摘要
球囊肺血管成形术(BPA)是一种新兴的治疗不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的方法。
我们报告了两家德国机构的56名连续患者的前瞻性系列,他们接受了266次BPA干预(中位数,每位患者5次)。所有患者都接受了全面的诊断检查,包括在基线和最后一次干预后24周进行右心导管检查。
BPA改善了WHO功能等级,6分钟步行距离(平均变化,+33米),右心室功能和血流动力学,包括平均肺动脉压下降18%,肺血管阻力下降26%。手术相关不良事件发生在9.4%的干预中。最常见的并发症是肺血管损伤和连续肺出血。这些事件大多无症状且自限性强,但1例患者死于肺出血,死亡率为1.8%。
BPA导致血流动力学和临床改善,但也与相当多的并发症有关,包括一例致命的肺出血。由于BPA对生存的影响尚不清楚,因此需要对不能手术的CTEPH患者进行随机对照结果试验,将BPA与已批准的药物疗法进行比较,以进行适当的风险-效益评估。
摘要
BPA可以改善不能手术的CTEPH患者的血流动力学和运动能力,但并发症并不少见http://ow.ly/mMYY30b1rch
简介
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(Chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)是一种危及生命的疾病,是由于残余的肺栓塞和连续的小血管肺血管重塑导致肺动脉持续梗阻而引起的[1,2].外科肺内膜切除术(PEA)是CTEPH的标准治疗方法,有治愈潜力[3.,4].然而,约三分之一的患者不能手术,主要原因是肺血管梗阻的外周位置或合并症[5].此外,在接受肺内膜剥脱术的患者中,高达50%的患者有残余肺动脉高压(PH),通常为轻度,但偶尔为中度至重度,需要额外治疗[6,7].riociguat是一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂,它可以改善不能手术或残留CTEPH患者的血流动力学和运动能力,但它不是治愈性的[8- - - - - -10].
对于不能手术的CTEPH患者,一种不断发展的介入治疗选择是球囊肺血管成形术(BPA)。1988年首次报告个案后[11], 18例患者由F爱因斯坦et al。2001年[12],其后在2003年又有两宗来自德国的个案[13].BPA最初并没有得到广泛的关注,因为它与严重的和潜在的致命并发症有关,最显著的是再灌注水肿和肺出血。然而,在过去的几年中,主要来自日本的几个中心利用现代成像技术优化了介入方法,采用了一种谨慎的分期方法和缩小气球尺寸以最大限度地减少对肺血管的损伤后,BPA重新出现了。14- - - - - -16].初始围手术期死亡率为3-10% [16- - - - - -18]但在最近的报告中,这一数字已降至0-1.5% [14,15,19- - - - - -22].与此同时,据报道,肺血流动力学恢复正常或接近正常的比例高达50%,其令人印象深刻的血流动力学和临床改善与肺内膜剥脱术非常相似[14,19].此外,由肺动脉内膜切除术和术中双酚a组成的混合手术已在高度精选的病例中被描述,其中一侧肺可手术,对侧肺不可手术[23].
尽管BPA对CTEPH患者是一种很有前途的治疗方法,但它还没有被认为是一种成熟的治疗方法[24- - - - - -26].到目前为止,还没有关于BPA安全性和有效性的长期多中心数据,也不清楚BPA是否能提高无法手术的CTEPH患者的生存率。此外,BPA最初是在未广泛应用肺内膜剥脱术的国家开发的。因此,在其他国家,一些接受BPA治疗的患者可能被认为是可手术的。直到最近,双酚a才被已经建立手术计划的欧洲和美国中心所采用。在这些中心,双酚a只提供给那些被认为不能手术或手术后有症状性PH残留的患者。目前尚不清楚,在严格限制对不能手术的患者使用BPA的中心,BPA的结果是否与在为更广泛的CTEPH患者提供这种介入方法的中心的结果具有可比性。
在德国,双酚a于2013年被两家已经建立了CTEPH手术计划的中心(Kerckhoff诊所Bad Nauheim和汉诺威医学院)引入。这两个中心作为德国肺部研究中心的成员密切合作。这两个中心定期举行多学科会议,为CTEPH患者确定个人治疗策略,并分别仅向技术上被认为不能手术或手术风险高的患者提供BPA。这两个中心使用不同的成像技术和技术方法,但对接受BPA治疗的患者采用类似的标准化随访方案,以便进行比较分析。在这里,我们展示了前56名连续在这两个中心接受BPA治疗的患者的结果。
方法
病人的选择
这两个参与中心每周召开一次多学科小组会议,如有需要,由经验丰富的PEA外科医生、介入性放射科医生、心脏病学家和/或肺病学家以及麻醉学家组成。基于血流动力学、共病和影像学检查的综合评估,选择了不能手术的患者进行BPA治疗。
