抽象的
从Covid19中使用任何可能有用的新疗法和尽可能严格地使用潜在有用的新疗法,从更大的图像的角度解决了所有新的疗法之间的张力。
介绍
那上面的两位报价可以说是比现在他们所写的时候是勇敢的。这一事实同样适用于经历过两种最近呼吸道感染流血病(Hini(09)流感和Covid19)的作者和持续偏见的偏见,从非常不同的观点之间的持续偏见 - 在半球之间,国家,医疗保健系统,社会经济政治文化,人口和个人[1- - - - - -6],甚至更有。
为什么?所以如何?下一个什么?
我们谦卑地提交更大的图像,尽管始终是框架和细节。
虽然始终被认为是循证医学是人口层面的临床决策的最佳指南,但始终存在关于个体患者的“所有证据”的辩论,以及如何对特定的方式权衡这一切风险和价值系统方案。在目前的“压力锅”环境中,这种临床实践中,在临床实践中的所有相关细微措施都表达和放大了,这是Covid19大流行的临床实践。
在一个极端,所有以病人为中心的护理都围绕着n(1)临床试验,拥有每个个人的独特生物心理社会概况,并在此环境中绘制所有治疗风险/效益评估。这是临床伦理的不可缩税坐落的地方。没有特别的正确或错误的“真相”,一个命题的有效性只能针对产生它的过程来测试。它完全依赖于与患者的开放对话,参与式知情同意和所有司法意识是具体情况。在频谱的另一端,有史以来改善的科学模式为我们提供了有用的“统计”的真理/虚假和有效性,帮助指导特定患者群体的管理。这是“捕获”认识论,科学方法和随机对照试验(RCT)的地方。在这里,一个人的世界观点的大小是重点重要的,但真理和谎言是互斥的,并且根据定义,没有被排除在一起。在任何特定代理人的“做好”和“伤害”之间有明确的“等价”,RCT有助于澄清特定患者队列的风险/效益比在最佳的护理标准之上 - 但它永远不会对任何一个患者完全规定。另外,对特定患者的这种澄清的相关性取决于所讨论的RCT的外部和内部有效性。 Hence, at the very least, the type of patients included in any RCT is defining (specific inclusion/exclusion criteria). Further framing relevances are: study stratification protocols for major confounder variables (especially illness severity as well as other treatments, co-morbidities and demographics); the randomisation process itself to control for “unaccounted for variables”; the selection and measurement of key outcome variables; the broader study design parameters surrounding both the magnitude and level of uncertainty being sought for any clinically significant effect; and the total number of patients to be recruited.
鉴于上述极端情况,在“尽管有重大的不确定性”和“往往征收的个人不确定”和“较为昂贵的人的群体”,但仍有目前可用信息的个人患者的所有患者之间的患者之间存在明确的权衡。(努力、时间和金钱)针对特定治疗方法的临床试验,这些方法将有助于向未来患者提供证据基础。在许多方面,这是一个错误的二分法,因为两者都是具有明确定义有效性和目的的必要框架,理想情况下应该舒适地坐在彼此相邻。这两个参考框架之间的缺乏透明的过渡区需要二手框架偏移。理想情况下,当保健条款最适合任何级别的资源限制时,帧换档会对现行环境敏感并响应于当前环境。虽然这可能难以在阳性敏捷性方面,动态范围和上下文适合,但在多个框架中,它最容易通过它的缺失来识别。当“在”某种补偿方向上过度侵占时,这种缺席更加明显。在这里,疗法被规定,患者以不同的原因,只能在个人或组兴趣的基础上部分地合理化。因此,结果案例系列和不受控制的观察性研究从合理的,适应性的初始反应中迅速转变,以探讨临床结果环境中的较差的疗效和安全信号,以在过度的情况下努力的努力。最多,这些努力最小地进展了个体患者护理决策或更广泛的证据基础,以便于整合指南。在最糟糕的是,未经检查的偏见可能导致错误的积极结果,同时将资源从潜在更有用的策略转移。 That there has been an excess of small and uncontrolled trials in the setting of a COVID19 pandemic which itself is very much an”n1“因此,情况值得进一步反思和探索。
谁的需求正在满足?
