摘要
背景免疫抑制可能加重SARS-CoV-2感染。我们在丹麦开展了一项免疫抑制剂暴露对SARS-CoV-2感染预后的影响的全国性队列研究。
方法我们确定了2020年2月至10月期间所有SARS-CoV-2检测阳性患者,并将全国登记的医疗保健数据(包括暴露处方、免疫抑制剂药物)联系起来。我们使用倾向评分为基础的匹配权重模型,用对数线性二项回归对混杂因素进行调整,估计住院、重症监护室(ICU)住院和死亡(每项研究均独立于测试后30天)的相对风险。
结果复合免疫抑制剂暴露与死亡风险显著增加相关(调整后的相对风险1.56[95%置信区间1.10-2.22])。死亡风险的增加主要是由于全身糖皮质激素暴露(aRR 2.38 [95% CI 1.72-3.30]),这也与住院风险的增加有关(aRR 1.34 [95% CI 1.10-1.62]),但与ICU住院风险的增加无关(aRR 1.76 [95% CI 0.93-3.35]);与中等剂量相比,高累积剂量糖皮质激素的这些风险更大。暴露于选择性免疫抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂或白介素抑制剂与住院、ICU住院或死亡的风险增加无关,暴露于钙调磷酸酶抑制剂、其他免疫抑制剂、羟基氯喹或氯喹也无关。
结论糖皮质激素暴露与住院和死亡风险增加有关。需要进一步调查以确定在发病前使用糖皮质激素的患者中COVID-19的最佳管理方法,特别是这些患者是否需要改变糖皮质激素的剂量。
摘要
在丹麦一项关于SARS-CoV-2感染的全国性队列研究中,发病前暴露于全身糖皮质激素与住院和死亡风险增加有关,而其他免疫抑制剂则没有。
简介
冠状病毒病(COVID-19),由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起,临床严重程度不同[1,2].病毒特异性T细胞的炎症反应清除病毒并导致大多数患者康复,但异常的炎症反应可导致严重疾病[3.].严重者主要以病毒性肺炎为特征,并可累及多器官炎症,包括白细胞介素IL-6和IL-8等促炎细胞因子升高以及肿瘤坏死因子(TNF) [3.- - - - - -5].因炎症疾病和实体器官移植等情况而接受免疫抑制剂治疗的病人,容易发生病毒性和细菌性感染[6,7],尽管缺乏关于其对COVID-19影响的证据,但担心免疫抑制可能使预后恶化的专家小组建议在并发COVID-19期间停用或减少免疫抑制剂[8- - - - - -10].
免疫抑制剂的作用机制不同,因此可能对COVID-19的病程产生不同的影响,影响可能随着疾病的严重程度和病程的时间而不同。某些免疫抑制剂可能通过调节与严重疾病相关的炎症反应升高对COVID-19产生有益影响。随机对照试验(rct)已证实,接受皮质类固醇治疗的COVID-19患者生存率提高[11,12].许多生物免疫抑制剂(包括抗il -6制剂)的临床试验都没有确凿的证据表明疗效有改善[13],但一项大型RCT的初步报告显示,使用托珠单抗治疗的患者生存率提高[14].大多数随机对照试验和一项氯喹或羟氯喹治疗COVID-19的meta分析都不支持疗效[15].
除了免疫抑制剂治疗COVID-19的疗效研究外,还需要研究它们的安全性,以指导大流行期间共病的最佳管理,因为预先存在的免疫抑制可能会影响并发COVID-19的预后。目前已发表的关于COVID-19患者因基础疾病接受免疫抑制剂的研究受到样本量小或监测偏差的限制[16- - - - - -19].
因此,我们旨在开展一项全国性队列研究,研究免疫抑制剂暴露对2020年2月至10月丹麦所有SARS-CoV-2检测阳性患者住院、重症监护病房(ICU)住院和死亡风险的影响。
方法
数据源
我们利用丹麦COVID-19队列开展了一项全国性队列研究[20.],基于丹麦微生物学登记册的数据,该登记册是丹麦所有临床微生物学部门的所有检测结果的国家登记册[21].我们将队列定义为自2020年2月26日首次发现病例至2020年10月18日(2020年11月18日数据提取前30天),在鼻腔或鼻咽拭子或下呼吸道标本上SARS-CoV-2聚合酶链反应(PCR)阳性的所有个体。我们使用了在丹麦微生物学登记册中个人的第一次阳性检测日期(指数日期)和一个匿名的唯一标识符来链接来自其他丹麦国家登记册的个人级卫生保健数据。我们从丹麦国家处方登记册取得在零售药房配发的处方药的资料[22,以及来自丹麦全国病人登记册(医院活动登记册)的诊断和医疗程序(包括静脉注射药物的管理)信息[23].我们从丹麦死因登记册取得死亡日期(如有)[24].
