在印度成人中适度Covid-19管理中的康复等离子体：开放标签期二期随机对照试验（Placid试验）
BMJ2020.;371doi:https://doi.org/10.1136/bmj.m3939(2020年10月22日出版)引用如下：BMJ2020; 371: m3939有关BMJ的意见
平静的审判-A的研究民主化的故事
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康复等离子体对Covid-19无效
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- 1临床试验和卫生系统研究单位，医学研究印第安人理事会，V Ramalingaswamy巴哈旺，邮政信箱4911，安萨里格尔，新德里，110029，印度
- 2流行病学研究所，晨奈，泰米尔语，印度 - 公共卫生，医学研究印第安人理事会的ICMR学校
- 3.内科，医学教育研究生院和研究，昌迪加尔，印度的部
- 对应于：穆克雷aparna.sinha.deb在{}icmr.gov.in
- 公认2020年10月12日
摘要
客观的为了研究使用恢复期血浆中的印度成年人治疗中度冠状病毒病2019（covid-19）的有效性。
设计开放标签，平行臂，相II，多中心，随机化的对照试验。
设置39家公立和私立医院遍布印度。
参与者464名(年龄≥18岁)确诊为中度covid-19(动脉血氧分压/吸入氧(PaO))入院(筛查2020年4月22日至7月14日)的成年人(≥18岁)2/ fio.2(200mm Hg和300mm Hg之间的比例或呼吸频率大于24/min且室内空气氧饱和度小于或等于93%):235人被分配到具有最佳护理标准的恢复期血浆(干预组)，229人被分配到仅具有最佳护理标准的恢复期血浆(对照组)。
干预措施干预组的参与者接受两剂200毫升的恢复期血浆，间隔24小时输血。中和抗体的存在和水平并不是预先测量的;在研究结束时对储存的样本进行分析。
主要结果措施进展到严重疾病的复合(PaO)2/ fio.2<100 mm Hg）或所有导致入学后28天的死亡率。
结果发展成重度疾病或第28天所有原因的死亡发生在干预臂在控制臂（44（19％）参与者和41（18％）风险差0.008（95％置信区间-0.062 0.078）入选后;风险比1.04，95％置信区间0.71至1.54）。
结论恢复期血浆与严重covid-19进展的减少或全因死亡率无关。该试验具有很高的通用性，并在有限的实验室能力下近似地模拟了现实生活中康复期血浆的使用。对供体和参与者中和抗体滴度的先验测量可能进一步阐明康复期血浆在covid-19管理中的作用。
审判登记印度临床试验登记处CTRI/2020/04/024775。
介绍
由于可用的治疗方案很少，2019冠状病毒病(covid-19)给全球医疗保健提供者带来了一系列独特的挑战。除了使用非药物干预措施外，卫生系统还设计了战略，使用重新用途的药物管理covid-19，并重新采用旧的战略，如恢复期血浆。在过去，康复期血浆被用作治疗病毒性疾病的被动免疫策略，这提高了人们的期望，即它可能被用于治疗导致covid-19的严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)，以及一种没有经过证实的有效干预措施的疾病。1
恢复期血浆是抗病毒中和抗体的来源。其他免疫途径，如抗体依赖的细胞毒性、补体激活或吞噬，是康复期血浆可能对covid-19患者发挥治疗作用的推定机制。2另外，抗炎细胞因子，防御素，五峰和其他免疫调节蛋白可能具有在缓解全身炎症反应综合征，急性呼吸窘迫综合征和来自Covid-19相关肺炎的死亡率的主要病理生理学基础作用。2在疫苗之前的时代，恢复期血浆被用于治疗病毒性疾病，如脊髓灰质炎、麻疹、腮腺炎和流感，以及最近的流感、埃博拉病毒病和严重急性呼吸综合征冠状病毒流行病，并取得了不同程度的成功。3.4.5.6.有证据表明，从covid-19幸存者收集的恢复期血浆中含有具有强抗病毒活性的受体结合域特异性抗体。7.然而，抗病毒中和抗体的有效滴度，恢复期血浆治疗的最佳时机，血浆捐赠的最佳时机，以及可能从恢复期血浆中获益的患者的严重级别仍不清楚。
