运动训练改善严重肺动脉高压和不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的峰值耗氧量和血流动力学:一项前瞻性、随机、对照试验

摘要

目标

在肺动脉高压(PH)和右心衰患者中，运动训练对右心和肺循环的影响尚未进行侵入性评估。这项前瞻性随机对照研究调查了运动训练对峰值VO的影响₂/kg，血流动力学，以及PH患者的进一步临床相关参数。

方法与结果

87例肺动脉高压和不能手术的慢性血栓栓塞PH(54%女性，56±15岁，84%世界卫生组织功能III/IV类，53%联合治疗)患者接受稳定的疾病靶向药物治疗，随机分为对照组和训练组。在研究期间，药物治疗没有变化。在基线和15周后分别在休息和运动时进行无创评估和右心导管插入术。主要终点为VO峰值变化₂/公斤。次要终点包括血流动力学的改变。对于缺失的数据，进行了多重imputation和responder分析。研究结果表明，该方法对峰值VO有明显改善₂(从基线到15周的差异:训练+3.1±2.7 mL/min/kg = +24.3%，对照组- 0.2±2.3 mL/min/kg = +0.9%，P< 0.001)。运动训练显著提高了静息和运动时心脏指数(CI)、平均肺动脉压、肺血管阻力、6 min步行距离、生活质量和运动能力。

结论

4-7天/周的低剂量运动训练显著改善峰值VO₂/kg，血流动力学，以及进一步的临床相关参数。休息时和运动时CI的改善提示运动训练可改善右心室功能。此外，大型多中心试验是确认这些结果的必要条件。

请参阅第45页对本文的编辑评论(doi:10.1093/eurheartj/ehv440)

简介

以往对特发性肺动脉高压(IPAH)患者的研究^{1 - 5}不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压;⁶相关多环芳烃(APAH)在结缔组织疾病中的作用⁷和APAH在先天性心脏病中的作用⁸已显示出运动训练作为疾病靶向药物治疗的附加效果，可提高运动能力和生活质量(QoL)。^1，4，5在四个较小的研究中，进行了随机对照试验设计。^{1，3.，5，9}这些试验评估了患有IPAH和不能手术的CTEPH的患者，结果显示运动训练改善了6分钟步行距离(6MWD)、心肺功能、疲劳、活动和生活质量参数。在进一步的前瞻性、非对照试验中，也获得了类似的结果，长期随访显示，参加训练计划并在家继续训练的患者的1年和2年生存率均为95% - 100%。^{4，6 - 8，10}所有这些研究的样本量都相对较小(19-183例)。尽管存在这些限制，但在2013年尼斯举行的上一届世界大会上，这种包括运动训练在内的彻底监督康复的建议已升级为I类，证据级别为a级。^11，12这一建议与进一步进行随机对照多中心试验的要求相结合。¹²改善症状、运动和功能能力的机制以及对预后的可能影响仍不完全清楚。

运动训练对肌肉功能的改善，如毛细化的增加和纤维类型的改变²也有证据表明运动训练会影响肺血管系统，¹³对肺血管重构有调节作用。运动训练对峰值耗氧量(VO)的影响₂/kg)在PH试验中不一致。在门诊使用运动训练的非对照试验中，很少观察到VO的显著改善₂．^2，14，15到目前为止，还没有关于运动训练对峰值VO影响的研究₂/kg作为主要终点，允许确认的结论。此外，越来越多的证据表明，训练可以改善右心室(RV)功能。动物模型表明，训练对右心室有有益的影响，如降低右心室舒张末期压和增加右心室毛细血管密度(+86%，P< 0.05)。^16，17

运动训练对心肺功能和右心室血流动力学的影响是非常有趣的，需要在训练前后使用心肺运动测试(CPET)和右心导管插入(RHC)进一步评估。最近的研究表明，峰值摄氧量(VO₂)、心脏指数(CI)、¹⁸运动时的收缩压是生存的重要独立预测因素。^{月19 - 21日}

因此，本研究的目的是进行一项大型、前瞻性、随机试验，以调查运动训练对峰值VO的影响₂作为严重PAH或CTEPH和右心衰患者的重要预后因素。该研究还旨在首次深入了解运动训练对侵入性血流动力学测量的影响。

方法

研究人群与设计

PAH和不能手术或持续性cteh和慢性右心衰患者在纳入前至少2个月稳定地使用疾病靶向药物，随机分配到对照组和训练组。在研究期间，药物治疗没有变化。在基线和15周后进行临床检查，包括RHC。在研究期间，对照组的患者没有接受任何运动训练的建议(数字1)．

