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摘要目的:单一疗法的疗效和安全性评价adalimumab RA患者来说,以前DMARD治疗失败了。
方法:在26周,双盲,安慰剂对照,III期试验中,544例RA患者随机单adalimumab 20毫克每隔一周,每周20毫克,40毫克每隔一周,每周40毫克或安慰剂。主要疗效终点是≥20%改善ACR核心标准(ACR20响应)。次要疗效终点包括ACR50 ACR70,欧拉反应,和残疾指数的健康评估问卷(哈克DI)。
结果:26周后,患者adalimumab 20毫克每隔一周,每周20毫克,40毫克每隔一周,每周40毫克和更好的响应率比接受安慰剂:ACR20(分别为35.8%、39.3%、46.0%、53.4%v19.1%;p⩽0.01);ACR50 (18.9%, 20.5%, 22.1%, 35.0%v8.2%;p⩽0.05);ACR70 (8.5%, 9.8%, 12.4%, 18.4%v1.8%;p⩽0.05)。温和与adalimumab欧拉响应率明显大于与安慰剂组(41.5%,48.2%,55.8%,63.1%v26.4%;p⩽0.05)。adalimumab达到更好的改善患者的意思是哈克迪比接受安慰剂(−−−0.29−0.39,0.38,0.49v−0.07;p⩽0.01)。adalimumab之间没有显著差异被发现严重不良事件和安慰剂治疗的患者,严重感染或恶性肿瘤。注射部位反应发生在adalimumab和安慰剂治疗的患者的10.6%和0.9%,分别为(p⩽0.05)。
结论:在RA患者来说,以前DMARD治疗失败,adalimumab单一疗法取得了显著,快速和持续改进疾病活动和改善身体功能和安全,耐受性良好。
- adalimumab
- 疾病修饰治疗风湿病的药物
- 人类单克隆抗体
- 单药治疗
- 类风湿性关节炎
- 肿瘤坏死因子α
- ACR,美国风湿病学院
- 安娜,抗核抗体
- CRP, C反应蛋白
- DAS、疾病活动得分
- DMARDs、疾病修饰治疗风湿病的药物
- ESR、红细胞沉降率
- 欧拉描述,欧洲联盟对风湿病
- 哈克DI,残疾指数的健康评估问卷
- MTX,甲氨蝶呤
- 非甾体抗炎药,非甾体抗炎药
- 风湿性关节炎、类风湿性关节炎
- 肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子
来自Altmetric.com的统计
- ACR,美国风湿病学院
- 安娜,抗核抗体
- CRP, C反应蛋白
- DAS、疾病活动得分
- DMARDs、疾病修饰治疗风湿病的药物
- ESR、红细胞沉降率
- 欧拉描述,欧洲联盟对风湿病
- 哈克DI,残疾指数的健康评估问卷
- MTX,甲氨蝶呤
- 非甾体抗炎药,非甾体抗炎药
- 风湿性关节炎、类风湿性关节炎
- 肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子
类风湿性关节炎(RA)是一种特发性自身免疫性疾病的特点是对称的滑膜炎,可能会导致关节破坏和残疾。1传统疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs),其中甲氨蝶呤(MTX)是最常用的,已被证明改善风湿性关节炎的症状和体征,除了减少或防止关节破坏。2尽管传统DMARD治疗,许多患者继续疾病活动的经验。等患者,生物DMARDs,如肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂,建议当一个适当的试验传统DMARD未能引起反应。3越来越多的证据表明,肿瘤坏死因子拮抗剂可以结合使用既存DMARD治疗,或者在适当的时候,作为替代单一疗法。3三TNF拮抗剂已经被批准用于治疗类风湿性关节炎:英夫利昔单抗(嵌合,anti-TNF单克隆抗体),4服用依那西普(人类,TNF receptor-Fc融合蛋白),5和adalimumab(人类,anti-TNF单克隆抗体)。6
Adalimumab(抗;雅培)转基因使用噬菌体展示技术在结构上和功能上类似于自然发生的人类免疫球蛋白G1 (IgG1)。7这种单克隆抗体显示肿瘤坏死因子(K的高特异性和亲和力d= 6×10−10米),但没有其他细胞因子,如淋巴毒素(TNFβ),7和一个终端一半生活与人类IgG1(约2周)。8日,9adalimumab行动的机制包括阻断TNF与过去和我的互动TNF细胞表面受体。7临床试验表明,adalimumab是有效地控制风湿性关节炎的症状和体征6,8 -11和抑制的长期发展。8