自中国第一个病例系列发表以来，发表了多项观察性研究，其中一些在预印本服务器上，报告了康复期血浆与covid-19患者死亡率降低、住院时间和病毒载量之间的关联。8.9.10.11.12.目前仅公布了两项关于covid-19康复期血浆使用的随机对照试验，一项来自中国，另一项来自荷兰。13.14.这两项研究都提前终止了——中国的研究是因为患者登记不足，荷兰的研究是因为中期研究结果突出了重新设计试验的必要性。两项研究都没有发现死亡率方面的益处，而荷兰的这项研究提出了输血前患者抗体状态的不确定性，这是确定康复期血浆治疗合适候选者的一个潜在因素。14.发表的证据中的这种不确定性反映在最近的一项系统综述中，该综述对康复期血浆作为covid-19住院患者的治疗选择的安全性和有效性仍未作出决定。15.与此同时，康复期血浆治疗已经在几个国家获得了用于患者的监管批准。这导致它在现实世界的临床实践中被广泛采用，用于治疗covid-19严重程度不同的患者。16.17.鉴于这些不确定性，我们确定了适度的Covid-19患者康复血浆的有效性和安全性，以适应印度的医院限制了严重疾病的进展。
方法
学习规划
我们的研究(PLACID试验)是一个开放标签、平行组、II期、多中心、随机对照试验，在印度39家三级护理医院进行(补充图1显示了试验地点)。其中29家是公立教学医院，10家是私立医院，分布在14个州和联邦属地，代表25个城市。补充表1提供了研究地点的详细列表。
参与者
基于阳性逆转转录酶聚合酶链反应（RT-PCR）的Covid-19确认了18岁的患者对SARS-COV-2的结果进行了筛选，并送到参与的医院被筛选出资格。纳入标准在动脉血液/氧气的血液中的氧气分配中等压力（Pao2/ fio.2）200mm Hg和300mm Hg的比率或呼吸速率超过24 / min的呼吸速率（Spo）2) 93%或更少的室内空气，17.在注册时康复血浆的匹配捐赠者的可用性。这些标准与其他国家的研究中严重疾病的患者类似。我们排除怀孕和哺乳期妇女，患者患者对血液产品的过敏，免疫球蛋白的接受者在过去30天内，患者患者排除血液产品的输注，参与者在任何其他临床试验中，患有危重病人的患者2/ fio.2< 200mm Hg或休克(需要血管加压药维持平均动脉压(MAP)≥65 mm Hg或MAP <65 mm Hg)。
符合条件的献血者为男性或未生育女性，年龄在18至65岁之间，体重超过50公斤，经RT-PCR检测确诊为covid-19，并经历了至少包括发烧和咳嗽在内的covid-19症状。另外，捐赠前症状必须连续28天或捐赠前14天完全消除，间隔24小时采集的鼻咽拭子的两次SARS-CoV-2 RT-PCR检测结果为阴性。所有常规筛查测试，包括ABO血型;恒河表型;完整的血细胞计数;筛查艾滋病毒、乙型或丙型肝炎病毒、梅毒和疟疾;和血清总蛋白根据2020年《药品和化妆品(第二修正案)规则》进行。18.
所有参与者或其家人或合法授权的代表都以他们熟悉的语言提供了有关试验的信息，并在招募前获得书面知情同意。
随机和屏蔽
来自印度金奈印度医学研究委员会-国家流行病学研究所的独立生物统计学家使用STATA v.14中的RALLOC模块生成了随机序列(大学站,TX)。采用分层区组随机化策略，以1:1的比例将参与者分配到接受最佳护理标准(干预组)或仅接受最佳护理标准(对照组)的恢复期血浆。分层是按地点划分的;分组随机化是在不相等的分组大小下进行的。在获得符合条件的患者的书面知情同意后，现场研究人员筛选参与者进行招募，并联系中央试验协调小组的一名成员接受随机序列，以确保分配的隐藏。
程序
纳入控制组的患者根据机构方案接受了covid-19的最佳护理标准，该方案是根据当时最有效的证据和印度政府卫生当局发布的covid-19管理指南制定的。参与covid-19患者管理的临床点遵循的治疗方案范围包括抗病毒药物(羟氯喹、瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦、奥司他韦)、广谱抗生素、免疫调节剂(类固醇、托西珠单抗)和支持治疗(鼻插管供氧、口罩，非呼吸口罩;无创或有创机械通气;醒着的倾向)。转到重症监护病房的决定取决于个别试验地点的政策。
干预组的参与者接受了两剂200毫升的康复期血浆，间隔24小时输血，此外还有最佳的护理标准。随机输血第一剂恢复期血浆。根据可用性和ABO血型相容性，最好从不同的捐赠者收集两组血浆，以增加接受带有中和抗体的康复期血浆的机会。19.如果不可用两种不同的捐赠者，则两个单位都是从单个供体中收集的。通过在从捐助者获取书面知情同意后，通过离心分离从Covid-19从Covid-19从Covid-19回收的患者收集枢纽血浆。将至少20ml捐赠的血浆储存在-80℃下，用于测量SARS-COV-2中和抗体滴度，可在研究开始时可靠和批准的定性和定量测试。SARS-COV-2抗体的商业定性免疫测定在印度医学研究委员会批准的化学发光免疫测定或酶联免疫吸附性的平台中途中途审判中途可获得。鼓励试验站点使用它们一次可以在康复等离子体收集之前使用。