风险和结果
暴露的是免疫抑制剂药物,包括羟氯喹和氯喹(免疫调节剂,被怀疑会改变COVID-19的免疫反应),以及中高剂量可导致免疫抑制的全身糖皮质激素(见附录表1药物级别ATC代码和程序代码)。我们的数据源中尚未对免疫抑制剂注册的有效性进行分析,但研究表明,其他程序代码的有效性较高,如抗肿瘤程序[25].暴露评估窗口是在指数日之前的120天,因为包中最多含有120片,在感染前120天以上进行的治疗不太可能造成持续的免疫抑制。我们使用的系统性糖皮质激素的最低每日剂量相当于每天7.5 mg强的松,以排除不太可能引起显著免疫抑制的剂量(附录表2) [26].由于在丹麦国家处方登记册内没有提供所订每日剂量[22],我们估计每日剂量为在暴露评估窗口期间发给个人的糖皮质激素剂量之和除以从第一次处方到指标日期的天数。未暴露的患者在暴露评估窗口期间未接受任何免疫抑制剂。
在我们的主要分析中,我们研究了免疫抑制剂作为复合暴露。在二次分析中,在保持足够的样本量以检测效果的同时,我们将免疫抑制剂分成更小的类别,试图调查免疫抑制剂类别的效果。在严重免疫介导性炎症性疾病(IMID)或预防移植排斥反应中使用的生物和靶向免疫抑制剂(TNF抑制剂、白介素抑制剂、选择性免疫抑制剂和利妥昔单抗)是其中一组。传统的疾病修饰抗风湿药物,以及其他免疫抑制剂(钙调磷酸酶抑制剂,其他免疫抑制剂,羟氯喹和氯喹)组成第二组。第三组是全身糖皮质激素。
研究结果为住院、ICU住院和死亡,每个事件分别独立研究。我们将患者首次检测呈阳性之日起30天内发生的事件,以及该日期前7天内住院和ICU住院的事件包括在内,以包括检测前发生的相关事件,同时减少康复后发生的不相关事件。以前的研究表明,一小部分患者在检测前住院[27],约80%的死亡发生在入院后14天内[28].
协变量
我们通过在倾向评分(PS)模型中包括暴露和结果的协变量来控制混杂。这些协变量的选择是基于背景知识,尽管不完全了解所有协变量之间的关系,同时排除工具变量或中介。我们将人口统计学变量(年龄和性别)、过去医院接触次数、诊断和共用药(包括作为疾病替代药物的药物,如糖尿病)作为SARS-CoV-2感染免疫抑制治疗和预后的协变量(ATC和ICD-10编码列于附录表3).为了控制适应症的混淆,我们纳入了诸如炎症疾病(包括在皮肤病和胃肠道疾病类别中)、器官移植和某些需要免疫抑制剂治疗的恶性肿瘤等诊断。用于治疗IMID的程序和非免疫抑制剂药物被作为基础疾病严重程度的代理。
统计方法
评估队列的临床特征,小于0.1的标准化平均差异(SMD)被认为很平衡。我们根据观察到的协变量,将PS估计为治疗的概率[29].我们采用PS-权重模型,暴露受试者的权重计算为(minimum(PS,1-PS))/PS,未暴露受试者的权重计算为(minimum(PS,1-PS))/ (1-PS),称为“匹配权重”。这比最初计划的治疗加权逆概率(IPTW)提供了更好的协变量平衡(图1和表13-20) [30.].权重在第1和99个百分位被截断。由于不平衡,我们从最终的PS模型中删除了抗贫血药物;在对数二项回归模型中对其进行调整,得到了类似的结果(附录表4 - 12).