根据方案,ph靶向药物至少在BPA使用前12周开始使用,并且在研究期间保持不变。
所有患者都被口头和书面告知了手术的创新性质,包括潜在的风险和好处。这项前瞻性研究得到了两家机构伦理委员会的批准,所有患者都提供了书面知情同意书。
临床评估
所有患者在基线时都进行了预先指定的结构化评估,即。在第一次BPA前,每次连续干预前,以及最后一次BPA后24周。基线和干预后第24周的评估包括WHO功能分级(FC)、6分钟行走试验(6MWT)、6MWT后直接获得的Borg呼吸困难指数、肺功能测试,包括肺一氧化碳扩散能力(DLCO)、血清肌酐水平(计算估计的肌酐清除率)和脑钠肽前体n端片段(NT-proBNP)、超声心动图(包括右心室舒张末期内径、右心室游离壁内径、三尖瓣环形平面收缩偏移、右心房扩张,四室位下定义为右心房内径>43 mm)、右心导管检查以确定右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压(PAWP)、心输出量(CO)、心脏指数(CI)、肺血管阻力(PVR)和混合静脉氧饱和度(年代签证官2).如上文所述,bpa之间的评估包括WHO FC、6MWT和实验室研究。
球囊肺血管成形术
在每次干预期间,两个中心都采用了针对有限数量的节段或亚节段肺动脉的分期方法,每次干预之间间隔4-6周。所有手术均在局部麻醉下进行。
坏Nauheim
在巴德瑙海姆,所有患者在干预期间均接受直接作用口服抗凝剂(DOACs)。在使用BPA的前一天,DOACs被低分子肝素(LMWH)取代。使用BPA当天未使用低分子肝素。在手术过程中,静脉注射未分离肝素100 IU·kg−1维持激活凝血时间>250秒。
BPA在6个月的时间内通过股静脉或颈静脉通路进行一系列分期手术。使用透视法将6F套(Johnson & Johnson Vista Brite Tip, Milpitas, CA, USA)置于肺动脉(Siemens Axiom artis zee, Siemens, Erlangen, Germany),并将6F引导导管(Medtronic multi-purpose, Judkins右4,Medtronic, Dublin, Ireland)插入肺动脉插管段状动脉。将导丝(Runthrough NS-PTCA guide wire, Terumo Europe, Leuven, Belgium)置入目标亚节段动脉,通过透视确定其直径。随后,使用半柔顺性球囊对目标亚节段分支进行多次球囊扩张(Emerge 2.0/20 mm和4.0/20 mm, Boston Scientific, Marlborough, MA, USA)。为避免肺动脉破裂,所有病例均使用尺寸略小的球囊。最后的肺血管造影记录了术后的形态学结果。
汉诺威
在汉诺威,BPA程序如前所述进行[27].所有患者均接受利伐沙班抗凝治疗,在干预日暂停(无低分子肝素桥接)。在手术过程中,患者动脉内接受5000 - 10000 IU未分割肝素。将6F鞘(目的地-外周引导鞘,Terumo Europe, Leuven,比利时)置于感兴趣的主要肺动脉,并使用5F pigtail导管(Optitorque, Terumo Europe)获得选择性c臂CT (CACT),如其他地方所述[27,28].通过选择性数字减影血管造影(DSA)和CACT对病灶进行定位。基于这些图像,绘制出指示肺动脉路线的中心线,并在CACT数据集中用彩色线识别并标记BPA位置[27].在个人导航干预期间,两种图像都可以叠加在实时荧光图像上。随后,将一根6F引导导管(MACH 1, Boston Scientific, Marlborough, MA, USA)推进到目标肺动脉段,并使用一根亲水0.014英寸导丝(V-14, Boston Scientific)穿过目标病变。根据CACT中测量的血管直径,选择合适的快速交换球囊导管(1.2-4 mm, Emerge, Boston Scientific)。气球通过肺部病变推进,用充气装置手工充气15-60秒。BPA的结果由选择性肺血管造影记录。
统计分析
使用IBM SPSS Statistics 24.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA)和STATA 13.0 (State Corp LP, College Station, TX, USA)统计软件对数据进行分析。分类变量显示为数字(n)和百分比(%)。连续变量以均数±表示sd,除非另有说明。比较采用Fisher精确检验、卡方检验、Mann-Whitney U检验、McNemar检验或双侧配对t检验。除非另有说明,所有报告的p值都是双面的;p值<0.05为有统计学意义。