所有参与者在入组当天(第0天)以及随后的第1、3、5、7和14天接受了临床检查和一系列实验室检查，包括动脉血气分析、全血计数、肾和肝功能测试以及凝血情况。在第0,3,7天进行胸部影像学检查，并获得血清铁蛋白、乳酸脱氢酶、C反应蛋白和d -二聚体等生物标志物。在第0、3和7天收集血清进行抗体滴度测定;这些样本保存在−80°C，直到印度浦那的印度医学研究委员会-国家病毒学研究所进行进一步分析。在第3天和第7天，对鼻咽拭子中的SARS-CoV-2抗体进行RT-PCR检测。所有参与者在第28天通过电话联系以评估健康状况。
在浦那印度医学研究委员会-国家病毒学研究所生物安全3级设施，按照标准化方法，对SARS-CoV-2进行了微中和试验，以确定第0、3和7天储存的供体恢复期血浆和参与者血清中的中和抗体滴度。20.Vero CCL-81适应SARS-COV-2（菌株NIV2020770）在国家病毒学研究所，浦那分离出来。21.中和抗体滴度检测范围为1:20 ~ 1:1280。报告的小于1:20的值被认为是不可检测的中和抗体滴度;大于1:1280的值视为1:1280进行分析。补充文件提供了完整的细节。
结果
该研究的主要结果是恶化为严重疾病(PaO)的复合结果2/ fio.2比率<100 mm Hg)，或28天内所有原因死亡。如果在入学后的28天内可以防止进展为严重疾病或全因死亡，则认为主要结果是“好”的，如果不能，则认为是“差”的。
次级终点是时间症状分辨率，作为参与者表示发热，呼吸急促，或疲劳第7天的症状分辨率的比例测量的;改变氧气需求血浆输血，如变化吸入氧气分数来测量在第1天，3，5，7，和14之后;住院期间的呼吸支持总持续时间和呼吸支持，直到第28天或放电，以较早者为准进行后入学时间;需要有创或无创通气后报名参加的比例;序贯器官衰竭评估得分超过0天，第3，和7;转换为第3天及7 SARS-CoV的-2 RNA的否定结果;生物标志物后登记，作为变化水平随0天，第3测量，并且在这两个组7的电平;和升压药的需求。此外，我们比较了世界卫生组织序天0，1，3，5，7，14刻度，两个研究组之间28临床症状明显改善。22.初始研究协议中未提及序列规模，但在审判中，我们认为这将是未来Meta分析的关键终点。
安全性结果为恢复期输血后6小时内发生轻微和严重不良事件(死亡、有创机械通气、血流动力学不稳定)的频率。根据已发表的定义评估严重不良事件与试验的相关性。23.
统计分析
假设18％的干预臂将在零假设下符合综合主要结果，在替代假设下为9％，对于80％和显着性水平的5％，我们计算出我们需要的样本量为226每个臂的参与者，共有452名参与者进行研究。假设控制臂中的18％参与者将符合复合主要结果基于试验设计时的最佳可用证据。24.
描述性分析是通过制表数据的列表和将连续变量的呈现，作为手段和标准偏差或中位数和中位数范围，以及作为比例的分类变量。
在抵御缺失的综合结果以进行预期疾病或死亡率后，我们进行了意向治疗分析。对于综合结果，我们计算了95％置信区间的风险比。25.先验，决定调整试验网站，并且在随机化后两臂之间可能保持不平衡的任何已知的预后变性。
同样，我们计算了次级结果的未调整和调整风险比。对试验地点和糖尿病的存在进行了调整。对次要结果进行了每个方案分析。我们比较了连续变量的变化，如需氧量(FiO2)，实验室变量(生物标记物水平，中和抗体滴度)在两组之间的住院期间，使用广义估计方程。为了评估病毒清除情况，我们比较了试验两组患者在第3天和第7天对SARS-CoV-2 RNA检测阴性的比例。对于持续变量，如呼吸支持时间或住院时间，我们应用Mann-Whitney U检验。在WHO顺序量表上绘制了两个试验组在第0、1、3、5、7和14天的中位数得分。
基于入学症状的持续时间，检测受者中和抗体或转染临床血浆的中和抗体的持续时间对参与者的亚组进行修饰的意图分析。后HOC子组分析比较了接受临床血浆的参与者之间的复合结果，可检测到的中和抗体和控制臂中的参与者。我们将参与者与中和抗体滴度1:80或更高的中和抗体滴度进行了颠覆性血浆，对照参与者进行主要结果。基于入学率和症状症状持续时间的可检测的中和抗体，对干预和控制臂之间的主要结果进行了分层分析。为了评估早期在Covid-19早期转发枢纽血浆的效果，我们对入学时有三天或更短的参与者的复合结果进行了亚组分析。通过在模型中包括互动项来检查互动。