我们使用对数线性二项回归模型对暴露患者与未暴露患者结果的粗略和调整(加权)相对风险(以及具有稳健方差估计的95%置信区间)进行了估计。我们更喜欢这个模型而不是带有竞争风险的生存分析模型,因为大量事件,如死亡往往发生在检测日期非常接近的时候,并且可能在检测之前住院和ICU住院,导致事件发生时间为负。对于免疫抑制剂亚组的分析,我们为每个亚组拟合单独的PS模型,从协变量列表中选择变量(附录表21).暴露于上述免疫抑制剂组的组合相对较少,不太可能改变结果,因此我们没有研究它们的影响。我们对全身糖皮质激素的剂量效应进行了事后分析。为了创建两个大致相等的接触组以保持统计效力,我们将指标日期前120天内的泼尼松龙当量累积剂量分为中剂量(<2000 mg)或高剂量(≥2000 mg),并与未接触的患者进行比较。
敏感性分析
为了控制残留混杂,我们进行了一项分析,将指标日期前120天暴露于免疫抑制剂的当前用户与指标日期前121-365天暴露于免疫抑制剂的前用户进行比较。为了研究免疫抑制剂对更严重的COVID-19患者的影响,我们限制了以COVID-19为主要诊断的入院人数,研究ICU住院或死亡的结果。
为了减少因患者免疫抑制剂和其他临床弱势人群被优先检测(主要是在2020年4月21日丹麦政策变化之前)而导致的选择偏倚,我们对2020年4月21日之前或之后检测的队列进行了单独分析,并进行计算以估计选择偏倚的影响(见附录的方法).我们使用了统计软件Stata 16.1 (StataCorp LLC, College Station, TX)。
结果
SARS-CoV-2阳性患者的特点
从2020年2月26日至10月18日,丹麦有36 727人的SARS-CoV-2 PCR检测呈阳性,其中527人接触过免疫抑制剂,36 200人未接触。选择性免疫抑制剂66例,TNF抑制剂105例,白介素抑制剂25例,钙调磷酸酶抑制剂29例,其他免疫抑制剂218例,羟氯喹或氯喹31例,全身糖皮质激素136例,利妥昔单抗0例。暴露患者的中位年龄为57岁(IQR值42 - 73),未暴露患者的中位年龄为39岁(IQR值23-55),暴露人群中共病诊断的患病率更高(表1).总共有715人死亡,其中492人(69%)在住院期间死亡。有425例ICU住院,105例(25%)患者死亡,所有病例都发生在ICU住院的28天内。少数患者同时暴露于糖皮质激素和选择性免疫抑制剂(<5)、TNF抑制剂(<5)、白介素抑制剂(<5)、钙调磷酸酶抑制剂(<5)或其他免疫抑制剂(14)。
复合免疫抑制剂暴露:SARS-CoV-2感染严重结局的相对风险
在接触免疫抑制剂复合措施的患者中,有165例住院,25例ICU住院,57例死亡,而在未接触免疫抑制剂的患者中,有3373例住院,400例ICU住院,658例死亡(表2而且附录表4).在我们基于ps的模型中进行加权后,有346人接触免疫抑制剂,339人未接触免疫抑制剂,协变量分布很平衡(表1而且附录图1).抗贫血药物使用的分布在加权模型中并不均衡,但在我们的回归模型中将其作为一个变量影响不大(附录表4),所以我们从最终的模型中删除了它。住院的粗相对风险为3.36 (95% CI 2.95 ~ 3.83), ICU住院的粗相对风险为4.29 (95% CI 2.89 ~ 6.37),死亡的粗相对风险为5.95 (95% CI 4.60 ~ 7.69)。表2).在我们的基于ps的模型加权后,住院的调整相对风险(aRR)为1.13 (95% CI 0.95 ~ 1.33), ICU住院的aRR为1.16 (95% CI 0.66 ~ 2.03),死亡的aRR为1.56 (95% CI 1.10 ~ 2.22) (表2).
