摘要
背景单个病例系列和队列研究在COVID-19哮喘患者的脆弱性和死亡风险方面报告了相互矛盾的结果。
研究问题哮喘患者感染、住院或COVID-19临床结果较差的风险是否更高?
方法基于2019年12月1日至2021年7月11日期间包括世卫组织COVID-19数据库在内的5个主要数据库,对对照组(非哮喘组)的研究进行了系统综述和荟评分析。采用Sidik-Jonkman随机效应荟萃分析汇总患病率和风险比。
发现51项研究汇总了COVID-19阳性病例中哮喘患病率的8.08% (95% CI 6.87-9.30)。感染COVID-19的风险比为0.83 (95% CI 0.73 ~ 0.95, p=0.01);住院率1.18 (95% CI 0.98-1.42, p=0.08);ICU入院1.21 (95% CI 0.97-1.51, p=0.09);使用呼吸机为1.06 (95% CI 0.82-1.36, p=0.65), 0.94 (95% CI 0.76-1.17;P =0.58)为哮喘患者的死亡率。各大洲的亚组分析显示,各大洲在感染COVID-19的风险、ICU住院、呼吸机使用和死亡方面存在显著差异。
解释与无哮喘组相比,感染SARS-CoV-2的风险降低了。两组在住院、ICU住院和使用呼吸机方面无统计学差异。亚组分析显示,美洲、欧洲和亚洲的COVID-19结果存在显著差异。需要更多的研究来确认这一风险概况,特别是在很少有研究起源的非洲和南美洲。
摘要
与无哮喘组相比,感染SARS-CoV-2的风险降低了。两组在住院、ICU住院、呼吸机使用和死亡率方面无显著差异。
简介
哮喘是最常见的慢性疾病之一,据估计全球流行人数超过3亿[1].截至2021年7月15日,COVID-19继续在全球传播,死亡人数超过405万人[2],有人担心哮喘患者患此病的风险更高,或预后较差。
根据不同地方或国家级别的病例系列和分析,关于哮喘对COVID-19的脆弱性有不同的报告[3.].也进行了几项荟萃分析,但由于将COVID-19非pcr确诊病例和将病例系列纳入分析,其结论受到了限制,这带来了显著的选择偏差[4- - - - - -6) (表S1).大多数只关注死亡率,而不关注其他重要的考虑因素,如感染风险、住院风险、ICU住院风险以及重要的是住院时使用呼吸机[7- - - - - -9].
随着各国解除封锁,全面了解全球哮喘患者的COVID-19风险至关重要,并考虑到全球疫苗供应有限,优先分配疫苗至关重要。因此,我们旨在基于rt-PCR确诊的COVID-19病例的对照研究,进行全面的系统综述和meta分析,以确定哮喘患者中感染、住院、ICU住院、使用呼吸机和COVID-19死亡率的总患病率和总体风险。
方法
搜索策略和选择标准
该系统综述和元分析是哮喘患者COVID-19风险的实时系统综述的一部分。我们的第一个荟萃分析包括截至2020年5月26日的研究,此前已发表[5],并包括了预印本,因为当时大流行还处于早期阶段。该方案有望在PROSPERO (CRD42020222303)上注册并发表(附录1).本研究采用系统回顾和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)进行报告。
搜索策略和选择标准
在2019年12月1日至2021年7月11日期间,对包括Cochrane对照试验中央登记处(Central)、Cochrane系统评论数据库、PubMed、Medline和世卫组织COVID-19数据库在内的电子数据库进行了全面搜索。对相关系统综述的参考文献也进行了手工检索。在信息缺失的情况下,我们尽可能地联系作者。如果研究确定了患有慢性呼吸系统疾病的患者,我们要求他们说明这是否包括哮喘,并要求获得这些数据。
我们纳入了所有基于逆转录聚合酶链式反应(rt-PCR)阳性结果确诊COVID-19的成人对照研究,这些研究以英语发表。哮喘的定义根据个体研究的定义,包括来自医疗记录、医生诊断和自我报告的哮喘的定义。我们排除了参与者不超过15人的研究、预印本和非英文出版的研究。搜索策略可在附录2.