在结构纸箱记录表单中收集数据，然后在研究电子数据捕获系统（Redcap，Version 8.5 Vanderbilt University，TN）中输入。使用Stata V14（College Station，TX）进行数据分析。独立数据和安全监测委员会监督研究。试验方案于印度临床试验登记处注册（CTRI / 2020 / 04/024775）。
病人和公众参与
既不患者也没有公众参与我们研究的设计，进行，报告或传播计划。
结果
1210例患有39名试验网站的患者，并在4月22日至7月14日筛选，464名符合条件的患者在该研究中招募;235随机分配以接受颠覆等离子体，并最佳的护理标准（干预臂）和229个被随机分配，仅接受最佳的护理标准（控制手臂）。28天的主要结果不适用于两名患者（每个手臂中的一个患者，他在医院排放后失去后续行动;九名患者（5个干预手臂，四个控制手臂）随机化后同意。在随机化后，两名患者没有收到干预，临时血浆，因为没有对供体的匹配。图1显示了参与者在研究中的流程。所有464名参与者被纳入主要结果的意向治疗分析。对451名参与者的次要结果进行了每个方案分析。补充表1提供了研究地点入学的详细情况，补充图1显示了研究地点在印度各地的地理分布。
所有464名参与者的基线个人和临床特征，除了糖尿病和咳嗽(表1和表2）.除康复等离子体治疗外，患有患者的患者管理是相似的（表2）.
在试验中使用了433名献血者中的262人的恢复期血浆。供体以男性为主(n=247, 94%)，平均年龄34.3岁(SD 9.3)。中位病程为6天(四分位数为3-11天)，大多数供体(n= 245,94%)病情轻微。近三分之二(n=161, 64%)的捐献者的中和抗体滴度超过1:20，中位滴度为1:40(四分之一区间为1:30-1:80)。在RT-PCR确诊covid-19后的中位41天(四分位数区间为31-51天)捐献血浆(详情见补充图2和表2)。
在意向治疗分析时，主要结果在试验武器方面没有差异;有关综合结果的缺失归因于11名参与者。干预臂44（19％）患者发生的复合结果，控制臂41（18％）（未调整风险差0.008,95％置信区间-0.062至0.078;风险比1.04,95％置信区间0.71至1.54）。入学率为28天内的死亡率在34名参与者（15％）中记录在干预臂和31名参与者（14％）（风险比率1.04,0.66至1.63）中。从每个臂的17名参与者中记录到严重疾病的进展（风险比1.04,0.54至1.98;表3）.
在干预组中，较高比例的患者在第7天出现呼吸短促和疲劳的缓解，而发烧和咳嗽的缓解在两组之间没有差异(表4）.干预组在入组后第7天SARS-CoV-2 RNA的负转化明显高于对照组(表4）.
呼吸支援的总和后期持续时间，接受侵入性通气的参与者的比例，接受血管加压器支持的比例在武器之间没有区别（表4）.在接受有创通气的38名参与者中，只有2人存活到登记后28天。在14天的住院期间，两组患者的平均吸氧率没有差异(β= - 0.1, 95%置信区间- 25 ~ 2.3;补充图3)。在入学后的七天内，两组的炎症标志物的平均水平没有统计学上的显著差异:乳酸脱氢酶(β=19.5, 95%置信区间−43.3至82.4)，铁蛋白(33.6，−49.5至116.7)，C反应蛋白(−19.4，−0.84.3至45.5)，d -二聚体(0.4，−0.2至0.9)(图2）.第0、3和7天，两臂顺序器官衰竭评估的中位数评分相同(2(四分位数范围为2-3)、2(1-2)和1(0-2))。在任何观察点，各试验组的WHO临床改善顺序量表得分没有差异(补充图4)。补充表4提供了对次级结果的调整分析。
干预组34名参与者(15%)死亡，对照组31名参与者(14%)死亡。干预组中各有一名参与者报告了输注部位疼痛、寒战、恶心、心动过缓和头晕等轻微不良事件。3例患者出现发热和心动过速。两名参与者均出现呼吸困难和静脉导管堵塞。在3名参与者(1%)中，死亡率被评估为可能与恢复期输血有关。
根据入组时的症状持续时间、受试者或恢复期血浆接受者中中和抗体的检测对亚组参与者进行了修改的治疗意向分析(表5）.对于患有症状的人入学时，综合结果在干预和控制臂之间没有区别（n = 24，风险比0.8,95％置信区间0.2至3.1）。在干预臂中的235名参与者中有224名中和转染载膜血浆中和中和抗体的滴度;160（71.4％）参与者接收至少一个具有可检测的中和抗体的临时血浆单元。参与者在干预臂的参与者亚组之间的初始结果没有差异，其接受可检测的中和抗体滴度（n = 160）或颠膜血浆的颠膜滴度为1:80或更高（n = 67）或临时等离子体没有可检测的中和抗体（n = 64）和控制臂（表5）.
