支气管扩张剂治疗哮喘死亡：病例对照研究
BMJ2005年;330DOI：https://doi.org/10.1136/bmj.38316.729907.8F（发布时间13 2005年1月）引用如下：BMJ2005; 330：117
- ^ h罗斯·安德森（r.anderson {在} sghms.ac.uk），流行病学和公共卫生学教授1，
- 乔恩·艾尔斯克他是环境与职业医学教授2，
- 帕特里夏中号坚固，高级研究员1，
- Ĵ马丁·布兰，医学统计教授1，
- 芭芭拉ķButland讲师在医学统计1，
- 克莱尔Peckitt， 统计员1，
- 珍妮弗·泰勒Ç研究经理1，
- 克里斯蒂娜 - [R维克多他是社会老年学教授，为国家哮喘工作组的死亡率和严重发病率组工作1
- 通信地址:H R Anderson
- 公认2004年11月23日
摘要
客观的为了研究哮喘支气管扩张剂和死亡之间的联系。
设计病例对照研究。
设置33卫生当局或卫生局在英国。
参与者532例65岁以下谁哮喘和532控制死亡与住院治疗哮喘的时期，年龄和地区匹配。
主要结果测量比值比从哮喘用支气管扩张和其他治疗的处方相关联的，具有灵敏度分析调整发病年龄，以前的住院，相关联的慢性阻塞性肺疾病，和其它药物类别的死亡人数。
结果在充分调整后，在指标日期之前的4-12个月，与处方药物没有显著的相关性。处方的1 - 5年前,与吸入短效的β死亡率呈正相关2激动剂（比值比2.05，95％置信区间1.26至3.33）和反向用抗生素（0.59，0.39至0.89）相关联。前者的关联似乎限于那些45-64岁，并用抗生素协会在那些在45岁的重大作用更为明显在所有周期建议用只限于45岁以下组口服类固醇负相关。与长效β的负相关2激动剂和用1-5年时间甲基黄嘌呤存在正相关关系是非显著。
结论有没有对死亡率的不利影响与中期到长期使用吸入长效β的证据2受体激动剂药物。协会与短效β2激动剂有几种解释，其中只有一种可能是直接的副作用。
介绍
该药物用于治疗哮喘可能有不利影响的可能性成为了60年代中期，一个重要的问题，在一些国家，包括英国，经历了一个上升和下降的哮喘死亡人数是相当于非的介绍，并随后退出选择性β激动剂药物（异丙肾上腺素）中的高浓度制剂。12在新西兰，在上世纪70年代增加了哮喘死亡率的增加对应于β的处方2激动剂非诺特罗，和几个病例对照研究3和一个队列研究4发现诺特罗与哮喘的死亡风险增加有关。其他因素，但是，例如在使用类固醇的变化的模式，可能起了作用。
关注仍对药物治疗的可能不利影响。短效β2激动剂已与反弹的高反应性有关，五严重恶化，67并增加死亡风险。48短效β的随机对照试验2激动剂，但是，并没有表现出临床不良影响。9不良协会也报道了ipratroprium10和茶碱。11现有证据表明，最近推出长效β2激动剂不增加死亡的风险，12而采用吸入类固醇与死亡率降低相关联。813我们引起或防止死亡哮喘大量人群为基础的病例对照研究调查了哮喘的长期和中期的药物治疗中的作用。
方法
的方法的详细信息已在其他地方发表。[14这项研究覆盖了英国33个卫生当局或卫生委员会(占英国人口的27%)。在1994年至1998年期间，我们从有关的死亡登记清单中获得了所有在死亡证明书第一部分中提到哮喘的死亡(编号493，国际疾病分类，第九次修订)。要纳入这项研究，患者必须在死亡时年龄在65岁以下，死亡证明的第一部分必须提到哮喘，而且必须没有更可信的非呼吸系统的潜在死亡原因，如癌症。我们从有关卫生当局获得初级保健记录。为了选择控制，我们确定了每例死亡发生的医院，或者，如果患者在社区死亡，他或她可能被收住的医院。我们从每家医院获得一份出院诊断为哮喘的患者名单(代码493)，并选择每个病例一个对照组，首先匹配入院日期，然后匹配年龄。