我们如何最好地探索和利用我们在Covid19大流行期间的整体临床管理和科学研究方法?在可能恢复的相对温和的社区案例中,坚持公共卫生原则和支持性护理标准的争论很少。但我们如何最大限度地降低进展在更严重的住院病例中的进展风险,特别是具有危险因素的危险因素的患者?当没有其他替代方案存在时,我们如何最大限度地利用可用,可能有用但未经证实的疗法?我们如何最大限度地减少对个体患者的这些非常疗法的风险?我们如何为最有前途的旧疗法迅速建立和开展困难且昂贵的随机对准的临床试验,在可能在可能的益处和潜在风险之间存在明确的诸如此同化的良好疗程?所有这些问题到目前为止打开了对患者最佳利益的唯一兴趣的公正评估。然而,游戏中还有其他潜在因素,尽管很难量化。这些包括(无具体顺序):i)困难的研究环境,必然遵循大流行环境所淹没的医疗保健系统;ii)此类系统中的特定资源和资金限制;iii)在包括医疗保健提供者的社区各级广泛的恐惧和焦虑;iv)临床医生 - 研究员和其他感兴趣的党信仰系统和潜在的“救世主”心理;v)潜在的药物行业有关扩大重新饰品的药物可能性的利益;vi)潜在的生物技术启动/制药有关新代理的快速跟踪机会;vii)潜在的政治和经济利益;和VIII)潜在的媒体和社会文化因素。虽然不可能以任何有意义的方式量化这些因素以及它们如何相互互动,但对所有这些可能性的启发意识是预防和任何反应的重要第一步。它也是根据我们丢弃或绕过我们的危险的监管机构/流程的所有药物评估的典型功能。
什么是不够远和太远?
在大流行中,全球许多保健系统的淹没,它确实非常令人印象深刻,已经建立了几种,大型的合作临床试验,以便有意义地评估包括世界卫生组织的“团结”审判(见下文)的潜在的Covid19疗法.理想情况下,此列表应扩展到所有其他疗法,在可能有潜在风险的潜在益处可能存在潜在利益。但是,在所有要点决定,需要权衡和采取决定。审判哪种药物?哪个患者?什么疾病严重程度?什么剂量?衡量的是什么?,怎么样?为什么?哪个端点?如何调整混淆变量? How many patients? Additionally, analytic integrity is all. Not enough design control and internal validity is threatened, too much and there will be a problem with external validity. Even with well-controlled RCTs for specific agents uncertainty can never be completely eliminated. The best we can hope for is to optimally quantify key uncertainties thereby elevating our certainty base for future decision-making. The more iterative this process can be, the better. Notwithstanding this however, there will always be a tension between the ideal of increasingly covering all testing possibilities for completeness and the practicalities of getting on with the real-time demands of work to be done. Paradoxically, the almost immediate establishment of a well-designed RCT to test the combination anti-viral treatment lopinavir-ritonavir in Wuhan, China during the beginning of the pandemic exemplified this tension in a most unusual way when trial recruitment ceased early due to falling COVID19 case numbers [7].
显然无法立即对所有可能有用的疗法进行良好控制的RCT。因此,在尝试为可能死亡的严重疾病患者做一切患者的一切患者,可以对经验和合理的经验试验可用的产品,其中现有信息基地暗示潜在损害的潜在损害。这当然都转向我们对“可能死亡”,“可能受益”和“危害可能”的共同理解。然而,我们使用这些疗法越多,患有严重疾病较小的患者,其中不受控制的益处信号可能会被积极的自然历史上“被忽视”,危害风险可能会越来越不可接受,我们就越越来越多地走下去正确控制和进行的RCT。这里的卓越不是“够好了”在流行病的特殊情况下,或者在临床医学中任何特别不确定的领域,可能会有争议但应该始终追求的标准。事实上,一种开明的卓越观会扩大它的视野够好了”以最适合任何特定情况的方式。任何低于这一标准的行为都会在职业和个人层面上受到削弱,因为它会迅速缩小到无风险的舒适区,并让我们陷入“足够好“任何人都无权回答的问题和可原谅的行为。
在大流行的情况下,卫生保健系统承受着巨大的压力,人们迫切需要尝试未经测试的疗法,因此,引入新的治疗方法可能会有自己的生命,与任何主要目的不成比例地脱节。因此,随机收集的病例系列和不受控制的小型试验可能会激增,但不一定符合单个患者或特定患者队列的最佳利益。
羟基氯喹/氯喹的例子就是早期在体外关于对SARS-COV2有效的证据既被“过分”也被“不够”。因此,尽管它有潜在的心脏毒性,但在世界各地的大量小规模和不受控制的“试验”中,它已被经验地使用,在一个更大的、控制较差的观察性研究中,没有显著的益处,也没有显著的危害信号的潜力[8从而不确定,从而铺平道路,以合理化您不希望采取的任何位置。最近,跨国登记研究的争议结果检查羟基氯喹/氯喹的风险/益处和无需大环内德治疗Covid19也称为现在签署的证据辩论,现在是作者撤回[9].添加到这款高调,名人支持者和媒体审判的最佳混合,您有一个配方,用于将一个危机与另一个危机复合。
此外,非常亮起是抗病毒雷达维尔的故事。从早期,不受控制的结果报告临床改善的53%的68%的患者[10.]到负责任的RCT研究结果,涉及236名患者,由于中国的减少案例数量,导致具有减少的试验,以检测任何确定性的临床显着的益处[11.]进一步的初步报告,潜在的积极结果在雷迪萨尔专利持有人赞助的较大试验中[12.].
类似的故事比比许多其他治疗方法用于管理住院治疗的Covid19相关疾病,包括各种呼吸支持策略及其组合,一系列抗凝血方案,新型免疫治疗剂,包括抗IL6受体单克隆抗体与巯基,以及各种组合策略和疗法[13.- - - - - -21.].