在418名试验参与者中测量了中和抗体滴度;348人(83%)在入学时检测到中和抗体。入组时中和抗体滴度中位数为1:90(四分位范围1:30-1:240)。在基线时检测到中和抗体的登记参与者中，干预组和对照组的复合主要结果没有差异(29例(16%))。V.27(17%)，风险比0.9,95%可信区间0.6 - 1.5)。在基线时未检测到中和抗体的参与者(n=70)中，复合主要结果没有差异(9(30%))。V.10（25％），风险比1.2,0.6至2.6）。图3显示两天，3和7天的中和抗体滴度在两次试验臂中。
讨论
该研究发现，中度covid-19患者在接受恢复期血浆和最佳护理标准治疗的28天死亡率或病情进展与单独使用最佳护理标准治疗的患者无差异。此外，与单独接受最佳标准治疗的参与者相比，接受可检测到中和抗体滴度的恢复期血浆的参与者之间的结果没有差异;或接受1:80或以上中和抗体滴度的恢复期血浆者与单独接受最佳护理标准者之间的差异。恢复期血浆治疗与第7天呼吸短促和疲劳的高分辨率相关。干预组中较高比例的参与者在注册后第7天出现了SARS-CoV-2 RNA的负转化。然而，干预并没有显示出抗炎特性，因为在试验两组之间，我们没有检测到炎症标志物水平的任何差异，如铁蛋白、C反应蛋白、d -二聚体或乳酸脱氢酶。
与其他研究比较
近期一项Cochrane综述(包括20项研究(一项随机对照试验、三项对照非随机干预研究、16项非对照非随机干预研究)得出结论，在covid-19患者中，康复期血浆在改善死亡率或临床改善方面的有效性尚不确定。15.在中国进行的一项随机对照试验中，103例危及生命的重症covid-19患者发现，恢复期血浆治疗未能及时改善临床症状。在该试验中，45名严重疾病患者亚组(与我们研究中的中度疾病患者相似)显示，恢复期血浆组的临床改善有所增加。13.来自荷兰的concovid19试验在纳入86名患者后过早终止，在60天的死亡率、住院时间或15天的疾病严重程度方面没有发现任何影响。14.一项大型观察性研究支持康复期血浆治疗covid-19的有效性，报告称，症状出现后3天内接受康复期血浆的患者的7天死亡率和30天死亡率较低。然而，由于缺乏可对照的对照物，这些发现作为疗效证据的作用减弱了。26.尽管我们的研究力度不足，但我们没有发现在covid-19症状出现后三天内服用恢复期血浆有任何益处。
我们的结果同意那些Concovid试验，其中79％的参与者在基线下有可检测的抗体。14.然而，在我们的研究中，恢复期血浆中和抗体滴度与另一项研究相似，该研究发现13-40%的患者在恢复期早期转为血清阴性。27.在涉及175名患者的一系列研究中，研究人员记录了30%的患者产生低水平的中和抗体，其滴度与年龄和疾病严重程度的增加相关。20.我们发现，参与者的抗体阳性和中和抗体滴度中值高于恢复期血浆供体。参与者之间年龄和疾病严重程度的差异可能是造成这种差异的原因，捐献者更年轻，疾病更轻。尽管鼓励所有covid-19幸存者捐献血浆，但大多数捐赠者都是年轻人，只有轻微疾病。中度或重度康复患者一般不愿回医院献血。这对不仅在印度而且在全球范围内扩大covid-19恢复期血浆治疗的明显操作原因具有重大影响。
尽管输血了恢复期血浆，两个试验组的中和抗体滴度没有差异。这表明，从轻度covid-19的年轻幸存者收集的恢复期血浆，并用于具有强大抗体反应的中度或重度疾病老年患者，可能没有益处。
干预组的早期转化为病毒RNA阴性与已发表的证据一致，并进一步支持基本假设，即康复期血浆发挥病毒中和作用。11.13.然而，在我们的研究中实现更好的临床结果的目标仍然是难以实现的。我们没有发现支持康复期血浆免疫调节功能的证据，因为我们无法显示炎症标志物水平的差异。这可能解释了为什么在早期SARS-CoV-2 RNA阴性的情况下，恢复期血浆治疗对主要结果没有影响。
在我们的研究中被认为是安全的，因为据报道，我们的研究是安全的，因为报道了最小的非寿命的不良事件。三种死亡可能与输血有关，这与其他大型关于康复等离子体安全性的其他报告用于治疗Covid-19。12.在我们的研究中，我们将“可能”的不良事件定义为在恢复期输血后6小时内发生的临床事件，但也可以用covid-19恶化来解释。23.
