血管紧张素- tgf -β1在人特发性肺纤维化中的串音:肌成纤维细胞和巨噬细胞的自分泌机制
期刊名称:当前的药物设计
第13卷，第12期，2007
文摘:
在实验性肺纤维化模型中，血管紧张素II (ANGII)已被确定为促凋亡和促纤维化因子，具有ANG转化酶(ACE) ID/DD多态性的患者更容易发生肺纤维化(Hum。中草药32:521 - 528,2001)。本实验室先前的工作表明，从特发性肺纤维化(IPF)患者中分离出来的人肺肌成纤维细胞组成性地合成了ANGII前体血管紧张素原(AGT)。为了了解肌成纤维细胞合成构成型AGT的机制和后果，我们研究了肌成纤维细胞丰富的原代培养的肺成纤维细胞，来自IPF患者(HIPF分离株)，来自正常人肺(NLFs)的原代成纤维细胞，IMR90和WI38人肺成纤维细胞系，IPF患者肺组织石蜡切片。与正常NLF分离株相比，HIPF原代成纤维细胞分离株合成更多的AGT和TGF-β1 mRNA，并在无血清条件培养基中释放更多的AGT蛋白、ANGII和活性的TGF-β1蛋白(均p < 0.01)。ANGII受体拮抗剂saralasin与HIPF纤维分离物孵育后，TGF-β1 mRNA和活性蛋白均减少，表明AGT的结构性表达驱动HIPF细胞高表达TGF-β1。与此前提相一致的是，用10-7M ANGII处理原代NLFs或WI38细胞系均可增加TGF-β1 mRNA和可溶性活性TGF-β1蛋白。此外，2ng/ml TGF-??1通过realtime PCR增加了稳定状态AGT mRNA水平(8倍，p < 0.01)，并诱导了AGT启动子荧光素酶报告蛋白的表达超过10倍(p < 0.001)。 Antisense oligonucleotides against TGF-β1 mRNA or TGF-β neutralizing antibodies, when applied to the fibrotic HIPF cells in serum-free medium, significantly reduced AGT expression. In lung sections from IPF patient biopsies, immunoreactive AGT/ANGI proteins were detected in myofibroblasts, epithelial cells and presumptive alveolar macrophages. Together, these data support the existence of an angiotensin/TGF- β1 “autocrine loop” in human lung myofibroblasts and also suggest ANG peptide expression by epithelia and macrophages in the IPF lung. These findings may explain the ability of ACE inhibitors and ANG receptor antagonists to block experimental lung fibrosis in animals, and support the need for evaluation of these agents for potential treatment of human IPF. This manuscript discusses the data described above and their implications regarding IPF pathogenesis.
关键词:血管紧张肽原，人肺成纤维细胞，MCP-1，活性氧，血管紧张素转换酶抑制剂
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