丙酸氟替卡松对中重度慢性阻塞性肺病患者的随机、双盲、安慰剂对照研究:ISOLDE试验
BMJ2000；320doi:https://doi.org/10.1136/bmj.320.7245.1297(2000年5月13日出版)引用如下:BMJ320:1297 2000;
- P·S·伯格胸科顾问医生（burgeps在}{aol.com）一个，
- P M A Calverley他是呼吸医学教授b，
- P·W·琼斯他是呼吸医学教授c，
- 年代斯宾塞研究员c，
- J A安德森，高级统计师d，
- 马斯伦临床项目经理ISOLDE的研究人员d
- 一个伯明翰心脏医院呼吸内科，伯明翰B9 5SS
- b利物浦安特里大学医院医学系L9 7AL
- c圣乔治医院医学院生理医学系，伦敦SW17 0RE
- d葛兰素史克研发中心，斯托克利公园西，乌克斯布里奇，米德尔塞克斯UB11 1BT
- 通信对象:P S Burge
- 接受2月7日
摘要
目的:确定长期吸入糖皮质激素对中重度慢性阻塞性肺病患者肺功能、病情加重和健康状况的影响。
设计:双盲安慰剂对照研究。
设置:18家英国医院。
参与者:751名年龄在40至75岁之间的男性和女性，平均一秒钟用力呼气量(FEV)1)预测正常的50%。
干预措施:吸入丙酸氟替卡松500 μg，每日2次，从计量吸入器或相同的安慰剂。
主要指标:疗效测定:FEV下降率1使用支气管扩张剂后的健康状况、病情加重频率、呼吸停搏。安全措施:晨血皮质醇浓度、不良事件发生率。
结果:FEV的年下降速率无显著性差异1(P = 0.16)。意味着FEV1在整个研究过程中，丙酸氟替卡松与安慰剂相比，支气管扩张剂仍显著升高(P<0.001)。中位恶化率从安慰剂组的1.32 /年降低到丙酸氟替卡松组的0.99 /年(P=0.026)，降低25%。安慰剂组健康状况恶化3.2个单位/年，丙酸氟替卡松组恶化2.0个单位/年(P=0.0043)。因与恶性肿瘤无关的呼吸系统疾病而停药的安慰剂组较高(25%)v19%, P = 0.034)。
结论:丙酸氟替卡松500 μg，每日2次，对FEV下降速度无影响1但确实使FEV略有增加1．服用丙酸氟替卡松的患者病情恶化较少，健康状况下降较慢。这些临床结果的改善支持在中重度慢性阻塞性肺疾病患者中使用这种治疗方法。
简介
慢性阻塞性肺病是全球发病率和死亡率的主要原因，12而且患病率还在上升。3.它主要发生在吸烟者身上，其特征是一秒钟内用力呼气量(FEV)的年下降率增加1)．4随着肺功能的恶化，总体健康状况会发生重大变化。5戒烟可降低FEV的下降速度1患有这种疾病的人6但没有任何药物干预被证明可以改变疾病的进展或相关的健康状况下降。
至少10%的稳定期慢性阻塞性肺疾病患者有FEV1口服强的松后会明显增加。7一项大型、回顾性、开放研究报告了FEV下降率的降低1那些服用口服皮质类固醇的人。8最近，两项超过三年的研究发现，轻至中度慢性阻塞性肺病患者吸入布地奈德800 μg对FEV的下降速度没有影响1．910然而，布地奈德的临床结果如急性加重很少发生，健康状况也没有显示出布地奈德的益处9或者没有被评估。10
欧洲阻塞性肺疾病吸入性类固醇激素研究(ISOLDE)旨在检测吸入500 μg丙酸氟替卡松每日2次对FEV下降速度的影响1以及其他相关临床结果。
参与者和方法
参与者
18家英国医院参与了这项研究。患者为年龄40-75岁的非哮喘性慢性阻塞性肺疾病患者。基线FEV1在支气管扩张剂后至少0.8升，但低于预期正常的85%，FEV的比例1肺活量小于70%以前允许使用吸入和口服糖皮质激素。如果患者有FEV，则排除1对400 μg沙丁胺醇的反应超过预期正常值的10%，患有并发疾病的预期寿命小于5年，或使用β受体阻滞剂。研究期间允许鼻用和眼用皮质类固醇、茶碱和所有其他支气管扩张剂。