直到TNF拮抗剂的引入,病人没有回应传统DMARDs没有治疗选择。获得成功与TNF拮抗剂单药治疗这些病人将会是一个严格的测试的有效性。的目标,双盲,安慰剂控制,第三阶段研究评估adalimumab单一疗法的疗效和安全性作为活跃的RA患者皮下注射(sc)来说,至少有一个DMARD治疗失败了。
方法
病人
18岁以上患者是从52招募中心在欧洲,加拿大和澳大利亚。符合条件的患者符合RA的诊断标准建立的美国风湿病学院(ACR),12日,13至少一个DMARD治疗之前失败了,他们有活动性疾病定义为⩾12温柔关节基于68年的联合评估,⩾关节肿胀的基于66联合评估,和一个红细胞沉降率(ESR)⩾28 mm / 1 h或血清C反应蛋白(CRP)浓度⩾20 mg / l。消极的怀孕测试和使用可靠的避孕方法是强制在女性生育潜力。
排除标准包括联合手术前2个月内筛查或感染而需要入院治疗或治疗前1月内用静脉注射(iv)抗生素筛选。患者被排除在外,如果他们收到一个关节内的或肌肉注射皮质类固醇治疗前1月内研究或临床实验的小分子药物或生物制剂2个月或者6个月内在筛选之前,分别。肾脏或肝脏功能受损的患者,或结核病史射线照片所示,被排除在研究之外。所有的病人都要求给予书面知情同意。
协议
这项研究是26周,双盲,安慰剂对照,III期随机试验adalimumab单方执行2000年1月至2001年6月。伦理委员会(在欧洲和澳大利亚)和研究委员会(加拿大)批准试验在研究各自的网站。经过筛选和基线评估,研究进行了访问第一个月期间每隔一周,之后每月,在26周。辍学的患者随访1,2,3,6个月后治疗。病人被随机盲法的方式在基线访问的五个病人每一块以下5个治疗武器:adalimumab 20 mg皮下注射(sc)每隔一周(与安慰剂注射替代一周),adalimumab每周20毫克sc, adalimumab 40毫克sc每隔一周(与安慰剂注射替代一周),adalimumab每周40毫克sc,每周或安慰剂。治疗分配是由计算机生成的随机双盲的方式列表,和致盲是通过包装过程研究药物。准备使用单位提供的研究药物剂量瓶1.6毫升注射溶液包含adalimumab 20毫克,adalimumab 40毫克或安慰剂。患者自我注射技术指示。
病人服用传统DMARDs招聘的时候被要求进行4周洗脱期之前的初始注射研究药物。使用非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)和口服糖皮质激素在研究允许在稳定pre-enrolment剂量和路由管理,每日剂量限制相当于强的松10毫克。止痛剂如丙氧芬、可待因或阿司匹林是被允许的,但不是在12小时内访问学习。Adalimumab或安慰剂治疗的患者增加了炎性滑膜炎或< 10%改善温柔和关节肿胀数至少8周的治疗后可能当选进入救援的手臂,在研究药物可能是中断和剂量的非甾体类抗炎药或糖皮质激素可能增加。此外,其他DMARDs本来可以发起救助治疗人员的自由裁量权。患者进入救援的手臂以及完成26周审判随后可能当选进入一个开放标签adalimumab继续研究。
疗效评估
主要疗效终点是ACR20响应的速度(⩾ACR核心标准提高20%)。次要疗效终点包括ACR50 ACR70响应率和改善ACR核心组件(病人疾病的全球评估活动,医生全球评估疾病活动,病人的评估疼痛、残疾指数的健康评估问卷(哈克DI)和血清CRP水平)。13日,14此外,临床反应是衡量疾病活动的变化分数28 (DAS28),作为综合得分(范围2 - 10)定义的标准建立的欧洲联盟对风湿病(欧拉描述)。15 -20.没有定义为欧拉响应减少DAS28⩽0.6或减少1.2 > 0.6,但⩽获得DAS28 > 5.1。好欧拉响应被定义为减少DAS28 > 1.2,达到DAS28⩽3.2。剩余的患者分为温和欧拉反应者。
安全评估
安全评估是基于不良事件数据(例如,类型、严重程度、发生时间、时间分辨率)提供的体检和病人自我报告。安全评估进行了筛选,基线,和每一个研究和跟踪评估。患者定期检测抗体的存在adalimumab敏感的双抗原,酶联免疫吸附测定(ELISA)。一个积极的信号,adalimumab被定义为抗体滴定度> 20 ng / ml < 50%时抑制10%人类血清样本。患者定期监测抗核抗体(ANAs),安娜滴定度从基线时,anti-double-stranded DNA (anti-dsDNA)抗体。积极的言论集”指的是滴定度⩾1/80,和积极anti-dsDNA水平⩾25 kU / l。
统计分析