所有患者均书面知情同意这项研究。这项研究得到了德国海德堡大学伦理委员会的批准。该研究已在clinicaltrials.gov网站注册(NCT01394367)。

结果测量

主要终点为VO峰值变化₂/公斤。次要终点是从基线到15周的有创测量休息和有症状运动期间的血流动力学变化、6MWD、工作量生活质量问卷(SF-36)、世界卫生组织(WHO)功能等级和n端脑钠肽原激素(NT-proBNP)。生活质量问卷采用盲法分析。对照组的患者在研究期间继续他们通常的生活方式。如前所述，在基线和第15周评估疗效参数。^1，10研究人员对6MWD、SF-36和其他疗效参数进行评估，但不了解临床数据。WHO功能等级和Borg呼吸困难量表的变化(6表示不用力，20表示最大用力)²²并进行了分析。如前所述，CPET作为仰卧循环运动进行。¹收缩压和舒张压，负荷，心率，通气和VO₂测量了每一次呼吸。在依赖长期氧疗的患者中，全程暂停氧气补充，在试验终止后直接补充氧气。

在基线和15周时进行RHC。患者使用可变负荷仰卧循环测功仪(型号为8420;KHL公司，Kirkland, WA, USA)。在休息和有症状限制的运动期间，采用仰卧位，经颈静脉入路和8F介绍器组(MXI100, MEDEX, Smiths Group Plc，英国)进行检查。RHC采用三腔7F-Swan-Ganz热稀释导管(Edwards生命科学，Irvine, CA, USA)。工作负荷从25w开始，每2分钟增加一次，直至达到症状受限的运动能力。静息时测量心排血量(CO)至少三次，在热稀释运动期间每次工作负荷结束时测量两次，测量值之间的变化<10%。压力记录的零点参考点设置在右心房水平的腋窝中线(静静脉轴)。所有检查和测量均由同一经验丰富的团队进行。没有并发症。

包括运动训练的康复计划

如前所述，进行运动和呼吸训练^1，10并在海德堡的康复诊所Königstuhl开始住院3周。我们实施了一项专门为PH患者开发的计划，每天至少1.5小时的运动训练(在一天中分布)，包括每周7天低负荷的间歇循环测功仪训练，步行，使用低重量(500-1000克)的单个肌肉群哑铃训练，以及每周5天的呼吸训练。在接下来的12周中，每周5天，每天至少15分钟的在家继续训练。

除了体能训练外，患者还接受心理训练，以提高他们对个人体能和极限的感知。为所有参与者提供心理支持。如前所述，训练方案受到理疗师和康复医学专业医生以及PH专家的密切监督。¹不良事件发生时记录。在整个训练过程中持续监测氧饱和度和心率，并以此来调整训练强度。当患者在运动中氧饱和度低于90%时，在整个训练过程中给予供氧(3-10 L/min)。在纳入本研究前每天吸氧16-24小时的患者在整个训练计划中都保持吸氧。3周后出院时，患者接受了个性化的训练手册，并订购了一台在家使用的循环测功仪。

统计方法

分析由两位统计学家(N.E.和C.F.)完成。数据以平均值±标准差的形式给出。为了描述影响，我们提出了绝对值的变化和个别基线值百分比的变化。

样本量的计算基于主要疗效终点，其定义为VO峰值的变化₂/kg的体重。验证性分析中要评估的原假设表明，峰值VO的变化没有差异₂/kg之间的差异。检测安慰剂调整后的峰值VO差异₂2 mL/min/kg，标准差为3 mL/min/kg，幂值为80%，双侧显著性水平为5%，计算出每个治疗组需要45例患者。通过协方差分析(ANCOVA)模型进行初步疗效分析，包括基线值作为协变量，从而产生优于标准的功率优势t-test用于计算样本量。

通过包括基线值作为协变量的ANCOVA对组间次要终点进行比较。对于分类数据的分析，采用McNemar-Bowden检验。

为了包括缺失值，我们进行了两项敏感性分析:(i)基于20个估算数据集的多元回归模型的多重imputation分析;(ii)针对缺失值和参数作为非响应者的恶化进行响应者分析。对于多重imputation分析，组合结果被陈述。响应与不响应之间的阈值设置为0。应答者与无应答者数量/百分比的应答者分析用χ进行²测试。所有的测试都是双面的P-值小于0.05被认为有统计学意义。所有分析均采用IBM SPSS V20 (IBM公司Armonk, NY, USA)进行。