数据收集
两名审稿人(AS和SA)使用Rayyan QCRI筛选标题和摘要,并排除不相关的研究[10].随后对全文进行了独立审查,分歧得到了解决通过达成共识并提交给第三审查员(CJ)。在全文回顾中发现研究之间潜在的重叠,以防止重复计算单个患者。通过比较研究国家、地点、环境(医院/社区)、参与者(成人/儿童)、研究周期和样本量来决定是否纳入研究。使用标准电子表格进行数据提取,同时使用纽卡斯尔-渥太华量表对纳入研究进行质量评估[11].分歧通过更广泛的团队(AS, SA, GL和CJ)的讨论来解决。由于本研究没有独立或前瞻性地收集患者数据,因此不需要IRB的批准。
结果
研究结果为(i)感染COVID-19的风险,表示为确诊的COVID-19患者中预先诊断为哮喘的患者的比例;因COVID-19住院的风险(确诊的COVID-19患者因哮喘住院的比例);(3) ICU住院风险(COVID-19确诊哮喘患者ICU住院比例);(iv)通气风险(经机械通气治疗的确诊的COVID-19哮喘患者在进入ICU后的比例)和(v)死亡风险(已死亡或活着的确诊的COVID-19哮喘患者的比例)。
数据分析
描述性统计被用来总结纳入研究的细节表1.纽卡斯尔-渥太华量表(NOS) [11]用于评估纳入研究的方法学质量,基于相关研究设计、队列或病例对照。1颗星分配在选择和结果或暴露领域,最多2颗星分配在可比性领域。三个领域总共分配了9颗星。总分1-3星为低质量,4-6星为中等质量,7-9星为高质量。
进行了两组主要的meta分析。为了汇总COVID-19患者中的哮喘患病率,我们使用二项分布对研究内的变异性进行建模,并计算基于Wilcoxon评分测试的置信区间。
对于所有的二元结果,我们进行了Sidik-Jonkman随机效应元分析(假设不仅有一个真实效应大小,而且有真实效应大小的分布)。我们通过对同质性进行正式检验和评估异质性引起的变异比例(I2).预先指定的亚组分析按大陆和研究质量(低、中、高)和单变量元回归使用年龄和现吸烟者和前吸烟者的比例作为协变量。
通过基于回归的Egger检验和对轮廓增强漏斗图的眼球评价对小研究效果进行了评估。
除了综合效应大小和95%置信区间,我们还报告了预测区间。所有汇集的结果都以森林图的形式呈现。所有统计分析均使用Stata 16 (StataCorp LLC, College Station, TX, USA)进行。
结果
搜索结果是30682次引用。去除重复后,筛选出18 553篇标题和摘要,剔除17 553篇。在剩下的1000篇文章中,经过全文审查,949篇文章被排除在外。该综述共纳入51项研究。如果报告的结果相同,则排除患者人群重叠的研究(图1).
描述性的特点
本综述基于1 471 643例COVID-19检测患者的汇总样本,其中965 551例COVID-19阳性,报告的信息与哮喘相关。样本容量从52 [12]至417366人[13].大多数研究以医院为基础(34项研究),而有3项研究[14- - - - - -1614所学校的背景是混合的[16- - - - - -28].研究来自5大洲的21个国家——欧洲(n=17),北美(n=13),亚洲(n=12),南美洲(n=5),非洲(n=2)和澳大利亚(n=2)。纳入研究的摘要载于表1.
在COVID-19阳性患者中,rt-PCR检测结果显示,参与者的平均年龄为52.0±12.9岁,42.64%为男性(n=459 640,来自47/51项研究),5.4%为当前吸烟者(n=38 672,来自23/51项研究),9.8%为前吸烟者(n=43 622,来自10/51项研究)。COVID-19感染者中哮喘患病率为8.08% (95% CI 6.87-9.30;同质性检验p<0.001)。约25%患有高血压(来自35/51项研究的n= 135274), 14.3%患有糖尿病(来自38/51项研究的n= 78923), 3%患有慢性阻塞性肺病(COPD)(来自29/51项研究的n= 15636)。
感染COVID-19风险的meta分析
对10项研究(n=785 151)的汇总分析显示,哮喘患者感染COVID-19的风险比(RRR)比无哮喘患者降低17% (RR 0.83, 95% CI 0.73-0.95;p = 0.01;图2).有相当大的异质性(I2=98.46%)。按年龄进行的meta回归显示,年龄越大的哮喘患者感染COVID-19的风险越高(meta回归系数0.014,95% CI=0.004 ~ 0.025, p=0.006)。此外,r平方表明45.51%的研究之间的差异可以用年龄解释。当年龄被纳入元回归(I2=92.03%),这意味着它不是研究之间差异的主要因素。与当前吸烟者之间没有统计学上的显著关联(5/10研究;P =0.09)和前吸烟者(2/10研究;p = 0.94)。
住院风险的meta分析