样本的大小在每个治疗组90例患者被要求检测的差异30% ACR20 adalimumab剂量组和安慰剂之间的反应率(预测ACR20安慰剂的反应率为20%,统计至少95%的概率)。意义的整体水平是设定在p = 0.05。这项研究没有动力检测个人adalimumab组之间的差异。占少数的患者可能不为任何原因,可评价的样本大小是在每个治疗组100例。
人口和基线特征总结了描述性统计和比较治疗组间同质性评估基线使用单向方差分析或连续变量和克鲁斯卡尔-沃利斯检验Cochran-Mantel-Haenszel测试或培生的χ2测试为离散变量。
一个意图治疗分析,包括患者随机接受至少一个随机的研究注入药物。主要疗效终点的反应率(ACR20 26周)为每个adalimumab组与安慰剂相比,使用双面皮尔森的χ2测试。Bonferroni-Holm过程应用于多重性的测试。改善RA(即实现ACR20响应标准)被定义为从基线。病人没有完成试验(即被撤销或所需的救援)尽管满足ACR标准被认为是无退出或进入救援。改善的七个ACR核心组件之间比较adalimumab和安慰剂治疗的患者使用协方差分析模型,与基线值作为协变量。没有α修正多个测试应用于次要疗效变量。积极治疗组与安慰剂比较的基础上进行调整意味着这些模型所产生的。
结果
人口特征和基线疾病活动
没有统计上显著的差异在人口学特征和基准之间的疾病活动治疗组(表1),大多数患者是女性(77.4%),和整体平均年龄是53年。在基线,这些患者长期、严重的类风湿性关节炎和以前DMARD治疗失败了。进入研究,患者经历了RA的总体平均11年。温柔和关节肿胀数平均为34.4和19.8,分别;哈克DI的平均评分为1.9;DAS28的平均值为7.07;和81.6%的类风湿因子阳性的病人。此外,意味着c反应蛋白浓度为51.7 mg / l,和ESR的平均值为53.5毫米/ 1 h。平均3.7 DMARDs已经成功用于治疗的病人。大部分患者(71.5%)已经失败三个或更多DMARDs对待。最常见的以前DMARDs包括MTX,柳氮磺胺吡啶,抗疟药、胃肠外黄金,没有在90%,60%,59%,和52%的随机患者分别。
耐心的性格
总共有827例RA患者筛选。其中,544名患者进入标准和被随机分配到五个治疗组:106例(19.5%)adalimumab 20毫克每隔一周,每周112 (20.6%)adalimumab 20毫克,113 (20.8%)adalimumab 40毫克每隔一周,103 (18.9%)adalimumab每周40毫克,和110年(20.2%),安慰剂(图1)。取款发生在118/434 (27.2%)adalimumab治疗病人和62/110(56.4%)安慰剂治疗患者。
耐心的性格。
功效
ACR的反应
ACR20、ACR50 ACR70响应率(观测值)对所有剂量方案adalimumab明显优于安慰剂在26周(表2),在大多数的其他评估点(图2)(p⩽0.05)。ACR20反应率在26周,主要疗效终点,分别为35.8%,39.3%,46.0%,和53.4% adalimumab 20毫克每隔一周,每周20毫克,40毫克每隔一周,每周40毫克,分别与安慰剂(p⩽0.01)和19.1%。ACR70响应率adalimumab 40毫克每隔一周明显更好的评估点,adalimumab 40毫克每周最多评估点与安慰剂比较(p⩽0.05)(图2)。样本大小不允许个人adalimumab之间统计上有意义的比较方案。所有adalimumab治疗组没有显著差异在26周ACR20响应率之间有或没有伴随皮质类固醇治疗的患者(44.5% (133/299)v分别为41.5%(56/135)),这表明伴随adalimumab皮质类固醇治疗并不影响响应。
的比例与adalimumab或安慰剂治疗的患者中,至少有20%,50%,70%的改善ACR响应标准(ACR20、ACR50 ACR70;观察值)。比较与安慰剂(皮尔森的χ2测试):* p⩽0.05;†p⩽0.01;‡p⩽0.001。
欧拉描述的反应
ACR的反应一致,至少中度(温和派和良好)欧拉反应率(观测值)对所有adalimumab方案明显优于安慰剂在26周(表2)和所有其他评估点(图3)(p⩽0.05)。至少中度欧拉反应率分别为41.5%,48.2%,55.8%,和63.1% adalimumab 20毫克每隔一周,每周20毫克,40毫克每隔一周,每周40毫克,分别为26.4%和安慰剂(p⩽0.05)。在26周,患者更adalimumab每周40毫克和安慰剂治疗取得了良好的欧拉反应(p⩽0.01)(表2)。
