严重急性呼吸系统综合症

摘要

2003年2月11日，监测新发疾病方案(http://www.promedmail.org)报告说，自2002年11月以来，一种不明病原体已在中国南方造成约300例人感染肺炎。2003年3月12日，世界卫生组织(世卫组织)就香港和越南发生的这些及类似病例发出全球警报。这种临床综合症后来被称为“严重急性呼吸系统综合症”(SARS)。从那时起，26个国家的8098人被诊断为疑似SARS，其中774人已经死亡(图1)，使全球病死率为~ 10% [1，2］．2003年7月5日，世界卫生组织宣布，SARS最后一条已知的人类传播链已被打破[3.］．

图1

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2002年11月1日至2003年7月31日期间全球报告的严重急性呼吸系统综合症可能病例[1］．^一个包括法国、德国、爱尔兰、意大利、罗马尼亚、西班牙、瑞典、瑞士和英国。^b包括澳门。•，第一个可能病例的发病日期;□最后一个可能病例的发病日期。

图1

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2002年11月1日至2003年7月31日期间全球报告的严重急性呼吸系统综合症可能病例[1］．^一个包括法国、德国、爱尔兰、意大利、罗马尼亚、西班牙、瑞典、瑞士和英国。^b包括澳门。•，第一个可能病例的发病日期;□最后一个可能病例的发病日期。

一种新发现的冠状病毒(SARS- cov)已被确定为SARS的病因[4 - 7］．在中国南方一个市场的喜马拉雅棕榈果子狸和一只浣熊身上发现了SARS-CoV样病毒，这表明SARS-CoV可能起源于这些或其他野生动物[8］．鉴于SARS- cov的人或动物宿主可能仍然存在，而且SARS可能具有季节性偏好，人们担心SARS可能在即将到来的呼吸季节卷土重来。世卫组织的准则强调，所有国家都必须保持警惕，保持发现和应对可能再次出现的严重急性呼吸道综合征的能力[9］．

流行病学

SARS从2002年11月至2003年2月21日在中国仍被隔离，当时一名患有SARS的医生从广东省前往香港的一间酒店，感染了另外10名客人[9］．这11个人的行动导致了SARS在世界范围内的传播，并引发了中国以外的所有主要疫情中心[1) (图2）.

图2

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严重急性呼吸系统综合症由中国广东省的一人传播至香港九龙的M酒店，随后由受感染的酒店客人经航空旅行传播至世界各国[9］．

图2

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严重急性呼吸系统综合症由中国广东省的一人传播至香港九龙的M酒店，随后由受感染的酒店客人经航空旅行传播至世界各国[9］．

一种流行病的传播速度以及它是否能自我维持取决于基本的繁殖数量(R₀）.R₀定义为易感人群中1例原发性病例所产生的继发性病例的平均数量[10］．这一数量决定了感染原引发疫情的可能性、在没有控制措施的情况下传播的程度以及控制措施减少传播的能力。在流行病的过程中R_t有效繁殖数，与之相比下降R₀由于人口中易感人群的减少，死亡或随后获得免疫的恢复，以及实施具体控制措施。阻止病毒爆发R_t必须保持在1以下。在新加坡和香港暴发的早期阶段，在采取控制措施之前，在这段时间主要发生在医院环境中，通过数学建模估计R₀为2.2-3.7，表明该病毒具有中度传染性[11，12］．SARS-CoV的发作率在10.3%至60%之间，或2.4至31.3例/1000暴露小时之间，这取决于临床环境和测量单位[13］．这些计算的一个重要限制是，这些数据是基于临床病例定义的诊断。一旦完成血清流行率研究结果，将需要重新分析，并将提供更准确的估计R₀．

传播机制和途径

SARS-CoV已从痰标本、鼻分泌物、血清标本、粪便标本和支气管洗液中分离出来[5，14］．有证据表明SARS-CoV可通过接触和/或飞沫传播[6，15]使用任何口罩(外科口罩或N95口罩)均可显著降低感染风险[16］．然而，有些病例无法基于这些传播方式进行解释，这表明可能还存在其他传播方式[13，17］．SARS-CoV在粪便中可存活数天[18]，而在淘大花园公寓爆发的疫情，突显了粪便-口腔或粪便-液滴传播的可能性[19，20.］．许多病例发生在穿戴防护设备的卫生保健工作者中，他们在接触高危气溶胶和液滴产生程序后，如气道操作、雾化药物管理、无创正压通气以及支气管镜检查或插管[17，21，22］．当需要插管时，应采取措施减少与卫生保健工作者的不必要接触，包括减少在场卫生保健工作者的人数，并对患者进行充分的镇静或麻痹以减少咳嗽。针对SARS患者的最新感染控制预防措施可从美国疾病控制和预防中心(CDC)获取，网址为http://www.cdc.gov/ncidod/sars/index.htm。