在频谱的另一端是更具包容性的,简化和高度“捕获”RCT方法,如跨多个国家的世卫组织团结国际临床试验[22.和牛津大学在英国领导的康复试验[23.] - 均旨在与司法管辖区内尽可能多的住院科患者进行比较常规护理的不同治疗方案。大量入学人数有助于抵制具有简化方法的较大程度的单个案例异质性,团结试验的国际指导委员会于7月初停产了试验的羟基氯喹和洛诺维尔/丽塔诺维尔武器,因为这两个治疗武器的中期试验结果在住院的Covid19患者的死亡率上表现出很少或没有减少[22.].英国的大型康复试验(截至2020年6月29日,n> 11800)几乎同时证实了羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦的这些发现,相比之下,结果显示,低剂量地塞米松(每天6毫克,持续10天)可使接受通气的患者的死亡风险降低约三分之一,仅需氧量的患者的死亡风险降低约五分之一(对不需要呼吸支持的患者没有任何益处)[23.,24.].恢复试验中的其他治疗武器包括阿奇霉素,对照核和康复等离子体[23.].
谁来检查跳棋?
仔细看看2009年流感A A H1N1(09)大流行病 - 我们在Covid19之前的最近大流行是非常突出的。患者经常为大流行性流感病毒肺炎治疗,药物没有专门针对这一指示注册,很少在高质量数据捕获的情况下。这导致了实验药物主要用于富有同情心的理由,没有真正改善我们对特定治疗的潜在益处和危害的理解。然而,对上述成果的进一步反思导致一些临床医生 - 研究人员统一多中心协议,自适应试验平台和总体统计计划。这些旨在将运营的“检查和平衡”建立到一个模块化的研究框架中,在时间和空间中仍然一致,并促进了您的学习文化。因此,虽然REMAP-CAP最初设计用于研究严重的肺炎,但在许多国家的160多个地点需要ICU管理,但在HIN1(09)大流行大流行性流感后,它很快就适应了它的准备,使其对当前的焦点变得相对容易2019冠状病毒病大流行。自适应试验设计的关键特征是,研究人员需要添加和删除治疗组,因为试验正在运行,以便根据某些触发阈值最大限度地减少徒劳物种的稀释效果并最大限度地提高到更有前途的处理的信噪比。因此,没有算法方法可以完全替代富有想象力的富有洞察力的,周到的理性和平衡的伦理思维。
此外,虽然治疗的适应性试验设计是一个巨大的开始,但虽然适应性试验设计越来越大,但它们可能无法足够远。鉴于临床结果的广泛变异,在大众人群中具有Covid19感染,我们可能还需要将一些精细的更深的表型和基因型因子融入我们的适应性试验设计和分析。任何这种扩展方法的好处当然需要权衡,以极大地提高自适应试验的逻辑复杂性,即使具有增强的机器学习协议的潜在帮助,即使是实际管理的潜在帮助,当然是可靠的法律收益递减。
结论
一如既往地,适当管理个体患者案例优先事项是道德临床实践的核心支柱。这在探索性n内都是正确的(1)框架和开发许多RCTS。因此,尽管在一个框架中可以接受不受控制的,具有特定的非标签疗法的特定偏离标签疗法,但是需要完全不同的框架来生成现在和将来改善大流行管理实践的质量证据基础。此外,在框架内讨论中,匹配权和责任通常比框架之间的舒适更舒适。然而,个人和他们所属的社会是不可转让的交织和相互依存的。谈判框架之间的深渊是治疗临床医生的关键挑战,以便我们不会在众多对照的对照研究中迷失,而是根据早期但不确定的信号在成功的可能性方面排列的较大临床试验的等级。较少数量的患者。因此,道德领导者要求我们在同时且分开的许多维度上对齐,平衡和上下文化患者需求进行敏捷,平衡和上下文化的需求。在大流行期间,这些基本面没有改变,尽管我们的回复现在必须速度迅速,尽可能完全,并根据指导框架和相关的驾驶目的而变化。考虑到这一点,在最正确的时间以最正确的方式做出最正确的事情对于那个人而言,许多人是伦理学家的认识论卓越和所有人的繁荣。
脚注
N许多人在思考N一个场景
目标的混乱和完美的手段似乎表征了我们的年龄。
阿尔伯特·爱因斯坦
Wisdum不包括了解更多IZ新的,但在知道那么少了。
Josh Billings.
兴趣冲突:Kotsimbos博士没有披露。
利益冲突:Humbert博士从Acceleron报告个人费用,拜耳,赠款和个人费用的Acceleron,Grants和个人费用,来自GSK的个人费用,来自麦克尔的个人费用,诺华的个人费用,来自Astazeneca的个人费用,个人费用萨诺伊,在提交的工作之外。
- 已收到2020年6月12日。
- 接受2020年7月15日。
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