我们使用可移动的不透明胶带来匿名初级保健记录。然后，我们复印了索引日期之前5年的全部记录，连同计算机化的记录、医院出院信和医院门诊信件。药物数据的提取是在学术部门进行的，而研究人员是在不了解课题现状的情况下进行的。数据分别收集于指数日期之前的0-3个月、4-12个月和1-5年。没有提取关于剂量的资料。我们补充了一些数据，包括哮喘发作年龄和慢性阻塞性肺疾病的存在，并从索引日期前5年以前的实践记录中提取非盲信息。以前入院的详细信息是根据医院记录进行验证的，这是不可能完全盲目进行的。
我们的分析后，我们发现，控制的比例不小心被编码为记录药物相关的指数录取或超出。因为这可能是偏见的原因，也因为治疗的周指数日之前可能是一个短期的应对患者的状况恶化，为0-3个月期的结果，而提出的，也不会强调在结果的解释。
我们使用条件Logistic模型进行调查统计的相互作用和独立的影响，基于对数似然差异显着性检验。其中有一个在所有年龄段分析显著的关联，我们测试了年龄的相互作用（<45v45-64岁年龄组）。在控制用于严重性我们使用年龄在哮喘，慢性阻塞性肺疾病的存在，以前住院治疗哮喘（慢性支气管炎，肺气肿或慢性阻塞性气道/肺部疾病的记载），以及规定的其他类别的药物的数量的发病。继受人进一步进行分层按严重性使用的研究设计，[15我们还分析了122人死亡的子群在索引日期前一年收治患者，谁也不得不在去年的接纳控制匹配。
结果
我们确定了哮喘681例死亡是符合我们的标准，其中149（22％）的被排除在最终的分析在别处详细原因15但大多是因为不完整或丢失的记录（82）或编码错误诊断（33）。包括最后样本中532人死亡的，236（44％）发生在医院。表格1显示病例和对照的临床特征。这些谁哮喘（例）死亡更可能有发病，相关的慢性阻塞性肺疾病的证据，和肥胖的提较早的年龄。
表2描述死亡率和规定的平喘药，调整为只有性之间的关联。表3比较这些结果与那些从模型还控制了慢性阻塞性肺疾病，以前住院，记录等药物类别的数量，而这些共同所有。短效β的处方2在索引日期前的15年激动剂药物与哮喘死亡的风险增加有关。比值比为在充分调整模型1.54（95％置信区间1.06至2.24）升高到2.05（1.26至3.33）。对于1-5岁期间，不存在与2.09 45-64岁年龄组的优势比（1.31〜3.36）一个显著年龄相互作用，与0.80年轻的年龄组（0.41至1.57）（比较表4）。有没有索引日期前一年关联的证据（表3）。芬醇是很少规定，并与死亡的风险（不显著相关表2）。
长效β2激动药（主要是特罗）中常用的处方（在1-5年期间的对照38％）。目前还没有任何任何时期死亡的任何正相关的证据，和上95％的置信区间排除任何重大不利影响的可能性。在调整严重性的完整模型，索引日期之前在1 - 5年的比值比为处方从0.90下降（0.70〜1.16）0.74（0.55〜1.01，P = 0.06），这表明，如果有的话，逆与死亡率协会（表3）。
抗毒蕈碱药物被规定单独或与短效β2激动剂在1-5年期间（通常非诺特罗）中的对照40％左右。所有处方（单独或组合）与死亡的关联根据有关前一期间的变化。唯一显著协会均调整为其他药物类别的（1.06〜1.98 1.45）的数量后的0-3个月期间和在基本模型（1.29，1.01至1.65）的4-12个月。