目前，流行病学证据表明，传播不会在症状出现前或症状缓解后发生，尽管RT-PCR记录了在症状缓解后64天内粪便中SARS-CoV的脱落[23］．一小部分患者似乎具有高度传染性，被称为“超级传播者”[24］．这类事件似乎在流行病的早期发挥了重要作用。其传染性增强的可能解释包括未及早实施感染控制预防措施、SARS-CoV载量较高以及呼吸道分泌物量较大。

临床疾病

病例定义．SARS的病例定义是在爆发期间根据临床和流行病学数据制定的。虽然这些定义在流行病学上是有用的，Rainer等人[25]的研究表明，它们对疾病早期患者的诊断敏感性较低(敏感性，26%;特异性，96%)，强调快速、准确的诊断测试的重要性。从那时起，疾病预防控制中心根据临床、流行病学和实验室标准制定了最新的SARS监测病例定义[26］．世界卫生组织亦有类似的最新定义[27］．

演讲．沙士的潜伏期一般为2至10天，但有时可长达16天[21，28］．发病时症状的频率总结在表1．前驱症状包括流感样症状，如发烧、肌痛、头痛和腹泻[21，28］．发烧可以从低到高不等，有时出现时不发烧，特别是在老年患者中。典型的呼吸期开始于前驱症状后2-7天，可伴有水样腹泻[14，21，28］．早期呼吸阶段包括干咳，无生产力的咳嗽和轻度呼吸困难。早期胸部x线片常显示细微的肺外周浸润，在肺部高分辨率CT上更容易发现具有磨玻璃样外观的实变[29，30.］．该病的非典型表现已在别处有所描述[31，32]，包括发烧但不涉及呼吸道疾病的个案[33］．也有无症状病例的描述，但数量很少[34］．有趣的是，这种疾病在儿童中很少见，即使出现，也似乎较轻[33，35］．

表1

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重症急性呼吸综合征入院时临床表现总结。

表1

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重症急性呼吸综合征入院时临床表现总结。

疾病谱．发病后，病例可发展为以轻微呼吸道症状伴发热为特征的轻度变型，或以持续难治性咳嗽为特征的“咳嗽变型”。然而，最常见的是，病例进展到中重度变异，其特征是更严重的呼吸后期阶段，在运动或休息时出现呼吸困难和缺氧。这个后期呼吸阶段通常发生在症状出现后8-12天(表2) [14，21，28］．在10%-20%的住院患者中，持续或进行性缺氧导致需要插管和机械通气[28，36，37］．在出现呼吸衰竭的病人中，需要在出现症状后平均8天进行插管[35，36］．轻微但进行性的氧饱和度降低通常表明有阻塞性呼吸衰竭，应在受控情况下进行更密集的监测和插管准备。一般来说，呼吸期持续1周左右。恢复期开始于症状出现后的14 ~ 18天。

表2

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重度急性呼吸综合征的轻度和中度变异的临床阶段的持续时间。

表2

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重度急性呼吸综合征的轻度和中度变异的临床阶段的持续时间。

临床结果．最近暴发期间的病死率为9.6%(范围为0%-40%)[1］．高龄是死亡的最重要危险因素:> ~ 60岁患者病死率为45% [14，28］．其他死亡危险因素包括糖尿病及乙型肝炎病毒感染[14，21，28，36，37］．虽然初步研究显示，沙士的心理影响相当大，但关于沙士的长期发病率的资料却很少[38，39］．

实验室诊断

迫切需要能够在患者出现症状数小时内得出结果的检测SARS-CoV的敏感和特异性检测方法。已经开发了许多测试方法，包括一些现已投入商业市场的测试方法，但尚未实现这一目标。SARS的早期诊断基于对流行病学联系的认识;存在典型的临床、实验室和影像学特征;以及排除其他呼吸道病原体。然而，SARS的这些特征都不是特异性的，诊断应通过SARS- cov特异性微生物学和血清学研究来确认，尽管最初的治疗将继续基于对SARS- cov感染可能性的临床和流行病学评估。