我们观察到,在纳入本分析的18项研究(n=411 093)中,哮喘患者与无哮喘患者因COVID-19住院的风险差异无统计学意义(RR 1.18, 95% CI 0.98-1.42, p=0.08)。观察到相当大的异质性(I2=98.86%)。看到图3.按年龄、当前吸烟者(仅来自9/18项研究)和前吸烟者(仅来自6/18项研究)进行的meta回归显示,哮喘患者因COVID-19住院的风险与此无关。
ICU住院风险的meta分析
在对21项研究(n= 192694)的汇总分析中,哮喘患者与无哮喘患者的ICU住院风险差异无统计学意义(RR 1.21, 95% CI 0.97-1.51, p=0.09)。观察到显著的异质性(I2=94.21%)。看到图4.以前吸烟者(4/21项研究)为调节因子的元回归分析发现,ICU住院风险有统计学意义的降低(元回归系数−0.00009,95% CI=−0.0002 ~−2.65×10)6, p = 0.043)。以年龄和当前吸烟者(9/21项研究)作为调节因素的元回归未显示有统计学意义的结果(p=0.15和p=0.37)。
ICU住院时使用呼吸机风险的meta分析
关于机械通气的概率,本分析收集的11项研究(n=101 694)中,哮喘患者与无哮喘患者在进入ICU后使用呼吸机治疗的风险无统计学差异(RR 1.06, 95% 0.82 ~ 1.36, p=0.65)。观察到相当大的异质性(I2=87.91%)。看到图5.与年龄和当前吸烟者的元回归(4/11项研究)未显示有统计学意义的结果(p=0.276和p=0.260)。而将前吸烟者作为调节因素的元回归(2/11项研究)发现使用呼吸机的风险降低(元回归系数−0.0022,95% CI=−0.0037 ~−0.0007,p=0.004)。
死亡风险的meta分析
纳入本分析的32项研究(n=379 381)中,哮喘患者与无哮喘患者的COVID-19死亡风险差异无统计学意义(RR 0.94, 95% CI 0.76-1.17, p= 0.58)。观察到相当大的异质性(I2=94.85%)。看到图6.当年龄被纳入meta回归的调节因素时,按年龄划分的死亡风险没有统计学意义上的降低(p=0.219)。目前吸烟者(14/21研究)和前吸烟者(7/21研究)作为调节因素也没有发现统计学上的显著相关性(p=0.458和p=0.288)。
亚组分析
各大洲的亚组分析显示,在截至2021年7月11日的期间,各大洲之间感染COVID-19的风险存在显著差异(统计学意义显著,p=0.001)。亚洲风险最低(RR 0.66, 95% CI 0.57 ~ 0.75),其次是北美RR 0.78, 95% CI 0.69 ~ 0.89),南美(RR 0.84, 95% CI 0.82 ~ 0.85)和欧洲(RR 1.01, 95% CI 0.82 ~ 1.26)。在住院率方面,各大洲之间没有发现重大差异(p=0.128)。然而,各大洲间ICU住院的相关差异(p=0.007,有统计学意义)。患病风险最高的地区为亚洲(RR 1.81, 95% CI 1.12 ~ 2.91),其次为欧洲(RR 1.04, 95% CI 0.86 ~ 1.27),北美(RR 0.96, 95% CI 0.72 ~ 1.27),南美洲最低(RR 0.84, 95% CI 0.75 ~ 0.93)。
各大洲使用呼吸机的风险也有统计学差异(p<0.001)。风险最高的地区为欧洲(RR 1.59, 95% CI 1.26-2.00),其次为亚洲(RR 1.19, 95% CI 0.74-1.91)、北美(RR 1.02, 95% CI 0.74-1.42)和南美洲(RR 0.50, 95% CI 0.82-1.36)。同样,各大洲的死亡风险也有很大差异(p=0.011)。风险最高的地区为亚洲(RR 2.01, 95% CI 1.19 ~ 3.39),其次为欧洲(RR 0.85, 95% CI 0.68 ~ 1.05)、北美(RR 0.79, 95% CI 0.58 ~ 1.06)和南美洲(RR 0.72, 95% CI 0.47 ~ 1.12)。
根据研究质量对死亡危险的亚组分析显示,一项中等质量研究的风险显著高于30项高质量研究(RR 1.45, 95% CI 1.14-1.87)与Rr 0.92, 95% ci 0.74-1.15;假定值0.007)。
讨论
这项meta分析旨在基于对照研究严格评估哮喘患者对COVID-19的脆弱性。根据rt-PCR结果,在COVID-19检测呈阳性的人群中,哮喘患病率为8.08%。这一汇总患病率高于我们之前荟萃分析中的7.46% [30.,分析了包括2020年5月之前的预印本在内的研究。只有一项研究[31]被纳入本次荟萃分析。这是由于纳入标准更严格,只包括已发表的非哮喘对照组研究,并排除病例系列和单臂队列研究。此外,这两种患病率均低于全球8.6%的自我报告哮喘症状患病率[32].