本研究的优势和局限性
我们的试验(PLACID试验)旨在生成与所有利益相关方(包括决策者、医疗保健提供者和患者)相关的背景特异性证据。为了实现这一目标，我们邀请了印度各地的医院表达兴趣，而不仅仅是几个优秀的中心。从公共和私营部门选择医院，提供了基础设施的异质性和广泛的社会、文化和经济研究参与者的代表性，具有广泛的合并症和表现特征。最佳护理标准代表了在现实世界中可能提供的护理标准。尽管这种方法可能会影响研究地点之间的可比性，但我们相信，这使试验更具通用性，更接近真实世界的情景，并且在临床试验的方方法范围内，将其转向实用试验。
我们的审判有几个限制。因为我们的研究使用了开放标签设计，所以它易于沉默于结果确定的治疗医生的偏见。这可能反映在较高的主观症状的较高分辨率，例如干预臂中呼吸急促和疲劳。该试验在印度39家医院进行，在试验网站上具有一定程度的异质性，以获得最佳的护理和参与者注册标准。使用来自不同制造商的试验进行铁蛋白，乳酸脱氢酶，C反应蛋白和D-二聚体的生物标志物测定。此外，随着大流行在全国各地的不同阶段，位于地点之间的数量在地点之间变化，具有从纳入群集中产生的选择偏见。通过统计调整试验网站的主要结果，我们处理此偏见。此外，Covid-19的出院标准基于印度政府准则，而不是临床自行决定和患者状况，因此我们选择不分析作为次要结果的排放。在尝试前，我们无法测量枢纽血浆中的抗体滴度，因为在我们的审判开始时验证了，可靠的商业测试，可用于定性或定量抗体测量的可靠商业测试。然而，这种做法仍然是颠覆等离子体治疗主要用于具有有限的实验室容量的区域的方式的近似近似。
政策影响
使用康复等离子体作为Covid-19的治疗，被授权在印度的标签使用。29.与这种授权同时出现的还有一些可疑的行为，比如在社交媒体上呼吁捐赠者，在印度黑市上以高昂的价格出售恢复期血浆。30.此外，尽管根据适用于输血和血液制品的法规输血时，恢复期血浆是一种安全的治疗形式，但血浆置换、血浆储存和中和抗体的测量都是资源密集型的过程，在印度，有能力以保证质量的方式进行这些程序的研究所数量有限。
结论
虽然使用恢复期血浆似乎改善中度covid-19在患者呼吸和乏力的分辨率，并导致SARS-COV-2在7天后入学RNA的更高转阴，这并没有转化为降低28天死亡率或进展到严重的疾病。未来的研究领域可包括中和抗体阴性的患者，并与高中和抗体滴度使用恢复期血浆的恢复期血浆的有效性。我们面临的挑战是要找到合适的两例患者，适合血浆捐献者。此外，这种挑战可能会限制使用恢复期血浆的病人一小部分。
在这个话题上已经知道什么
截至2020年10月，关于康复期血浆用于治疗2019冠状病毒病(covid-19)的多项小病例系列、一项大型观察性研究(>35 000例患者)和三项随机试验已发表。
尽管观察性研究表明，接受恢复期血浆的患者有临床益处，但试验提前停止，未能确定covid-19患者恢复期血浆治疗的任何死亡率益处
这项研究补充了什么
在实验室能力有限的环境中，康复血浆不会减少28天的死亡率或对患者入院的患者的严重疾病，以适度的Covid-19进入医院
恢复期血浆治疗与入院第7天呼吸短促和疲劳症状的早期缓解和SARS-CoV-2 RNA负转化较高相关
作为中度Covid-19患者的潜在治疗，临时血浆疗效有限
致谢
PLACID试验合作者的名称和联系见附录1。
我们感谢独立数据和安全监测委员会的成员:Santanu Kumar Tripathi、Rajat Jagani、L Jeyaseelan、Jawahar和Suman Kumar Pramanik。我们还感谢S Devika在研究图像方面的帮助，以及Jagdish Rajesh、R Lakshminarayanan和Cosmic Priyanka Singh在印度医学研究委员会总部的行政支持。
我们感谢以下人员帮助参加参与者参加学习网站：Rekha Dubey，Rajshekhar Iyer，Naveen Dutt，Maya Gopalakrishnan，Deepak Kumar，PK Singh，CM Singh，Urmika Dhaliya，Vrushti Doshiyad，Mudita Ravani，Anand Zachariah，Binila Chacico，Dheeraj Kumar，Shalini Shukla，Angal Chauhan，Aruna Kumar，AK Shrivastava，MD Dawood Sulman，K Padmamalini，B Sheshadri，Iqbal Ahmed，Vijay Shah，Kedar Mehta，Tejas Patel，Tarang Gianchandani，Chetan B Bhatt，Ayushi Gianchandani，Hemant Deshmukh，Hemant Deshmukh，Snairkarni，Gita Nataraj，Vorendra Atam，Amita Jain，Mahendra Lal Brahmbhatt，Ramalingappa Antaratani，Iswars Hasazi，Sachin Hosakatti，Vikas Chandra Saxnkar，Ganesh Narain Saxena，Ashina Singla，R Chitraa，CS Sripriya，J Bharathi Vidhya Jayanthi，K ramadevi，M Chitra，G Shanthi，Jagat Ram，Govardhan Dutt Puri，Richa Pandey，KK Talwar，Bishav Mohan，Sandeep Kaushal，Loceena Oberoi，Lalit Kumar Garg，Rupinder Bakshi，Kanwaljit