常规化验．在发病时，常规血液学和生化检查经常出现异常。特别是观察到淋巴细胞减少、血小板减少、中性粒细胞缺失、乳酸脱氢酶水平升高和磷酸肌酸激酶水平升高[14，21，28］．然而，在初步分析的基础上，与社区获得性肺炎的其他原因的实验室特征相比，单独这些测试都不足以显著改变SARS的测试前概率[40］．

检测sars冠状病毒．SARS-CoV的血清学检测包括免疫荧光检测、elisa和Western blot检测。根据迄今为止完成的有限研究，IgM检测在症状出现后延迟约1周，而IgG血清转换的平均时间估计在20至26天之间。因此，发病时的血清学检测不能作为快速诊断的策略[14，41，42］．

在细胞系中培养SARS-CoV和从临床标本中通过RT-PCR快速检测SARS-CoV的方法是可行的。培养的敏感性低于RT-PCR [43］．RT-PCR分析的特异性可以通过使用特定的探针、RT-PCR产物测序或使用扩增不同基因组区域的引物完成第二次RT-PCR分析来保证。应采取质量控制措施，防止因实验室污染而出现假阳性结果。这些分析方法的分析灵敏度已被证明是高的，可重复检测限为10份病毒RNA [44］．然而，根据第一代检测结果，SARS- cov RT-PCR的临床敏感性估计低至50%，这取决于检测标本的类型和采集时间相对于SARS症状的出现时间[6，42］．使用第一代检测方法检测SARS-CoV阳性比例最高的标本包括鼻咽拭子、鼻咽吸出物、咽拭子和粪便(最高产量)[14，42，43］．从症状出现后10天获得标本与所有标本类型的最高产量相关，这与病毒载量峰值的时间相关[14］．SARS-CoV RT-PCR检测方法在目标基因组区域、标本获取时间、标本类型和提取方法方面的优化正在进行中。最近的一份报告描述了一种第二代检测方法，该方法使用改进的提取方法，对患病前3天获得的鼻咽抽吸物的临床敏感性为80% [45］．

一个总结的样本和测试，以调查可能出现的SARS表3．可能存在SARS- cov和其他感染因子的合并感染，因此，寻找SARS- cov以外的感染因子不能用来排除SARS [46］．

表3

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建议对严重急性呼吸系统综合症(SARS)检测前概率高的患者进行检测。

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建议对严重急性呼吸系统综合症(SARS)检测前概率高的患者进行检测。

治疗

目前，没有足够的证据推荐任何特定的疗法来治疗SARS。由于“沙士”不易与其他肺炎病因区分开，怀疑患有“沙士”并有肺部浸润的病人应接受适当的抗生素治疗[47］．呼吸衰竭是SARS-CoV感染急性发病和死亡的主要原因，发生在20%-25%的病例中[21，28，37］．当需要机械通气时，应参照急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗数据和目前重症监护室管理SARS的经验，采用“肺保护”通气策略[36，37，48］．事实上，气压伤似乎是严重SARS-CoV感染最常见的并发症之一，20%-34%的通气患者发生气胸和/或纵隔气肿，这一比例远高于一项大型ARDS研究中观察到的2.5% [36，37，48］．

抗病毒治疗．用于治疗SARS的抗病毒药物包括利巴韦林、干扰素-α和洛匹那韦-利托那韦。利巴韦林是一种核苷类似物，对一些RNA和DNA病毒，包括一些动物冠状病毒具有体外活性[49］．利巴韦林被广泛用于治疗非典。初步报告注意到预后替代标记物的改善，如发热消退、氧合和影像学表现的改善[15，21，50］．这些研究没有进行对照，大多数患者也接受了皮质类固醇[15，21，50］．其他报告未能确定利巴韦林的改善[28，51]，一份报告指出，在接受大剂量利巴韦林治疗的患者中，不良事件发生率很高，包括严重溶血(49%的患者)[28］．SARS-CoV的体外测试表明，在临床可达到的浓度下，利巴韦林对这种病毒没有活性[52］．一些患者的尸检结果显示，尽管接受了利巴韦林治疗，但高病毒载量仍持续存在[53］．