有没有令人信服的证据表明，吸入糖皮质激素与死亡率相关。口服类固醇呈显著年龄相互作用在所有时期，这表明从哮喘死亡的逆关联45.下限于那些老化甲基黄嘌呤的比值比分别为不显著大于1.0。此外，总的比值比后冠状动脉阻塞性肺疾病的额外调整大小减小。我们发现了一个相反协会与抗生素是为0-3个月和1-5年期显著。这似乎是在45下那些年龄更加明显有没有大环内酯类和其他类型的抗生素之间的差异的证据（未示出）。我们发现对于具有不同处方药物数量的关联没有证据。用于分别病例和对照中，中值（四分位数间距）为3（1-4.5）和3（1-4）为0-3个月的时间，3（2-5）和图3（1-5）的4- 12月期间，和5（3-7）和5（3-7）为1-5年。表5显示了药物组合的相关性。不包括0 - 3个月期间,我们发现了一个负面协会没有哮喘药物的处方和风险增加相关的β的处方2只有激动剂。
当我们比较122例和122个在过去的一年里承认匹配对照的分组，我们发现，在充分调整模型中没有显著协会（表6）。
讨论
主要发现
在这种大的病例对照研究中，我们没有发现任何证据长效β关联2与激动剂哮喘病人的死亡风险增加。我们没有，但是，找到死亡之间存在正相关的证据和使用短效β的2激动剂。我们研究的主要优势是，它包括哮喘年龄在65岁以下的特定人群，全面记录初级保健和医院门诊处方带偏见地，人们都认证的死亡，并有足够的力量来排除死亡的风险增加一倍哮喘与常用处方药有关。
在方法和研究设计评论
病例对照方法使我们能够学习大量哮喘病人死亡。使用英国一般实践研究数据库的队列方法会在功率和更少能够可靠地识别与危及生命的哮喘控制是有限的。812使用医院控制的一个重要但不溶性的限制是他们的哮喘是不太可能在那些谁死于严重。我们做了一切努力，包括慢性阻塞性肺疾病，发病年龄，并在模型前面的住院和通过分析死亡和控件的亚组在过去一年中承认收紧控制的严重性。近一半的谁死并没有在过去五年考入哮喘，和56％的人没有在医院的时候，他们死了。在社区中的死亡与那些在医院不同的方式可能有所不同，但有限制的研究，那些谁在医院死亡会减少结果的普适性。
误诊为死因的哮喘是常见的，并随死亡年龄的增加而增加。[16] [17我们并没有系统地确定直接的死亡原因，因为与最后事件有关的记录通常是缺失或不完整的。然而，在我们所有的病例中，哮喘都在死亡证明的第一部分中被提及(94%的病例被提及是根本原因)，并且在初级保健记录中有证据表明哮喘在生活中(诊断或治疗)是一致的。
虽然我们可以全面地确定被规定哪些药物，限制包括对剂量信息的缺乏，难以在短期课程的口服类固醇的处方之间的明确区分，而不是长期使用，以及无法区分短效支气管扩张剂是否定期或根据需要被使用。
结果的解释
在这样的病例对照研究中，与药物治疗相关的死亡风险增加可能有多种解释6[18][19][20] - 例如，更严重的疾病或疾病的死亡之前增加的严重程度（按严重程度的混杂或效果修饰），或两者;治疗相关的慢性阻塞性肺疾病（由指示混淆）;在病人的病未响应以接收较宽范围的处理的倾向;缺乏更合适的哮喘治疗的;与药物本身的副作用。死亡的风险降低可能产生相反的内涵。作为我们有关的哮喘药物在中期至长期的毒性作用主要假设，我们试图通过选择具有严重的哮喘控制，以减少其他解释的可能性，利用程度和相关疾病及其他药物的数量额外调整使用类别。
βagonists
没有证据表明长效支气管扩张剂(如沙美特罗)与死亡风险增加有关，这与死亡率研究一致12和濒临死亡的。[21如果有什么区别的话，那就是有迹象表明这类药物与降低死亡风险有关。
有，但是，一个温和（比值比为1.5〜2.0）增加了与短效β相关的风险2激动剂（主要是沙丁胺醇），但主要是在之前的15年。这是一个有两个队列研究的结果是一致的，48包括基于英国一般实践研究数据库上43人死亡的一个。8如该数据库的研究，我们还观察到一个趋势，仅这些规定的β激动剂更多人死亡，死亡人数减少在服用β吸入糖皮质激素受体激动剂（表5）。考虑到风险的适度增加，而对于其他解释的潜力，我们得出结论，短效β的直接负面影响的证据2激动剂尚无定论，但仍值得关注的问题。我们的研究有足够的力量来对非诺特罗的效果，这是很少单独规定的任何结论。在上95％的置信区间的基础上，然而，我们或许可以排除死亡的风险2.3倍的可能性（表2）。