百分比的adalimumab或安慰剂患者改善欧洲联盟对风湿病(欧拉)响应标准(观测值)。比较与安慰剂(皮尔森的χ2测试):* p⩽0.05;†p⩽0.01;‡p⩽0.001。
发病和维护ACR和欧拉反应
ACR20得到显著提升,ACR50,至少中度欧拉响应率与每个adalimumab方案与安慰剂比较(p⩽0.05)明显早在星期2,第一个评估点(表2;无花果2和3)。在星期2,ACR20反应率分别为37.7%,38.4%,35.4%和33.0%分别adalimumab剂量为7.3%和安慰剂(p⩽0.001)。显著改善和安慰剂在ACR70和良好的欧拉响应率明显在第2周adalimumab 40毫克每隔一周(p⩽0.05)(表2;无花果2和3)。总的来说,在adalimumab治疗病人,ACR20至少中度欧拉响应率大约在第12周达到顶峰,此后保持在这一水平,而ACR50 ACR70,好的欧拉响应率继续上升(无花果2和3)。
ACR核心组件和DAS28响应
在26周,ACR的核心组件和DAS28响应率大大增强了adalimumab 40毫克每隔一周和每周与安慰剂相比(p⩽0.001)(表3)。adalimumab 20毫克每隔一周,每周达到意义这些端点(p⩽0.05)(表3)。26周的治疗后,招标关节数下降了35.5%,42.4%,37.4%,48.0%与各自adalimumab剂量与安慰剂相比降低9.5%。关节肿胀数减少了28.0%,34.6%,37.0%,40.1%与各自adalimumab剂量与安慰剂相比减少了7.4%。哈克DI下降了14.7%,18.5%,21.3%,和28.7%各自adalimumab剂量,同时增加1.8%,安慰剂。患者各自adalimumab剂量达到更好的改善意味着哈克DI(−−0.29−0.39, 0.38, 0.49−)和安慰剂(−0.07)(p⩽0.01)。
安全
Adalimumab耐受性良好,不良事件大部分是轻度或中度严重。更多adalimumab治疗患者(429/434;98.8%)比安慰剂治疗患者(105/110;95.5%)至少一个不良事件报告(p⩽0.05)。然而,接触的平均持续时间研究药物与adalimumab大(162.0天)与安慰剂(133.9天)。更高的利率调整的提款和短的处理时间在安慰剂组,不良事件的总数也分析了患者经历一个特定不良事件/总多年的治疗(病人/ patient-year)。在此基础上分析,不良事件的发生相当adalimumab治疗患者之间(2.23病人/ patient-year)和安慰剂治疗患者(2.60 / patient-year)的病人。
最常见的不良事件(⩾无论治疗组10%)、头痛、皮疹(在注射部位以外的一个网站),注射部位反应(局部红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀),和瘙痒更经常发生在adalimumab比安慰剂治疗患者治疗患者(p⩽0.05)(表4),注射部位反应发生在10.6%的adalimumab治疗患者和0.9%的安慰剂治疗患者(p⩽0.05)。
没有统计上的显著差异之间的严重不良事件率adalimumab治疗患者(53/434;12.2%)和安慰剂治疗患者(16/110;14.5%)。此外,没有剂量反应效果adalimumab严重不良事件,据报道在10.4%,16.1%,11.5%,和10.7%的患者adalimumab 20毫克每隔一周,每周20毫克,40毫克每隔一周,每周40毫克,分别。严重感染的发病率之间在统计学上类似adalimumab治疗患者(10/434;2.3%)和安慰剂治疗患者(0/110;0%)。所有病例发生严重感染的治疗和解决过程中试验。没有例原发或继发肺结核adalimumab治疗患者在研究过程中。恶性肿瘤发生在统计学上类似的利率adalimumab (4/434; 0.9%) and placebo (1/110; 0.9%). Four deaths occurred during the study, including three patients treated with adalimumab (metastatic adenocarcinoma, cholangiocarcinoma, and myocardial infarction) and one with placebo (complications of a bowel obstruction), all of which were judged either unrelated or unlikely to be related to the study drug.