结果
基线特征,BPA的影响和程序
在2013年8月至2016年1月期间,56名连续患者被纳入这项研究:31名在汉诺威,25名在巴德瑙海姆。只有接受混合手术的患者,即。同时进行PEA手术和BPA [23,被排除在外。这些患者的人口统计学和基线特征描述在表1而且2.随访于2016年7月结束。从CTEPH诊断到首次BPA的中位时间为14个月;34%的患者这一间隔超过2年。大多数患者接受ph靶向治疗,这些治疗至少在基线评估前3个月开始,并在研究期间保持不变。
总共进行了266次干预:汉诺威155次,巴德瑙海姆111次。在这两个中心,每位患者的干预次数中位数为5次(范围为3-8次)。每次干预的目标血管数量中位数为2(范围1-4)。从第一次BPA到24周随访评估的中位持续时间为13.8个月。
治疗反应
双酚a对血流动力学、右心室功能、血清NT-proBNP和运动能力的影响表2.33例(59%)患者的WHO FC改善,22例(41%)患者的WHO FC保持不变;在所有患者中均未出现恶化。6分钟步行距离平均提高33米(与基线相比约9%),同时Borg呼吸困难指数降低。血流动力学评估显示右心房压、平均肺动脉压(PAPm)和PVR改善,CO、CI和PVR改善年代签证官2保持不变。NT-proBNP改善了右心室功能的几种超声心动图测量,包括右心室直径、右心室直径和三尖瓣环面收缩偏移。动脉氧张力(增加时DLCO血清肌酐和肌酐清除率保持不变。
补充表S1显示了BPA对两个中心血流动力学、右心室功能、血清NT-proBNP和运动能力的影响。
并发症
共发生25例手术相关并发症(汉诺威,n=9;在266次干预中发生Bad Nauheim, n=16)(占所有干预的9.4%,占所有患者的32%;图1而且表3).这些不良事件大多与钢丝穿孔导致肺血管损伤导致实质出血伴或不伴咯血有关,多数为轻度,不需要干预。然而,有一次发生了致命的肺出血。在该患者中,在干预过程中发生了右下叶亚节段动脉的金属丝穿孔。患者最初无症状,无咯血。胸部透视显示轻度实质出血,似乎在没有进一步治疗措施的情况下自行停止。患者在1周后明显健康出院,但在干预后14天因休克、呼吸窘迫和右侧大面积血胸住进另一家医院。病人无法稳定,死于出血性休克。
讨论
本研究支持BPA对不能手术的CTEPH患者可能是一种有效的介入治疗的观点。在大多数患者中,我们发现肺血流动力学、右心室功能、血清NT-proBNP、WHO功能等级和6分钟步行距离均有改善,但这并非没有风险。在本系列56例患者的266项干预中,不良事件发生在9.4%的干预中;32%的患者至少发生过一次手术相关事件。再灌注水肿,这是之前系列的主要不良事件[12,15- - - - - -17],是罕见的,只发生在两名患者。到目前为止,在我们的系列中最常见的并发症是肺血管损伤引起的肺出血。在大多数病例中,出血是轻微的,无症状,不需要干预。然而,有一名患者死于肺出血,死亡率为1.8%。
在我们的研究中,BPA对血流动力学的平均改善是中等的,PAPm下降了18%(从40 mmHg降至33 mmHg), PVR下降了26%(从591 dyn·s·cm降至440 dyn·s·cm−5).这些血流动力学的改善没有日本中心先前的出版物那么明显,后者报告的PAPm和PVR分别降低了31-49%和45-69% [14,15,18- - - - - -20.,22].对于这些差异有几种可能的解释。1)有人可能会说日本中心在BPA方面比德国中心更有经验;然而,这两个德国中心都与日本中心密切合作开发了BPA,并使用了基本相同的干预方法;此外,在我们的系列中,总共有266项干预措施,这使得缺乏经验成为一个不太可能的解释;最后,日本中心报告的患者和干预措施的数量与我们的系列中相同[14,16].2)我们研究了在两个中心连续治疗的前瞻性队列患者,而以往的报道是基于单中心系列,因此不能排除选择性报道的可能性。3) PEA手术在德国已经很成熟,但在日本使用较少;一些在日本接受BPA治疗的患者在德国被认为是可手术的,但我们只选择了无法手术的疾病或手术后PH残留的患者进行BPA治疗;因此,患者群体没有可比性。4)在我们的研究系列中,大多数患者在CTEPH诊断和首次BPA之间的间隔时间相对较长(中位数为14个月;34%的患者2年>)。其中一些患者可能已经发展为周围性肺血管病变,这将减轻上游干预措施(如BPA)对血流动力学的影响。
在我们的研究中观察到BPA对血流动力学的影响不如PEA手术的效果,后者使PAPm降低了约40%,PVR降低了约60% [3.,6],但与riociguat的效果相似,后者可使不能手术的CTEPH患者的PAPm降低约11%,PVR降低约31% [8].