干扰素是一种具有良好抗病毒活性的细胞因子[54］．IFN，特别是IFN-β，体外抑制SARS-CoV [55］．一项使用IFN-alfacon-1和高剂量甲基强的松龙的开放标记研究表明，与单独接受低剂量皮质类固醇的历史队列相比，接受者的放射学外观和氧合改善更快[56］．一项复杂的四组试验研究了利巴韦林和IFN以及不同剂量的皮质类固醇，也证明了替代终点的改善，如放射学外观，但这些改善仅发生在同时接受高剂量皮质类固醇的IFN接受者中[57］．

洛匹那韦-利托那韦是一种由2种蛋白酶抑制剂组成的联合药物，在治疗HIV方面已被证明有效。在香港进行的一项非随机开放标签研究中，洛匹那韦-利托那韦作为SARS的初始和抢救疗法。将其添加到由利巴韦林和皮质类固醇组成的局部标准治疗中，当用作初始治疗时，与单独接受标准治疗的匹配对照组相比，接受者的总体死亡率和插管率显著降低。然而，对照组在较低的平均剂量下使用类固醇的比率较低，因此很难得出明确的结论。58］．

抗炎治疗．抗炎或免疫调节疗法包括皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和恢复期血清和血浆交换。皮质类固醇被广泛用于治疗非典。初步结果显示，在呼吸道疾病通常进展的第二周，病毒载量下降，抗体滴度增加[14］．这些结果表明，SARS-CoV感染患者的肺损伤可能是免疫介导的，并为皮质类固醇治疗提供了依据。病理结果与细胞因子失调一致，进一步支持了肺损伤是免疫介导的理论[52］．最初的病例报告描述了在一些接受利巴韦林和皮质类固醇治疗的患者中，发热消退、氧合和影像学表现改善[59］．随后，临床医生注意到，尽管接受皮质类固醇治疗，许多患者的病例仍在进展，需要更高剂量或脉冲类固醇方案作为救援治疗[60，61］．一项比较早期使用脉冲和非脉冲皮质激素的试验没有注意到在通气需求或死亡率方面的任何差异，但它确实显示了氧合和影像学表现的改善[62］．

人们对使用长时间、高剂量和脉冲皮质类固醇疗法治疗一种新型病毒感染提出了担忧[62］．病理研究发现，在发病50天后死亡的患者体内存在高病毒载量，并提示持续的病毒复制正在发生，这可能有助于SARS-CoV感染肺损伤的病理生理学[53］．使用皮质类固醇可能会增加或延长病毒复制，从而恶化疾病。皮质类固醇也与一些众所周知的不良后果有关，包括免疫抑制和对机会性病原体的易感性增加，特别是那些引起侵袭性真菌感染的病原体[63，64］．在一项对218例SARS患者的多变量分析中，使用脉冲糖皮质激素治疗与死亡率密切相关，尽管结果难以解释，因为病情最严重的患者通常接受脉冲糖皮质激素作为挽救性治疗[65］．中国也有关于SARS康复患者出现缺血性坏死的报道，这是公认的类固醇治疗并发症[66］．IVIG由来自多个捐赠者的混合抗体组成。尽管由于人群的背景免疫率较低，IVIG不应包含针对SARS-CoV的抗体，但已被证明具有其他免疫调节特性，并可能下调细胞因子的表达[67］．在香港和中国内地，恢复期血浆样本已被用于治疗SARS，可能有价值，因为与标准的IVIG制剂不同，其中会存在高水平的抗SARS- cov抗体[68］．最后，血浆交换曾在香港用作挽救性治疗，但现时并无资料评估其疗效[69］．

结论

SARS是一种致命的新型传染病，能够通过国际航空旅行在人与人之间和国家之间传播。尽管这一病毒随后在全球迅速传播，但传统的公共卫生措施能够遏制和控制这一疫情。由于SARS-CoV引起非特异性临床疾病，未来诊断和控制这种疾病将需要开发快速准确的检测方法。目前迫切需要开发进行临床试验的手段，以评估SARS以及其他新疾病的治疗方案，特别是在疫情暴发的情况下。

致谢

我们要感谢张元和邹文怀为本文提供的图表，以及Alice Au Yeung在稿件准备方面的帮助。

参考文献