转换从安娜-在基线积极在26周发生在adalimumab治疗患者的12.2%(53/434)和5.5%(6/110)的安慰剂治疗患者,而adalimumab治疗患者的10.4%(45/434)和8.2%(9/110)的安慰剂治疗患者从安娜正到负转换。
在这项研究中,12%的adalimumab治疗患者抗体阳性adalimumab;然而,没有不良事件的模式或频率差异或没有这些患者抗体。在所有adalimumab治疗组结合,ACR20响应速度26周低数值adalimumab抗体阳性患者比那些消极的,但患者在推荐剂量2140毫克每隔一周,没有统计上的显著差异ACR20响应率两组之间在26周。
讨论
在这项研究中,adalimumab,第一个人类anti-TNF单克隆抗体追究治疗RA,被发现有效地降低患者的疾病活动和改善功能能力严重,长期以来RA为谁以前DMARD治疗失败了。尽管这些患者的疾病严重程度,adalimumab单一疗法取得了显著,快速的反应,这是明显的早在星期2,第一个评价,持续在整个研究或改进。
相当数量的患者在所有四个adalimumab组改善了临床,即使最严格的反应条件(ACR70响应)。虽然研究没有动力检测统计差异adalimumab治疗组,似乎有一个趋势与adalimumab 40毫克剂量组效果更佳。总的来说,每周40毫克剂量似乎提供好处每隔一周40 mg剂量,尽管这种差异不太明显比20和40毫克剂量之间的关系。因此,临床意义来自这些数据与当前协议推荐剂量(即40毫克每隔一周的推荐剂量,与没有服用伴随MTX的一些患者产生额外受益于增加剂量频率每周40毫克21)。
所有方案adalimumab显著提高大多数个体疾病活动和措施,戈德史密斯提出的基于结果值等,22产生临床上重要的温柔和关节肿胀数的变化,哈克DI,病人和医生的全球评估,病人疼痛评估。改善哈克DI表明adalimumab治疗对病人的积极影响进行体育活动所必需的日常生活能力。还值得注意的是,显著改善(p⩽0.001)急性期反应物CRP与40毫克剂量方案实现。这些结果令人鼓舞的最近的报告链接了CRP水平进步在晚期RA关节损伤和受损的功能能力。23日,24
这项研究的结果表明,可以成功地治疗RA严重活跃的人来说,许多治疗方案都失败了。Adalimumab单一疗法提供了快速、持续改善这种疾病的症状和体征,尽管这项研究注册的一个最严重的折磨患者团体研究RA,资格分析如图所示的其他试验。例如,一个资格分析英夫利昔单抗的第三期临床试验,25基线哈克的分数范围从1.5到1.8(1.9与在我们的审判),发现只有一小部分(~ 5%)的患者长期RA, ACR所定义的标准,满足入选标准疾病严重性。26服用依那西普,此外,在第二阶段研究的基线哈克分数范围从1.6到1.7,ACR的反应在6个月时为病人接受积极治疗与这些患者接受adalimumab在这个实验中(例如,ACR70 adalimumab高达18.4%的反应v栏为15%),27因此表示程度的临床成功演示了在我们的研究中有这样一个病人。
adalimumab的剂量(20和40毫克)用于本研究选择基于第二阶段的结果,与每周sc注射剂量范围单一疗法研究adalimumab 20日40和80毫克传统DMARD治疗的病人没有响应。28,研究表明,每周40毫克剂量提供的功效相似,每周提供80毫克剂量。扩大,研究的结果,我们的调查包括推荐adalimumab剂量(40毫克每隔一周)。
在这26周试验,所有adalimumab剂量和方案耐受性良好。总的来说,轻度或中度严重不良事件。最常见的不良事件、头痛、皮疹,注射部位反应,瘙痒更经常发生在adalimumab比安慰剂治疗患者治疗患者(p⩽0.05)。注射部位反应的发生率,与sc代理常见的不良事件,是相对较低(10.6%)。在所有的关键试验adalimumab 24之间的持续时间和52周,20.3%的注射部位反应的发生率已被报道。29日注射部位反应相关的与其他sc风湿性关节炎药物治疗已报告(发病率37%和70%的服用依那西普和anakinra,分别)。30.31日