责任声明

作者可以完全访问这些数据，并对其完整性负全部责任。所有作者均已阅读并同意原稿。

结果

研究总体和随机化

纳入95例经侵入性诊断为PAH且在优化药物治疗下不能手术或持续性cteh的连续患者(数字1)．8名患者不符合这项研究的条件:1名患者改变了他/她的药物，2名患者无法进行测功仪测试，5名患者在基线时的测功仪测试无效。因此，研究组由87例患者组成，随机分为对照组和训练组(71% PAH, 29% CTEPH, 79% who功能III类，54%女性，56±15岁)(数字1而且表格1)．

对照组和训练组在基线特征、疾病严重程度或用药方面没有差异(表格1)．

主要终点:峰值摄氧量变化

峰签证官₂训练组+3.1±2.7 mL/min/kg显著改善(基线13.3±3.6 mL/min/kg;相对于基线平均增加+24.3%)vs.−0.2±2.3 mL/min/kg(基线12.7±4.0 mL/min/kg;对照组相对基线的平均增加+0.9%)(P< 0.001;数字2而且表格2)．在训练组中，91.7%的患者达到了VO峰值₂≥11.5 mL/min/kg，对照组为50%。

二次端点

血流动力学和右心功能

在基线和17±7.5周后，87例患者中有74例(81.6%)接受了RHC:训练组34例患者和对照组40例患者同意采用RHC进行有创性血流动力学评估。与对照组相比，训练组在休息和运动时的血流动力学显著改善(数字3.)．静止时的测量值(数字3.)显示CI显著改善(训练+0.2±0.6 L/min/m²；+9.3%，对照组- 0.3±0.9 L/min/m²；−6.5%,P< 0.001)， CO(训练+0.7±0.9 L/min/m²；+12.5%，对照组- 0.5±1.3 L/min/m²；−5.3%,P< 0.001)，静息时的平均肺动脉压(mPAP)(训练- 4±10 mmHg;−7.3%，对照+4±8 mmHg;+ 16.1%,P= 0.007)，肺血管阻力(训练−87±151 mmHg;−19.3%，对照+87±168 mmHg;+ 34.5%,P< 0.001)，与对照组和基线相比。P-值用于多个计算，显示在数字3.．

与15周相比，运动基线测量结果显示运动期间CI显著改善(训练+1.0±1.4 L/min/m)²；+19.5%，对照组为- 0.2±0.6 L/min/m²；−4.3%,P= 0.002;数字4)和更多的血流动力学参数，与对照组相比(数字3.而且表格2)．对于相同的工作量，也分析了两个时间点，这对应于基线或随访检查的最大值。在相同负荷下的分析结果相同，运动期间CI和CO均有显著改善(与基线的差异:CO训练+1.41±2.13 L/min vs对照- 0.38±0.29 L/min, CI训练+0.66±1.06 L/min/m²−0.23±0.66 L/min/m²,两个P原始数据= 0.001;对于多重imputation:两者都有P与基线和对照组相比= 0.03)。

进一步的临床参数

治疗15周后，与对照组相比，训练中CPET期间的6MWD和工作量变化明显改善(对照组校正变化:6MWD +41 m，P= 0.001, CPET +19 W，P< 0.001;数字5而且表格2)．

在基线时，与一般人群相比，所有患者的生活质量评分均显著降低。只为亚尺度的活力，P-值对于原始数据和多重imputation(对于原始数据P= 0.036，用于多重imputationP= 0.042) (数字6)．

对于WHO功能分级的评估，研究人员未为> %的患者填写准备的表格，因此未对该参数进行分析。在人群中，NT-proBNP值在基线时变化很大，这也是由于肾功能不全等合并症，组间没有显示出统计学上的显著差异(训练组979±2811 vs对照组1074±1424;P= 0.44)。超声心动图显示各组间右心面积和收缩压变化无统计学意义。与对照组相比，训练组三尖瓣环平面收缩偏移明显降低。

敏感性分析:响应者vs.非响应者

对主要终点和次要终点进行敏感性分析，将缺失值视为无应答值。工作量变化(训练54% vs对照组21%，P= 0.002)，峰值VO₂(训练74% vs对照组44%，P= 0.006)， mPAP(训练64% vs对照28%，P= 0.001)， CO(训练59%，对照组23%，P= 0.001)， CI(训练51% vs对照21%，P= 0.005)， PVR(训练64% vs对照26%，P= 0.001)，运动时的CO(训练时59%，对照组21%，P= 0.001)，运动期间CI(训练56%，对照组23%，P= 0.003)仍然具有统计学意义。

