,发现FVC % pred的LS平均变化与基线的差异为2.3% [21]。尼达尼布在treatment-naïve IPF患者中的研究发现,治疗24周后,FVC平均从基线下降~ 50 mL [11],而在这项为期26周的研究中,接受GLPG1205治疗的患者的LS平均值为34 mL。
这是一项设计良好的随机对照试验,是IPF中第一个为期6个月的研究,评估除了SoC治疗之外的一种新的小分子。这种方法允许在已经接受治疗的患者群体中预测超过SoC的治疗反应。戊traxin,一种生物制剂,也在SoC(尼达尼布或吡非尼酮)之上进行了24周的评估,显示出阳性的FVC疗效信号,尽管更高比例的患者接受背景治疗(78.4%)与63.3%) [21]。一项评估PBI-4050治疗IPF的规模较小的2期试验采用了类似的方法,但受开放标签设计和持续时间较短(12周)的限制[22]。虽然在SoC之上评估治疗的研究方法有一些好处(如。扩大潜在招募范围(包括已经接受治疗的患者),增加患者异质性和潜在招募偏倚的风险值得注意。尽管接受SoC治疗,但IPF进展的患者可能与treatment-naïve患者和使用SoC更稳定的患者不同,后者的试验招募不太可能。我们得到的一个教训是,允许背景SoC治疗会使疗效和安全性/耐受性的评估变得更加复杂。在目前的试验中,在缺乏SoC的情况下评估GLPG1205的安全性/耐受性具有挑战性。
PINTA研究的局限性在于样本量小,主要终点(FVC)的患者间变异性高,永久性停药率高。这项概念验证研究旨在检验更大规模研究评估GLPG1205在IPF治疗中的可行性。未输入缺失数据;MMRM和线性混合模型敏感性分析解决了这一限制,两者都解释了随机丢失的数据。虽然大多数缺失数据是由于治疗停止(意味着研究停止,没有进一步的数据收集),但线性混合模型假设FVC随时间线性下降,并根据个体患者在治疗停止前估计的下降率隐含地输入缺失数据,从而得出合理的保守估计。因此,由于研究规模有限,未对26周前停止治疗的患者进行进一步的敏感性分析。结合SoC与新型药物的未来研究的最佳设计尚未得到充分阐明,特别是在最近戊traxin的2期研究背景下[21]及BI1015550 [23显示出SoC患者IPF中FVC的下降幅度大于预期。在此背景下,两项提前终止的加拉帕戈斯群岛ISABELA第三阶段研究即将得出的结果(ClinicalTrials.gov:NCT03711162和NCT03733444) [24与GLPG1205具有不同治疗靶点的自taxin抑制剂ziritaxestat的研究将具有相关性。
结论
该研究的主要终点未达到。与安慰剂相比,GLPG1205治疗导致严重和重度teae和治疗中断的比例更高,这在尼达尼布组中最为明显。需要进一步的研究来进一步表征GPR84调制在IPF中的作用。
补充材料
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致谢
我们感谢参与本研究的患者和研究者(N. Al Busaidi、L. Bjermer、V. Blazhko、V. Cottin、M. Diakopoulou、E. Docheva、E. Ekbom、V. Gavrysyuk、S. Hrebenar、C. Hugo Marquette、D. Israel Biet、Y. Ivanov、K. Lebed、M. Man、S. Marchand-Adam、T. Mihaescu、M. Myllarniemi、M. ostrovsky、J. Plutinsky、G. Prevot、S. Quetant、M. Samarzija、O. Smolianyi、I. Strambu、I. Strander和L. weemeau Stervinou)。我们特别感谢Silke httner和Ellen Jansen (Galapagos NV, Mechelen, Belgium)设计研究,编写方案,设置研究并启动研究,直到首次患者入组。我们感谢Ralph Preiss (Galapagos GmbH,巴塞尔,瑞士)和Bernt van den Blink (Galapagos NV,莱顿,荷兰)审稿并提供重要反馈。医学写作支持由Kristian Clausen (Aspire Scientific Ltd, Bollington, UK)提供,由Galapagos NV资助。
脚注
本研究前瞻性登记于ClinicalTrials.gov带标识号NCT03725852。个人参与者的数据目前还没有公开。