Kaur，Sarabjeet Sharma，Harjot Kaur，Gurider Mohan，Sunil CHawla，Sarajeet Sharma，Neelam Marwaha，Ravinder Garg，Shipa Arora，Avneet Kaur，Rajesh Bhaskar，Shilpan Arora，Sandeep Kaushal，Rama Gupta，Prabhat Mehta，Sushmita Tripathi，Sushin Dhanrale，Shehin Dhanrale，Shehin Dhanrale，Sleatoma Datta，Snehal Bachuwar，Radheshyam Chejara，Uday Singh Meena，Girraj Prasad Mathuria，Dharmendra Kumar Singh，Prabhat Aggarwal，Nita Radhakrisnan，Ankur Goyal，J Sangumani，K Secthil和M Suresh Kumar
我们感谢下列各方的一贯支持:Nitin M Nagarkar, MD Sabah Siddiqui, Ramesh Chandrakar, CH Srinivasa Rao, Rajiv Kumar B, Emine A Rahman, B Abhishek, Anusha Cherian, Tamilarasu Kadhiravan, Maanas Bhaskar, Aseem K Tiwari, Geet Aggarwal, Swati Pabbi, Arti Trivedi, Krupal Pujara, Shailesh Mundhava, Sudha Ramalingam, A Murali, R Karthikeyan, Anjali Sharma, Nandini Duggal，Mala Chabbra, Taruna Bansal, Anupam Verma, Rahul Katharia, RK Dhiman, S Alagesan, SA Manimala, J Ravishankar, J Inbanathan, Vikas Laxman, MS Bharath和R Madhukumar
脚注
贡献者：我是担保人。患者入学，研究，临床护理和数据收集：Madras Medical College，Chennai：BL，SS，SAMK，VR，AS，PB，RSUM，RJ，SR。短信医学院，斋浦尔：SB，SB，AS，AP，AH，GR。依赖H.N Reliance Foundation医院和研究中心：VK，KK，JR，DR，EP，NB，MHP，RJV。斯里奥博德医学院医学研究所，印度：RD，SP，SJ，RK。SMT。NHL市医学院，Ahmedabad：JRK，NNS，NMS，HMP，CKS，MNP，SS，STS，TM，VRB。Topiwala National Medical College和Byl Nair医院：RDS，KJ，FE，SA，RB，AMN，TM，VK，RW，NV。甘地医学院，Secunderabad：RRM，BTC，AVS，AKM，KH，KN，KS，TRC，KTR，JV。政府医学研究所，诺伊达：SS，RU，SB，RP，SS，BRG。 Gandhi Medical College, Bhopal: SD, RS, PD, RM, DC, JL, UMS, JLM. ABVIMS and RML Hospital, New Delhi: KC, AS, VK, RK, PK, BPA, KKG, AG, PS, SD. Satguru Pratap Singh hospitals, Punjab: AJ, MJJ, ASD, RK, NS, NK, DK, RK, RM, GS, JK, RPS, RB Kasturba Hospital: SP, OS, JS, MD, SU. Rajarshree Chhatrapati Shahu Maharaj Govt Medical College: VAF, VB, RM, SY All Institute of Medical Sciences, Jodhpur: SM, AB, MKG, GKB, VN, PBA, MN, PS, RN Post Graduate Institute of Medical Education and Research, Chandigarh: NSK, PM, RS, MPS, NS, SS, RH, VS, LNY, PVML All Institute of Medical Sciences, Patna: NS, DB, NK Byramjee Jeejeebhoy Medical College, Pune: MT, SS, NK, SS, LN, SJ, RK, SG ESIC Medical College and Hospital, Faridabad: NS, NV, AD; Clinical Development Services Agency: MB, NW Smt. Kashi Bai Navale Medical College: SB, SD, VW, AK, TY Karnataka Institute of Medical Sciences, Hubballi: RSK, PR, KY, PG, VM, MS, MHN Lady Hardinge Medical College and SSK Hospital, New Delhi: AG, RS, SP, AP, PG, SS King George’s Medical University, Lucknow: DHR, CT, SP, PM, AW, VK Byramjee Jeejeebhoy Medical College, Ahmedabad: KU, NB, NS, MS, TP Mahatma Gandhi University of Medical Sciences Technology, Jaipur: RMJ, AJ, SS, PR, NG Government Medical College, Surat: TCP, MGS, JP, YRS, MJ GMERS Medical College and Hospital, Gotri, Vadodara: VG, MS, RR, IN Sumandeep Vidyapeeth and Dhiraj Hospital, Vadodara: PRJ, ADS, GY, AJ, RKG Sri Venkateshwara Institute of Medical Sciences, Tirupati: KVSB, BSB, AM, BV, KCS Kurnool Medical College, Kurnool: SD, KN, CA, GB, RRK, PC Madurai Medical College, Madurai: MN, MS, DPK, FR Government Medical College, Bhavnagar: SJP, PHS, MB, KD, PJA MGM Indore: MB, AY, MG, NR, DC Poona Hospital and Research Centre: VKK, DP, SM, CDS, VT Super Specialty Paediatric Hospital and Post Graduate Teaching Institute, Noida: SA, DKG, SD SN Medical College, Agra: NC, ASC Christian Medical College, Vellore: JJM, SK, DD Aditya Birla Memorial Hospital: RS, VD, YA, SA RD Gardi Medical College, Ujjain: AP, MP, AS Seth GS Medical college and KEM Hospital, Mumbai: JS, KJ, SB; National Institute of Immunohaematology: MM, RMY Lokmanya Tilak Municipal Medical College and General Hospital, Mumbai: NDK, YAG, LN, SM Study design, data analysis, data interpretation and manuscript writing team: AA, AM, GK, PC, TB, SD, PM. Data Management Team: KK, RS. Generation of randomisation sequence: VSK. Central Implementation Team: AA, AM, GK, AT. Laboratory Analysis Team: GD, SS, RG, AS, DP, CP, SS, KJ, HK, PDY, GS, PA.
资金来源：本研究由医学研究印第安人理事会（ICMR）出资，自治政府资助的医学研究理事会。在ICMR中央执行小组，负责研究设计，研究协调，数据分析，数据解释和论文撰写。患者登记，数据收集和研究的行为是在公立和私立医院做了独立，并在ICMR的调查人员在这些活动中没有任何作用。资金来源有研究的产品没有任何经济利益。
竞争利益：所有作者完成了ICMJE统一披露表格www.icmje.org/coi_disclosure.pdf并宣布:结核病是批准了该方案的covid-19国家工作队的成员。AM, AA, GK, AT, TB, VS, KK, RS, SD, GD, SS, RG, AS, DP, CP, SS, KJ, HK, PDY, GS, PA, MM和RMY是由印度医学研究委员会(ICMR)使用的，该委员会是试验的资金来源。PC在试验期间是ICMR的雇员。
道德批准：本研究由印度医学研究委员会（Cechr-002/2020）的印度医学研究委员会（Cechr-002/2020）批准，该研究总部位于国家疾病信息和研究中心，印度医学研究中心，班加罗尔堡，印度卡纳塔克邦，以及所有参与医院的机构审查委员会或机构伦理委员会。
数据共享:与PLACID试验相关的个人患者水平数据，以及定义变量字段的数据字典已经开发出来，可以从通信作者处获得。通过数据字典或其子集来确定的参与者级数据，可以在向相应作者提出书面请求时提供。补充文件，包括研究方案和统计分析计划，已作为补充文件提供在原始提交。第二组或亚组分析的结果将根据要求提供。一旦试验公布，我们将根据要求提供数据。数据请求应附有简要的分析计划建议，该建议可在研究人员的支持下执行。可能需要签署数据访问协议，以确保数据安全和遵守有关数据共享的国家规则。
通讯作者(AM)确认该手稿是对所报道研究的诚实、准确和透明的叙述;这项研究没有遗漏任何重要方面;研究计划中的任何差异(如果相关，则为注册)均已解释。
向参与者及相关患者和公众社区传播:患者和公众并未参与我们研究的设计、实施、报告或传播计划。研究结果将通过研究参与者的治疗医生传播给他们。
来源和同行评审：未委托;外部对等体审查。
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