其他药物
死亡与抗胆碱制剂（主要是异丙托溴铵）相关联的风险增加，但在充分的混杂因素模型不显著。我们估计比由Guite和他的同事，谁跟着谁了入院治疗的病人队列报告的要低得多。10甲基黄嘌呤有牵连的哮喘死亡，11但我们观察到只有在风险小的和非显著上升。
哮喘死亡和口服类固醇之间的负相关关系仅限于在45口服类固醇激素那些年龄在重症哮喘的有效治疗方法，而我们的发现支持这一理论，与口服类固醇治疗不足会增加死亡的风险。在萨斯喀彻温省的队列中，经常使用吸入性类固醇的与死亡率的降低和住院，[关联13] [22]但是我们发现一个协会的一点证据。一种可能的解释是与剂量不存在数据的处方吸入皮质类固醇的，共同的更高整体水平。
死亡和处方之间的负相关抗生素，这似乎在主要的45岁以下组被限制，一直没有就我们所知，之前已经报道。从两个随机对照试验证据是不确定关于抗生素在急性哮喘的值。[23除了保护作用外，其他解释还包括减少初级保健服务的使用，或更多地遵守英国的指导方针，这些指导方针告诫人们不要使用抗生素。
关于这个话题，我们已经知道了什么
各种支气管扩张剂治疗已报告增加死亡的哮喘病人的风险
研究的数量很少，关联的解释常常受到低统计能力和不受控制的混淆的可能性的限制
这项研究补充了什么
在一个人口众多基础研究，没有证据表明，长效β2激动剂增加死亡风险
短效β2然而，激动剂与死亡率增加有关
口服皮质类固醇和抗生素的具有降低的死亡率相关
致谢
我们的建议和支持我们的指导委员会，死亡率和全国哮喘专责小组严重的发病率工作组，其中包括Ĵ艾尔斯（主席），B哈里森（前主席），d Stableforth，男毛刺，W Berrill的感激，V福克斯，T威廉姆斯，S莱特，C巴克纳尔，F涌，C戈德利，G霍顿，T麦凯，S McKenzie的，G磨憨，J Poundsford和A罗斯。我们感谢[R比斯利，J Crane和惠灵顿哮喘研究组氮皮尔斯，谁是参与这项研究的另一部分，为他们出谋划策。我们感谢我们的研究辅助者B Khoshaba，B·戴维斯，B埃尔德里奇，S麦克阿瑟和M Wardroper的辛勤现场工作，谁与数据提取协助医学生。我们感谢众多的谁帮助我们的一般做法，卫生部门人员，以及医院的工作人员。国家统计局办公室和登记总处提供的死亡证明的复印件。
脚注
贡献者所有作者均促成了最终文件的起草工作。此外，HRA为主要研究者，并促成了研究的各个阶段，PMS促成了整个研究行为，JMB促成了设计和分析，BKB设计，监督，并促进了统计分析，CP促成统计分析，JCT促进了该领域研究的行为，CRV和JGA促成了研究和解释数据的设计。HRA是担保人。
资金健康，国家研究发展计划（合同AM1 / 05/002）和英国国家哮喘运动，英国系通过从葛兰素史克公司的资助。设计，实施，分析或研究的解释的任何部分被资助者的影响。本报告的初稿评论从葛兰素史克公司获得。这提请注意的算术错误中的一个表，并提出澄清的一点。
利益争夺HRA过去曾接受过葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的资助，用于哮喘的流行病学研究。BKB拥有葛兰素史克的股份。JGA已经收到了各种制药公司的资助，用于参加会议、咨询工作和研究
伦理批准本研究是通过南泰晤士河多中心研究伦理委员会和所有相关的当地伦理委员会。