然而,使用BPA观察到的血流动力学变化与药物治疗观察到的血流动力学变化不同,我们看到在心排血量变化很小的情况下,PAPm和PVR得到改善。相比之下,药物治疗往往主要改善心排血量,但对PAPm的作用通常不大[8,29].这一观察结果的一个可能原因可能是,我们研究中的大多数患者在基线时心排血量正常或接近正常,可能是因为几乎所有患者都已经预先接受了PH药物治疗。我们患者的基线血流动力学与CHEST-1研究中报道的riociguat治疗期间的血流动力学相似[8].此外,在大多数药物治疗中观察到的心排血量增加可能部分是由全身血管舒张介导的,而BPA则没有这种作用。这一假设得到了吸入一氧化氮的血流动力学效应的支持,一氧化氮是一种选择性肺血管扩张剂,它也降低了PAPm,但对心输出量影响不大[30.].
如上所述,不良事件发生在9.4%的干预措施和32%的患者中。观察到的死亡率为1.8%(56例患者中有1例),与日本中心最近发表的报告死亡率在0至1.5%之间的出版物相似[14,15,19,22].然而,在我们的研究中,肺血管损伤伴或不伴肺出血的发生率较高,可能是因为我们记录了所有实质出血的发作,即使它们不需要干预。Bad Nauheim的不良事件发生率往往高于汉诺威,这可能与Bad Nauheim使用常规增强DSA来指导介入手术,而汉诺威则使用DSA和CACT成像有关。CACT提供更详细的外周肺动脉成像,允许更可靠地评估可达性、血管形态和直径、适当的球囊大小和程序指导[27,28].此外,接受DOACs患者的低分子肝素桥接可能与Bad Nauheim出血风险增加有关,这与其他患者人群的报道相同[31,32].
我们的研究有几个局限性。首先,尽管这是最大的双酚a前瞻性系列研究之一,但患者数量仍然很少。其次,没有对照组。第三,6MWT、WHO FC、血流动力学等疗效指标均未通过个人盲法研究获得。最后,没有长期结果数据。尽管存在这些局限性,但我们的数据可能提供了一个现实的视角,说明在有既定CTEPH手术方案的转诊中心引入BPA方案的风险和益处。
总之,我们的结果证实了先前的报道,即BPA可以改善无法手术的CTEPH或PEA手术后PH残留患者的血流动力学、右心室功能和运动能力。然而,像任何其他介入手术一样,BPA与潜在的危及生命的并发症有关。进一步的研究需要确定cct引导的BPA是否比dsa引导的BPA更安全。最重要的是,由于双酚a是否能提高生存率尚不清楚,我们的数据要求进行一项大型、前瞻性、多中心研究,比较接受药物治疗和双酚a与单独药物治疗的患者的长期结果。
补充材料
披露的信息
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H.A. Ghofranierj - 02409 - 2016 - _ghofrani
美国古思erj - 02409 - 2016 - _guth
M.M. Hoepererj - 02409 - 2016 - _hoeper
t . Krammerj - 02409 - 2016 - _kramm
c . Liebetrauerj - 02409 - 2016 - _liebetrau
e·迈耶erj - 02409 - 2016 - _mayer
公元前迈耶erj - 02409 - 2016 - _meyer_bc
k·迈耶erj - 02409 - 2016 - _meyer_k
K.M.奥尔森erj - 02409 - 2016 - _olsson
C.B. Wiedenrotherj - 02409 - 2016 - _wiedenroth
确认
我们感谢Norifumi Nakanishi, Takeshi Ogo, Toru Satoh和他们的团队在实施BPA计划期间提供了宝贵的建议和支持。
脚注
2017年6月8日首次在线发布;2017年6月30日重新出版,修改了作者的隶属关系细节。
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:该研究由德国肺研究中心(DZL)资助。M.M. Hoeper得到了德国研究协会(HO 1599/2-1)的支持。
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年12月7日。
- 接受2017年3月11日。
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