虽然本荟萃分析中估计的比例低于英国最近的两项研究[27],其中B.1.1.7变异感染者的患病率约为15%,意大利的其他研究也报告了较低的患病率[33和在土耳其[34](2000例患者中2.1%,565例患者中3.7%)。
在报道这些疾病的研究中,我们发现高血压(25.7%)和糖尿病(14.3%)作为共病的合并比例很高。这些数据主要来自医院研究(35项研究中有22项报告高血压,38项研究中有24项报告糖尿病)。
该研究发现,感染COVID-19的风险降低了17% (95% CI 5%-27%),具有统计学意义,与我们之前研究报告的14%降低相似[5].这一结果与美国密苏里州的一项研究相似,该研究报告了哮喘患者的COVID-19检测阳性率较低与non-asthmatics (69.2%与81.9%) (35].墨西哥的一项社区研究也显示,COVID-19阳性组中哮喘的比例低于阴性组(2.8%)与3.7%;或0.74,95% ci 0.71-0.77) [21,36].
按大洲进行的亚组分析显示,各大洲之间感染COVID-19的风险存在显著差异,风险最低的是亚洲(RR 0.66, 95% CI 0.57-0.75),其次是北美RR 0.78, 95% CI 0.69-0.89)、南美(RR 0.84, 95% CI 0.82-0.85)和欧洲(RR 1.01, 95% CI 0.82-1.26)。此外,我们注意到,在有数据的四个地区中,有三个地区的风险降低具有一致性。来自中国的三项研究发现,亚洲的风险降低是一致的[31,以色列[21和韩国[37],即所有检测制度较高的国家,这可能解释了区域之间的差异。然而,与以医院为基础的研究相比,这样的社区研究分析可以更好地反映风险的真实性质。同样值得注意的是,这一结果可能不能反映亚洲其他国家,如印度和东南亚,这些国家的检测制度没有这么广泛。
有几种可能的机制可能有助于哮喘患者感染COVID-19的风险低于非哮喘人群。Ho的回顾性研究等.[38]表明,哮喘不仅与较低的不良预后风险相关,而且据报道,哮喘患者和非哮喘患者中嗜酸性粒细胞增多(≥200细胞/摩尔)也与降低死亡风险相关。虽然没有统计学意义,但与非哮喘患者相比,哮喘患者嗜酸性粒细胞增多的比例更高(38.2%)与32.3%) (38].
此外,另一项研究报告称,感染COVID-19的风险较低可能是由于哮喘患者的血管紧张素转化酶-2 (ACE2)受体的表达明显低于COPD患者和健康对照组[6表明ACE2的表达随着年龄的增长而增加(p=0.03)。这支持了我们的分析结果,即有力证据表明,年龄增长与感染COVID-19的风险增加有关。最后,卫生当局建议哮喘患者保持社交距离,特别注意避免感染COVID-19。在大流行早期尤其如此,当时人们认为患潜在肺部疾病的额外风险很大。鉴于这些信息[39]被哮喘患者认真对待,他们感染的风险就可以相应地降低。
在这项研究中,我们还发现了住院、住院时进入ICU和使用呼吸机的类似风险。即便如此,我们注意到,在住院方面,虽然统计上不显著,但综合点估计表明,哮喘患者因COVID-19住院的风险可能增加18%,且有较宽的置信区间(95% CI−2%至42%)。
类似地,对于ICU住院来说,虽然统计上不显著,但汇总点估计表明,哮喘患者因COVID-19住院ICU的风险可能增加21% (95% CI−3%至51%)。一项来自中国的研究(王[40])和另一个来自科威特(Almazeedi) [41]报告的风险比分别为5.16和4.08,远高于其他研究。这些风险差异可能与资源分配和可得性有关,也可能与由于种族或其他环境因素而造成的脆弱性差异有关。
目前这项研究和我们之前的元分析的一个重要发现是,COVID-19的哮喘患者和非哮喘患者的死亡风险相似。虽然这可能是由于多种因素,但最近两项关于布地奈德的随机对照试验[42,43],一种经常被开给哮喘患者的吸入性皮质类固醇,增加了这是吸入性皮质类固醇的一种效果的可能性。他们报告说,早期吸入布地奈德降低了紧急医疗护理的可能性,并缩短了从COVID-19恢复的时间。其中一项研究是在146名参与者中进行的STOIC开放标签试验,结果显示,许多参与者需要使用8种布地奈德治疗以减少COVID-19恶化,与常规护理相比,布地奈德组的临床恢复速度加快了一天(7天[95% CI 6至9])。与8天[7至11日];Log-rank检验p=0·007)[42].另一项研究是预印本发表的主要试验的中期分析,该研究将751名参与者随机分配到布地奈德组,与1028名常规治疗组和643名其他干预组相比,布地奈德组的恢复速度更快(风险比1.208 [95% BCI 1.076-1.356],优势概率0.999,估计受益[95% BCI]为3.011[1.134-5.41]天)[43].