免疫抑制剂亚组:SARS-CoV-2感染严重结局的相对风险
与未接触选择性免疫抑制剂、TNF抑制剂或白介素抑制剂的患者相比,接触选择性免疫抑制剂、TNF抑制剂或白介素抑制剂的患者住院aRR为0.83 (95% CI 0.51 ~ 1.34), ICU住院aRR为0.92 (95% CI 0.23 ~ 3.71),死亡aRR为1.17 (95% CI 0.38 ~ 3.62) (表3而且表5、6和7).与未暴露于钙调磷酸酶抑制剂、其他免疫抑制剂、羟氯喹或氯喹的患者相比,暴露于钙调磷酸酶抑制剂、羟氯喹或氯喹的患者入院aRR为0.82 (95% CI 0.60 ~ 1.12), ICU入院aRR为1.03(0.43 ~ 2.49),死亡aRR为0.93(0.47 ~ 1.85)。与未接触全身糖皮质激素的患者相比,接触全身糖皮质激素的患者入院的aRR为1.34 (95% CI 1.10 ~ 1.62), ICU住院的aRR为1.76 (95% CI 0.93 ~ 3.35),死亡的aRR为2.38 (95% CI 1.72 ~ 3.30)。
当累积糖皮质激素剂量被归类为中度或高剂量时,与未接触的患者相比,住院的aRR分别为1.20 (95% CI 0.89至1.62)和1.47 (95% CI 1.15至1.89);ICU入院aRR为1.92 (95% CI 0.82 ~ 4.46)、1.58 (95% CI 0.62 ~ 4.04);死亡aRR分别为1.84 (95% CI 1.08 ~ 3.13)和2.91 (95% CI 1.92 ~ 4.39), (表4而且附录表8).
敏感性分析:SARS-CoV-2感染严重结局的相对风险
比较目前使用免疫抑制剂的患者与以前使用免疫抑制剂的患者,住院的aRR为1.13 (95% CI 0.83 ~ 1.52), ICU住院的aRR为1.21 (95% CI 0.68 ~ 2.15),死亡的aRR为1.21 (95% CI 0.68 ~ 2.15) (表5而且附录表9).当局限于以COVID-19为主要诊断的入院患者时,暴露于免疫抑制剂的患者的死亡风险没有显著增加(aRR 1.30, 95% CI 0.94 ~ 1.82),入住ICU的风险也没有显著增加(aRR 0.89, 95% CI 0.50 ~ 1.56) (附录表10).
在2020年4月21日检测策略改变之前,有199人接触免疫抑制剂,7794人未接触;2020年4月21日至10月18日期间,有328例暴露病例,28 406例未暴露病例(附录表11和12).入院aRR第一阶段为0.99 (95% CI 0.82 ~ 1.20),第二阶段为1.34 (95% CI 1.00 ~ 1.80), ICU入院aRR分别为0.65 (95% CI 0.29 ~ 1.46)和3.23 (95% CI 1.50 ~ 6.98),死亡aRR分别为1.06 (95% CI 0.70 ~ 1.63)和2.60 (95% CI 1.52 ~ 4.46)。
讨论
使用全国36 727名SARS-CoV-2检测呈阳性的个体队列,其中527人暴露于免疫抑制剂,我们评估了免疫抑制剂对并发SARS-CoV-2感染的预后的影响。复合免疫抑制剂暴露与死亡风险显著增加有关,这主要是由与全身糖皮质激素相关的风险翻倍所致。糖皮质激素也与34%的住院风险增加相关,而ICU住院风险没有显著增加(表3).与选择性免疫抑制剂、TNF抑制剂或白介素抑制剂相关的住院、ICU住院或死亡的风险没有显著增加或减少,在接触钙调磷酸酶抑制剂、其他免疫抑制剂、羟氯喹或氯喹的患者中也没有显著增加或减少。表3).这些发现与两项关于COVID-19患者的多国研究一致:糖皮质激素与共病炎症性肠病患者ICU住院或死亡风险增加相关;糖皮质激素与风湿性疾病共病患者住院风险增加相关[18,20.].