作者贡献:I.R. Strambu参与研究调查和招募。C.A. Seemayer对研究的概念化、设计和方法以及数据解释做出了贡献。L.M-C.A。Fagard对研究设计、方法和数据解释做出了贡献。P.A. Ford对研究的概念化、设计和方法以及数据解释做出了贡献。T.A.K. Van der Aa为研究设计和方法以及研究招募做出了贡献。A.A. de Haas-Amatsaleh对研究设计和方法以及数据解释做出了贡献。V. Modgill对研究设计和方法以及数据解释做出了贡献。E. Santermans在研究概念化、设计和方法论、形式分析和可视化以及数据解释方面做出了贡献。E.N. Sondag对研究的概念化和数据解释做出了贡献。 E.G. Helmer contributed to study conceptualisation, design and methodology, formal analysis and visualisation, and data interpretation. T.M. Maher contributed to data interpretation and served as a study advisory board member. U. Costabel contributed to data interpretation and served as a study advisory board member. V. Cottin contributed to study investigation and recruitment, data interpretation, and served as a study advisory board member. E. Santermans and A.A. de Haas-Amatsaleh verified the data in this manuscript. All authors had full access to the study data, reviewed the manuscript and accepted responsibility to submit the manuscript for publication.
利益冲突:I.R. Strambu是PINTA研究的一名调查员,他从加拉帕戈斯群岛获得了一名调查员的费用和参加PINTA调查员会议的旅费支持;她还从诺华(Novartis)和葛兰素史克(GlaxoSmithKline)获得了调查员费用;曾受邀为阿斯利康、勃林格殷格翰、奇耶西、诺华、罗氏和梯瓦等公司做演讲;并一直担任勃林格殷格翰公司的顾问委员会成员。C.A. Seemayer, T.A.K. Van der Aa, A.A. de Haas-Amatsaleh和E. Santermans是加拉帕戈斯群岛的雇员,并获得了加拉帕戈斯群岛的逮捕令。L.M-C.A。Fagard, E.N. Sondag, E.G. Helmer和P.A. Ford在研究期间是加拉帕戈斯群岛的雇员,并获得了加拉帕戈斯群岛的授权。V. Modgill是加拉帕戈斯群岛的雇员。T.M. Maher说,通过他的研究所获得了阿斯利康和葛兰素史克研发部门的行业学术资助;并从阿斯利康、拜耳、Blade Therapeutics、勃林格殷格翰、Bristol Myers Squibb、Galapagos、Galecto、葛兰素史克研发、IQVIA、Pliant、Respivant、罗氏和Theravance获得咨询和/或演讲费。U. Costabel曾从AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Bristol Myers Squibb、Fibrogen、Galapagos、Novartis、Pliant Therapeutics和Roche收取个人费用,并曾在Boehringer Ingelheim、Galapagos(包括PINTA研究)、Roche和Sanofi的数据安全监测委员会任职。V. Cottin报告Actelion和Roche/Promedior的个人费用和非经济支持;勃林格殷格翰提供的补助金、个人费用和非经济支持;以及来自阿斯利康、拜耳/默沙东、新基/百时美施贵宝、Fibrogen、Galapagos、Galecto、诺华、PureTech、RedX、赛诺菲和盐野木的个人费用,在提交的工作之外。
支持声明:本研究由Galapagos NV资助。资助者参与了研究设计、数据收集、数据分析和解释,并审查了手稿的准确性。本文的资助信息已存入交叉基金注册处。
- 收到了2022年3月7日。
- 接受2022年10月13日。
- 版权所有©作者2023。
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