这项研究的一个局限性是纳入来自非洲和南美洲的研究非常少。此外,大多数研究都是基于医院的,这可能是只包括rt-PCR确诊的COVID-19病例的结果。我们选择rt-PCR阳性,以使我们对哮喘与几种重要COVID-19结果之间的关系的估计更加确定。由于PCR检测方案在不同国家之间有很大差异,我们的结果可能无法推广到较贫穷和边缘化的地区,或不太可能寻求检测的群体。在这些地区,由于检测不足,哮喘和普通公众感染COVID-19的真实比例可能远远高于官方报告的数倍[44,45].
由于本综述中包含了大量以医院为基础的研究,也可能存在对那些更不健康的人的潜在选择偏差。即便如此,其中10项用于计算感染风险的研究是基于社区的(n= 726269),我们希望这为一般社区提供了更好的风险代表。
关于吸烟的资料也很少(51项研究中只有23项表明当前吸烟者的比例,51项研究中有10项表明前吸烟者的比例)。因此,基于这十项研究,我们发现前吸烟者入院ICU的风险较低,但这一最小信息限制了我们对吸烟影响评估的可泛化性。尽管存在这些限制,我们纳入的大多数研究都是高质量的,选择偏差最小,因为它们的样本量大,通过电子健康记录或数据链接获取数据,导致随访损失最小。我们还使用了硬结果指标,如COVID-19感染(PCR阳性)、住院、ICU住院和死亡,这些指标通常在全球范围内定义明确,限制了分类偏差的风险。我们还对小研究效应进行了漏斗图和Egger’s检验,以探讨发表偏倚的存在,我们发现大多数结果不显示发表偏倚的迹象。
此外,我们的结论基于报告哮喘和非哮喘患者细节的研究,这些患者的COVID-19感染状况是通过rt-PCR结果确认的,而不仅仅是通过大流行背景下的症状或疑似病例确认的。我们无法获得使我们能够确定哮喘患者在未接受检测的轻度或无症状病例中是否占过多比例的信息。
总之,该分析结果表明,在这些对照研究中,COVID-19 rt-PCR阳性人群中,哮喘患病率为8.08%。总体研究结果表明,哮喘患者感染COVID-19的风险低于无哮喘患者,但rt-PCR阳性时,住院、入住ICU、使用呼吸机和死亡率的风险相似。随着SARS-CoV-2病毒的快速进化和全球变种的出现,必须对哮喘患者保持谨慎。仍然需要进行高质量的社区研究,定期进行风险评估和审查整个大流行病期间的新数据。此外,还需要更多的研究来确认这一风险概况,特别是在非洲和南美洲,这些地区没有任何合格的研究起源于那里。
确认
这项研究是自费的。AS获得新南威尔士大学悉尼分校科学博士奖学金的支持。通讯作者有权查阅研究中的所有数据,并对提交发表的决定负有最终责任。
脚注
本文的补充资料可从www.qdcxjkg.com
作者的贡献:AS和SA完成了文献检索、标题/摘要筛选和纳入/排除审查、数据提取和质量评估,并参与了综述的撰写。GL进行了统计分析,并为撰写这篇评论做出了贡献。CJ发起了这项审查,聘请了合作作者,作为第三个独立审稿人,并监督研究从开始到完成。她参与了所有草稿的撰写和审阅。
利益冲突:桑贾亚医生没什么可透露的。
利益冲突,阿利达医生没什么可透露的。
利益冲突:迪·塔纳医生没什么可透露的。
利益冲突,詹金斯博士没什么可透露的。
- 收到了2021年4月27日。
- 接受2021年8月2日。
- 版权所有©作者2021。
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