该方案由每个中心的当地伦理委员会批准，患者提供书面知情同意。
试验设计
患者是在1992年10月1日至1995年3月31日期间招募的。符合条件的患者在停止口服或吸入皮质类固醇后进入8周的磨合期。在0、4和8周的临床访问后(分别为访问0、1和2周)，患者随机接受500 μg丙酸氟替卡松或相同的安慰剂，每天两次，使用计量吸入器和间隔装置，两次驱动后使用10次潮汐呼吸。我们使用计算机生成的按中心分层的分配时间表(块大小为六个)。患者从仅包含治疗编号的列表中按顺序随机抽取。在整个试验过程中，患者使用沙丁胺醇(100 μg/包)或异丙托溴铵(40 μg/包)，或同时使用两种药物缓解症状。
在双盲期前，如无禁忌症，患者接受口服强的松龙0.6 mg/kg/天，持续14天，之后进行肺量测定。这些数据用于测试急性皮质类固醇反应是否可以预测那些将受益于长期吸入皮质类固醇的患者。在为期三年的双盲阶段，参与者每三个月去一家诊所做一次肺活量测定，记录病情加重和安全评估。
主要终点是FEV下降(ml/年)1支气管扩张剂。约450例患者有两次或两次以上的FEV测量1要求检测20 ml/年的治疗差异，假设线性下降，SD为75 ml/年，功率为80%。其他关键终点是病情加重的频率、健康状况的改变、因呼吸系统疾病而停药、晨间血清皮质醇浓度和不良事件。
每个研究阶段的患者人数概况。
测量
肺活量测量由训练有素的工作人员使用新的Sensormedics 2130D肺活量计的标准化程序进行记录。质量控制包括计算机生成的ATS标准检查11并对所有测量的可接受性和可重复性进行中央人工检查，从而得出与肺部健康研究可比的标准。12在出现任何呼吸道感染或疾病恶化后，就诊时间被重新安排到四周。
根据全科医生的判断，急性加重定义为呼吸道症状恶化，需要口服皮质类固醇或抗生素治疗，或两者兼有;没有使用特定症状标准。如果患者在任何三个月内需要使用皮质类固醇的病情加重次数超过两次，就会退出研究。
使用疾病特异性圣乔治呼吸问卷(SGRQ)在基线和此后6个月评估健康状况。13这份问卷对治疗的变化很敏感。14总分四个或更多单位的变化代表患者病情的临床重要变化。5在随机分组前(基线)和治疗期间每6个月测量一次血清皮质醇浓度。样本于上午8点至10点之间采集，采用ELISA-Boehringer Mannheim ES700方法进行分析。
每次就诊都要询问患者的吸烟状况。对不吸烟的患者进行一氧化碳呼出量和尿可替宁测量。在两次访问中，如果可替宁为>40 ng/ml或一氧化碳为>10 ppm，则自我宣布不吸烟者被归为吸烟者。为了分析，在研究期间将患者分为持续吸烟者、持续戒烟者和间歇性吸烟者。
统计分析
每个参数的分析包括所有至少有一个有效测量的随机患者。为了使用所有患者数据，我们采用了混合模型方法15对FEV进行初步分析1和总分。这是估计变化率的最合适的技术，并考虑到重复测量数据的相关结构。回归估计被调整为患者差异的观察数量有助于模型和患者内部的差异。16固定效应是时间和五个协变量:基线值中心、年龄、性别和吸烟状况。基线FEV1是磨合期的4周和8周的平均值，也就是说，至少在停用皮质类固醇后4周。受试者效应被假定为随机的。时间相互作用的处理测试了不同处理对FEV变化率的影响1或者呼吸问卷评分。FEV模型1还包括一个治疗的主要效果，以帮助解释早期非线性治疗的变化。强的松龙试验结束时的测量数据被排除在FEV下降模型之外1．FEV1并在3、6、12、24和36个月后采用协方差分析进行比较，以调查治疗时间的差异。
患者恶化率计算为每个治疗日的恶化数，并外推-内插到每个治疗年的数字。Wilcoxon秩和检验，17按中心分层，检测治疗差异。
Fisher的精确测试比较了由于呼吸道原因而停止治疗的情况。其中包括任何非恶性下呼吸道疾病。分析治疗期间对数转换血清皮质醇浓度的协方差比较数据，并根据基线进行调整。试验为双侧，显著性水平为5%。