没有统计上显著的差异adalimumab治疗组和安慰剂治疗患者严重不良事件(12.2%的利率v分别为14.5%)。此外,剂量反应的影响与adalimumab严重不良事件并不明显。之间没有统计上的显著差异adalimumab和安慰剂治疗患者严重感染(2.3%的利率v分别为0%),没有例原发或继发肺结核adalimumab治疗患者在研究过程中。尽管有这样的结果,应该注意的是,患者TNF拮抗剂患严重感染的风险增加,包括肺结核。32岁的33潜伏结核感染患者应检查开始前与TNF拮抗剂治疗。
总之,在RA患者来说,以前DMARD治疗失败,adalimumab单一疗法达到显著,快速和持续改进疾病活动和改善身体功能安全和耐受性良好。反应更高的整体adalimumab 40毫克剂量方案。我们的研究表明,adalimumab单一疗法是患者长期治疗的选择,严重的风湿性关节炎,先前DMARD治疗失败了。
确认
雅培提供的金融支持研究GmbH & Co KG,路德维希港,德国,和雅培,雅培公园,伊利诺斯州,美国。
作者欣然承认,调查人员和同事们参加这三期临床试验:澳大利亚P纳什博士:P鸟博士,博士D Velvicic, P博士Ryan博士K, P汉拉罕博士G小约翰博士G大调博士J Bleasel, P博士维琪。奥地利:大学,打。Dunky, W博士it K Machold, M科勒博士。比利时博士:教授M萎靡,C Ribbens博士教授E一博士,博士F范博世。加拿大Canvin博士:W Bensen博士,罗宾逊博士Hitchon博士,查尔默斯博士,博士Cividino, B Haraoui博士Choquette博士博士丰富,Raynault博士博士M Khraishi,贝克博士,博士罗素,阿特金斯博士伦博士Homick博士Maksymowych博士R古德曼博士J教皇,白博士。法国:教授M Dougados博士,阮博士,教授阿梅尔博士C乔治博士教授博士J三一重工,V Ferrazzi博士教授Tebib博士教授J Sibilia博士Limbach博士古埃德博士MC Boissier博士,教授。德国:教授博士G R Burmester, unfpa年代Scholze博士教授J博士R Kalden Grunke博士C·安东尼博士教授博士J Kekow,库恩博士C、M Kekow博士教授博士HH彼得,E沙岩博士教授博士R劳,P尔伯兹博士教授M Schattenkirchner博士博士C沼泽,教授J Wollenhaupt博士Dansmann博士E瑞切尔斯博士H Zeidler博士,教授。英国博士:教授保罗•培根ECC Rankin博士教授博士P金刚砂,K艾哈迈德博士教授大卫·艾森伯格博士博士的女王,V伯博士D布莱克博士,教授。希腊:FN Skopouli博士教授,教授Tzioufas博士,博士G Linardaki Roussou博士L Settas博士,教授。意大利:S Bombardieri博士教授,博士P Migliorini, L Riente博士教授M Cutolo博士博士Sulli,年代Todesco博士教授U Fiocco C里冈博士。荷兰针对EGM Kolmann存在:FC Breedveld博士教授,博士,教授万•普特LBA博士MC Creemers博士JW Bijlsma博士教授N•德•弗里斯N Jamangier博士。西班牙:木星J博士,博士帕托,我Morado博士博士G Herrero-Beaumont,米德豪尔赫。瑞士教授:B米歇尔博士,博士D弗雷。
引用
脚注
F Wollheim是编辑。