在COVID-19病程早期发现与糖皮质激素相关的死亡风险增加,与发现高剂量糖皮质激素降低重症患者死亡率的研究形成对比[10,11].尽管如此,在RECOVERY试验中不需要补充氧气的患者并没有从地塞米松中获益,而且效果与伤害是相容的(RR 1.19, 95% CI 0.91至1.55)[10].在疾病病程早期糖皮质激素的这种有害作用可能是由于肾上腺应激反应受到抑制,以及它们对干扰素产生的抑制作用,导致对病毒感染的先天反应受损。慢性糖皮质激素暴露还具有多效性代谢影响,包括葡萄糖处理功能受损和骨骼肌分解代谢等可能导致不良结果的影响。相比之下,在严重疾病中糖皮质激素的启动似乎抑制了失调的炎症反应,否则会导致多器官累及和凝血。在我们的研究中看到的影响似乎与剂量有关,但这些亚组数量很少,因此剂量效应的解释必须是试探性的。相比之下,使用高剂量糖皮质激素治疗可降低COVID-19重症患者的死亡率。我们研究中的大多数患者没有住院,他们的COVID-19症状较轻,不需要氧疗,这与RECOVERY试验的子集类似。这些发现提出了一个重要的问题,即如何改善服用糖皮质激素患者的COVID-19预后。在COVID-19期间,服用糖皮质激素的患者是否需要像其他并发疾病一样增加剂量,还是减少剂量,需要进一步调查。
这项全国性队列研究的重要优势包括使用来自全国登记的处方和医院活动数据。我们的研究包括了丹麦所有的SARS-CoV-2检测阳性患者,从而减少了监测偏差,这是基于自发报告病例的研究的局限性。我们通过使用完整队列来最大化功率,而不限制特定的患者群体。这促进了混杂因素的广泛控制,包括表明使用免疫抑制剂和糖皮质激素的各种疾病,进一步提高了我们结果的可靠性。使用倾向评分加权模型对协变量进行控制,优化了在免疫抑制剂暴露临床平衡的人群子集中的协变量分布。我们的偏倚分析表明,与免疫抑制剂相关的风险可能比估计的要大,因为选择偏倚削弱了相对风险估计(见附录的方法).选择偏倚在4月21日之前产生了更大的影响,当时使用免疫抑制剂的患者优先接受检测,这可能导致了与该日期之后相比估计的相对风险较低(附录表9和10).
我们也认识到我们研究的局限性。我们对不同种类免疫抑制剂作用的结论是谨慎的,因为所选组(除糖皮质激素外)包括许多药物类别,这可能有不同的作用,削弱了我们检测与个别药物关联的能力。由于暴露受试者数量较少,匹配权重模型针对的是被治疗人群的平均治疗效果,这阻碍了风险估计对没有潜在疾病需要免疫抑制治疗的人群的普遍性。在我们的模型中,协变量的数量在统计上受到转归事件数量的限制,因此可能存在未测量的疾病严重程度造成的残留混杂。当将当前使用者与以前使用者进行比较时,与免疫抑制剂相关的死亡风险估计的衰减表明残留混淆,这在数字上仍然增加,但在统计上不再显著。诊断编码受到临床医生之间实践差异的影响,当使用全国注册数据时,这是一个固有的限制。进一步的研究可能受益于更详细的严重性测量。然而,这不太可能完全解释糖皮质激素暴露和严重后果的关联,因为其他免疫抑制剂,如TNF抑制剂,也是严重IMIDs的治疗方法,但相比之下,这些暴露与严重后果没有显著相关。
在我们的队列中,大多数死于COVID-19的人从未住进ICU,有很大一部分人在死亡时没有接受医院护理。与ICU住院相比,虚弱可能导致更多的死亡,以及与免疫抑制剂相关的更大的相对风险。入ICU不仅取决于对入院患者的临床评估,还取决于体弱多病、预期寿命短、患者和家属偏好等因素;例如,有这种情况的护理院居民可能不会被转移到医院,因此不会被评估是否需要入住ICU。在大流行的背景下,卫生系统的其他因素也可能很重要[31].
总之,这项全国性队列研究发现,发病前糖皮质激素暴露与SARS-CoV-2感染的预后恶化有关[18,19].有必要进行研究,以确定改变剂量是否有益,并在治疗开始时注意COVID-19的严重程度。虽然其他药理干预仍然是相关的研究候选对象,但来自多个来源的证据表明糖皮质激素对预后的重要性,其效果可能取决于疾病病程的时间。我们的研究结果表明,其他免疫抑制剂与严重后果无显著相关性,这只是尝试性的,但在此背景下,它们支持在大流行期间有持续卫生保健需求的广泛患者群体继续使用类固醇保留免疫抑制剂。
支持声明:Tine Jess获得了Lundbeck基金会(R349-2020-582)的财政支持。Lundbeckfonden;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/501100003554;格兰特:r349 - 2020 - 582。
脚注
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利益冲突:丹尼尔·沃德没什么可透露的。
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利益冲突:马丁·汤姆森·恩斯特没有什么可透露的。
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- 收到了2021年3月15日。
- 接受2021年8月8日。
- 版权所有©作者2021。
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