结果
病人的人口统计
在随机分组的751例患者中，376例接受丙酸氟替卡松治疗，375例接受安慰剂治疗1)．在双盲期，160例患者(43%)退出丙酸氟替卡松组，195例患者(53%)退出安慰剂组，最常见的原因是慢性阻塞性肺疾病的频繁加重。意味着FEV1在第二次访问时，停用安慰剂的患者比未停用安慰剂的患者低160毫升(1.30升vs 1.46升);停用丙酸氟替卡松的患者FEV升高了40毫升1与未提取的患者比较(1.44升vs 1.40升)。治疗组在基线时匹配良好(表1)．
FEV的变化1
平均FEV下降了1在磨合期间使用支气管扩张剂(安慰剂75 ml，丙酸氟替卡松65 ml)后(图2)．在磨合时停止吸入皮质类固醇的患者效果更大(89 ml与未使用类固醇组47 ml相比)。口服强的松龙后平均FEV改善60 ml (SD 170 ml)1在两组支气管扩张剂后。随后的平均FEV1丙酸氟替卡松组逐渐下降，而安慰剂组在三个月内下降到泼尼松龙治疗前的值。
FEV的年下降率1安慰剂组59 ml/年，丙酸氟替卡松组50 ml/年(P=0.16)(表2)．坡度的这种微小差异不受吸烟状况、年龄、性别或FEV的影响1对口服皮质类固醇试验的反应。预测的平均FEV1在3个月和36个月时，丙酸氟替卡松组分别比安慰剂组高76 ml和100 ml(混合效应模型P<0.001)。协方差分析表明，FEV1丙酸氟替卡松组在每个时间点比安慰剂组至少高70 ml (P0.001)。两组间FEV无显著相关性1对口服皮质类固醇或丙酸氟替卡松的反应(P=0.056)。
急性加重
丙酸氟替卡松组的中位年恶化率(0.99 /年)低于安慰剂组(1.32 /年)，接受丙酸氟替卡松组的中位年恶化率降低了25% (P=0.026)。
取款
与丙酸氟替卡松组相比，安慰剂组更多的患者因与恶性肿瘤无关的呼吸道疾病而退出治疗(25%)v分别为19%;P = 0.034)。
讨论
吸入糖皮质激素在英国被广泛用于有症状的慢性阻塞性肺疾病的经验治疗，但支持这种做法的证据有限。与早期报道不同，1819我们对中重度慢性阻塞性肺疾病的研究发现，皮质类固醇对FEV的下降速度没有影响1-这一发现与最近两项布地奈德在轻度疾病中的研究一致。910就像euroscog对持续吸烟者的一项研究一样，10我们发现FEV略有改善1在支气管扩张剂三个月后，在整个研究过程中一直保持。这种气道功能改变的临床意义尚不清楚。我们的研究还显示，皮质类固醇试验反应与长期吸入皮质类固醇反应之间没有显著关系。
安慰剂组的恶化率与之前的报告相似，20.但是对于丙酸氟替卡松，它要低25%慢性阻塞性肺疾病患者的急性加重的精确定义是困难的，但是，通过使用ISOLDE中采用的操作方法，在另一项用丙酸氟替卡松治疗6个月的中重度疾病患者的研究中，急性加重的严重程度有所降低。21在ISOLDE试验期间，我们还观察到吸入糖皮质激素的停用与病情加重的可能性增加有关。22这些观察结果表明，吸入糖皮质激素确实可以改变慢性阻塞性肺疾病症状恶化的风险。
健康状况评估被认为是慢性呼吸道疾病患者的一项重要的额外测量，比FEV更能预测住院和12个月内死亡1．23基线呼吸问卷评分显示明显损伤，与其他FEV降低相似的人群一致1．1314这项研究首次表明，像FEV1在美国，中度至重度慢性阻塞性肺病患者的健康状况以可测量的速度下降。丙酸氟替卡松显著降低了这一下降速度，将临床重要健康状况下降的平均时间从15个月推迟到24个月。由于呼吸问卷与FEV的相关性较弱1，5它必须反映出除了气流限制以外的其他疾病因素。
关于这个话题我们已经知道了什么
吸入糖皮质激素被广泛用于慢性阻塞性肺疾病患者，尽管很少有研究支持这一点。
对三个小型研究的荟萃分析显示FEV有所改善1使用大剂量二丙酸倍氯米松或布地奈德，但中剂量治疗无效。