讨论

这项大型前瞻性、随机、对照试验评估了运动训练对峰值VO的影响₂/kg作为主要终点，侵入性测量严重PAH和不能手术或持续性cteh患者的血流动力学。据我们所知，以前只有一篇文章在20例左心衰患者训练后进行RHC。²³研究结果表明，该方法改善了峰值VO₂/kg, CI和CO，提示该治疗可能改善右心室功能。其他预后参数如休息时CI、肺血管阻力、mPAP、6MWD、生活质量参数和运动能力在训练组显著改善。记住，这些效果是在优化医疗的患者中达到的，低剂量运动训练非常有效。

对峰值摄氧量和右心室功能的影响

这项研究的结果证实了先前的发现，运动训练改善峰值VO₂在严重PH患者中减少约15-25%。^{1，4，7，8，10}研究结果没有显示运动训练对峰值VO的积极影响₂/公斤^2，14，15由于门诊环境，训练强度较低，以及训练频率较低(每周三次或更少)，都可能引起这种症状。峰签证官₂与RV函数线性相关。^24，25在我们的患者中，休息和运动时两者都严重减少。右心室功能障碍是导致功能损害和死亡的重要因素。峰值VO的改善₂/kg可能是由于骨骼肌毛细血管密度的改善，之前在IPAH患者中已经发现了这一点。²

CI和CO在休息时、最大运动量时以及在相同工作量下比较基线和随访评估时显著改善。休息时和运动时血流动力学的改善指出，训练也可能有利于右心室功能，这是这些患者的一个强有力的预后预测指标。^{19，20.，26，27}在研究队列中，运动期间的CI最近被发现是PH下生存的最重要的独立血流动力学预测因子，^18，20.与临床数据有良好的相关性，甚至比静止时的血流动力学更有信息。

左心衰患者与运动员运动训练的机制研究

以前对健康运动员的研究表明，耐力运动训练会导致骨骼肌毛细血管化显著增加，其特征是毛细血管密度和毛细血管纤维比升高。^{28 - 30}生理适应有助于增强有氧能力，增加运输，电导和提取氧气在骨骼肌。在左心衰患者中，运动训练已被证明可以提高呼吸效率，³¹骨骼肌萎缩的逆转，³²内皮功能障碍的减弱，³³还有炎症介质。^34-36除了这些对骨骼肌功能的“外周效应”外，尚不清楚运动训练对心肌是否有直接影响。erb等．³⁷晚期慢性左心衰竭患者经过12周运动训练后，左室射血分数、每搏量和运动高峰时CO均有改善。²⁴Wisloff等．³⁸报道心脏病患者经过12周有氧-中等持续训练和有氧-高强度间歇训练后，左室射血分数升高。本研究通过有创性肺循环测量证实运动训练对PAH/CTEPH合并右心衰患者的影响。

限制

RHC在本研究中是一项可选评估。因此，由于只有83%的患者接受了RHC，可能出现了转诊偏倚。因此，本研究对血流动力学的影响可以作为计划运动训练对休息和运动中血流动力学影响的前瞻性随机研究的第一个结果。与对照组相比，训练组在运动中心率明显增加。这可能是一种更高的意志努力的暗示。然而，当在相同的工作量下进行比较时，血流动力学也显示出显著的改善。

在随机对照试验中，应答者分析不能反映最坏情况，因此仅仅作为敏感性分析是不合适的。然而，应答者分析和多重imputations的结果显示，与原始数据分析几乎相同的显著参数。

与疾病进展相关的NT-proBNP值在对照组和训练组的变化之间没有统计学差异。这也可能受到值变化大的影响，在6例患者中，NT-proBNP由于肾功能不全而显著增加。

运动训练研究的一个普遍问题是，它们不能以盲目的方式进行，并且可能会出现对高度积极的患者的转诊偏见，从而获得更好的结果。

结论

这项前瞻性、随机、对照试验证实，每周4-7天的低剂量运动训练作为多环芳醛靶向药物的补充，可显著改善峰值VO₂．研究表明，运动训练可以改善肺血管阻力、休息时和运动时的CI等心肺参数，从而提高运动能力和生活质量。研究结果表明，这种治疗可以改善右心室功能和其他重要的预后参数。基于运动的干预对PH患者有益的确切机制仍然不清楚。此外，为了确认这些结果并评估该疗法对患者结局的影响，有必要进行更大规模的多中心试验，将运动期间的CI和临床恶化时间作为主要终点。

确认

我们要感谢所有参与的患者，PH e.V.的支持，以及海德堡Koenigstuhl康复诊所的所有医生，治疗师和物理治疗师，他们参加了康复计划。

资金

本文的开放获取出版费用由海德堡大学Th188滚球软件oraxclinic肺动脉高压中心提供。

利益冲突:没有宣布。

参考文献

作者指出