在最近的两项大型研究中，中剂量布地奈德对FEV没有益处或初步改善很小1
这项研究补充了什么
这项研究测量了慢性阻塞性肺疾病患者健康状况的进行性下降，而不仅仅是FEV1
在中度至重度疾病患者中，每日1 mg丙酸氟替卡松可减少病情加重，降低健康状况下降率，提高FEV1价值高于安慰剂治疗。
严重副作用与安慰剂相似，局部副作用增加。
这些数据为中重度慢性阻塞性肺疾病患者使用高剂量吸入糖皮质激素提供了依据。
致谢
G F A Benfield博士、M D L Morgan博士、J C Pounsford博士、R M Rudd博士和S G Spiro教授为这项研究的设计提供了意见。科学委员会成员包括:gf A Benfield博士、P M A Calverley教授、J Daniels博士、A Greening博士、G J Gibson教授、P W Jones教授、M D L Morgan博士、R Prescott博士、J C Pounsford博士、R M Rudd博士、D Shale教授、S G Spiro教授、J Waterhouse夫人、J A Wedzicha博士和D Weir博士。督导委员会成员包括Mrs G Bale、Dr P S Burge、prof P W Jones及Dr G F A Benfield。呼吸测量数据的质量控制由Jonathon Daniels和Geraldine Bale监督，他们也担任研究护士协调员。贡献招募病人和与数据收集由教授J G Ayres, G贝尔夫人,N Barnes博士夫人C Baveystock G F苯菲尔博士K女士宾利,Birenacki博士G女士野猪,P博士明亮,米坎贝尔女士,女士P木匠,卡特尔,女士我Coutts博士L戴维斯博士C Dawe女士,女士J Dowselt K德怀尔小姐,埃文斯夫人C, N Fasey女士G Fennerty博士博士D斐H女士弗朗西斯,T弗兰克博士D夫人霜,教授G J吉布森博士J Hadcroft mg哈尔平博士夫人啊,哈维,P博士霍华德,Jarad N博士,琼斯女士J, K刘易斯博士F沼泽夫人,夫人N马丁博士M D L摩根女士L摩根夫人W麦当劳,女士T旋律,R D H莫尼博士M F Muers博士R奈文博士C O ' brien博士V O 'Dwyer女士,女士年代帕克博士M皮克,W H博士津贴,教授C C皮克林博士J C Pounsford K派伊夫人,G里斯先生,女士里德,K女士罗伯茨夫人C Robertson博士R M陆克文,年代Rudkin女士先生Scholey, P博士斯科特,年代Shaldon女士T Seemungal博士博士C D谢尔登,T女士小S G斯皮罗教授J R Stradling博士H Talbot女士，J Waterhouse女士，L Webber女士，J A Wedzicha博士和M J Wild女士。
贡献者:PSB和PMAC为本研究提供了最初的想法，帮助研究设计，招募了大量患者，对数据分析提出建议，并帮助撰写论文。PSB主持科学委员会，负责协调分析、出版和子研究。他还是这张纸的保证人。PMAC担任督导委员会主席，负责推动及监察研究进度。PWJ建议收集和分析健康状况问卷数据，招募患者参与研究，并帮助撰写论文。支助司就数据收集提供咨询意见，并进行健康状况分析。JAA对临床疗效数据进行分析。TKM管理数据收集，并协助数据解释和论文的撰写。
脚注
资金葛兰素史克公司研发部。
相互竞争的利益PSB获得了研究和参加会议的财政支助，并获得了演讲和咨询费。他还持有葛兰素史克的股份。PMAC获得了拨款支持，并在葛兰素史克资助的几次会议上发言。PWJ从葛兰素史克公司获得了研究经费和工作人员。党卫军从葛兰素史克获得了研究经费和员工。JAA和TKM都受雇于葛兰素史克。丙酸氟替卡松是由葛兰素史克旗下的Allen and Hanburys公司生产的。