摘要
肺栓塞(PE)后慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的发生率与治疗决策相关,但目前尚不清楚。
我们对包括连续PE患者的CTEPH随访研究进行了荟萃分析。研究队列被预先定义为“所有患者”、“幸存者”或“无重大共病的幸存者”。使用随机效应模型计算CTEPH发生率。
我们选择了16项研究,共4047例PE患者,他们大多随访>2年。在1186名所有参与者(两项研究)中,合并后的CTEPH发病率为0.56% (95% CI 0.1-1.0)。在999名幸存者(4项研究)中,CTEPH发生率为3.2% (95% CI 2.0-4.4)。在1775名无主要合并症的幸存者(9项研究)中,CTEPH发生率为2.8% (95% CI 1.5-4.1)。复发性静脉血栓栓塞和无端PE均与CTEPH的高风险显著相关,优势比分别为3.2 (95% CI 1.7-5.9)和4.1 (95% CI 2.1-8.2)。在12项未使用右心导管作为诊断标准的研究中,合并的CTEPH发生率为6.3% (95% CI 4.1-8.4)。
all- corner组0.56%的发生率可能是人群水平上PE后CTEPH发生率的最好反映。幸存者类别中~ 3%的发生率可能与日常临床实践更相关。通过非右心导管检查评估CTEPH诊断的研究高估了CTEPH的发生率。
摘要
CTEPH在所有患者中的发生率为0.56%,在急性肺栓塞幸存者中的发生率为~ 3%http://ow.ly/PVEh306iNoD
简介
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是肺动脉高压(PH)的一种独特形式。CTEPH被认为是由一个或多个内皮化肺血栓引起的,这些血栓不能消退,但会导致肺动脉树的慢性梗阻、小血管病变、高肺血管阻力、PH值和进行性右心衰竭[1].如果CTEPH得不到治疗,患者预后很差[2].唯一的治愈性治疗选择是通过肺内膜切除术(PEA)手术清除这些慢性血栓[1,3.].如果PEA不可行或不能显著降低肺动脉压,患者预后较差。除其他因素外,患者的可操作性取决于存在更晚期的远端肺动脉重构,如果早期诊断为CTEPH,则不太可能出现这一特征。此外,最后一次肺栓塞(PE)与PEA之间的时间间隔也被发现是住院死亡的危险因素[4].因此,早期诊断对于最佳治疗和良好结果至关重要。
然而,早期CTEPH诊断已被证明是一个重大的临床挑战。欧洲CTEPH登记中惊人的平均14个月诊断延迟证明了这一点[5].这种延迟的一种解释可能是CTEPH的症状在很大程度上是非特异性的。尽管存在相关的PH值,患者仍可保持无症状或数月不提及其症状[1,5].此外,经验证的具有成本效益的CTEPH筛查工具至今仍不可用。有症状的急性PE后CTEPH的发生率尚不确切,据报道为0.1%至11.8% [6- - - - - -9].更准确地了解急性PE后CTEPH的发生率显然与确定急性PE的适当长期管理相关。10%或更高的发病率肯定会证明CTEPH的标准化筛查方案,而0.1%或更低的发病率则不会。
报告的发病率显著的大范围可能是由于所研究的患者群体选择的重大差异造成的。例如,大多数研究集中在PE患者的较小亚组,这些患者是根据血栓形成危险因素的存在或不存在、既往静脉血栓栓塞(VTE)和/或没有心肺合并症选择的。此外,重要的是,在几份报告中,CTEPH的诊断并不是基于诊断金标准,即。右心导管插管[3.].
我们的目的是获得不同患者亚组急性PE后CTEPH报告发生率的准确概述。为此,我们对文献进行了系统回顾和荟萃分析,重点关注那些根据当前指南建议应用了经验证的CTEPH诊断标准的研究[3.].
方法
数据来源和文献检索
我们对PubMed、MEDLINE、Embase、Web of Science、Cochrane、CINAHL、Academic search Premier和Science Direct的所有相关出版物进行了搜索。我们在2015年8月进行了搜索,搜索字符串集中在“慢性血栓栓塞性肺动脉高压”、“肺栓塞”、“血栓栓塞”、“发病率”和“风险”(补充资料)。这些关键词是针对数据库进行翻译的。此外,我们还对确定的相关原始和综述文章的参考文献进行了手动搜索。
研究选择、数据提取和质量评估
对搜索结果进行组合,并删除重复项。研究由两名独立评审员(Y. E.-V.)进行相关性筛选。和F.K.)在标题和摘要的基础上。差异通过协商一致或联系第三方审稿人(S.C.)来解决。检索审稿人认为可能相关的英文或荷兰文全文文章或会议摘要,以作进一步评价。我们没有任何时间限制。荟萃分析最终选择的研究仅限于首次或复发急性PE发作的客观指标诊断患者的队列研究,随访6个月或更长时间以观察CTEPH的发展,并明确报告CTEPH的发生率。
PRISMA声明[10]被用作报告我们系统评估的基础。数据提取由两名审稿人(Y. E.-V.)完成。和F.K.)。对于每一项纳入的研究,我们提取了第一作者的姓名、发表年份、研究设计(前瞻性或回顾性)、研究环境(单中心或多中心)、指标队列中的患者人数、因发生CTEPH而被随访的患者人数、反复发生静脉血栓栓塞事件的患者人数、无故PE的患者人数、评估CTEPH患者的选择方法(所有患者或仅具有特定体征和症状的患者),评估CTEPH的主要测试,CTEPH诊断应用的金标准,随访的总时间和作者报告的CTEPH发病率。
对于纳入的研究,根据Cochrane协作组的偏倚风险评估工具和PRISMA声明评估偏倚风险[10,11].我们关注以下标准:1)预先指定的研究方案,2)明确描述纳入和排除标准,3)连续纳入患者,4)根据现行指南,基于RHC的结果对PE和CTEPH进行客观诊断[3.,12], 5)根据国际标准进行适当的抗凝治疗,6)失去随访,7)评估所有患者的主要终点。荟萃分析只纳入低偏倚风险的研究。
研究结果和定义
我们的主要目的是确定三种预定义队列亚型中急性PE后CTEPH的发生率:1)“所有患者”(即。所有有症状性PE的连续患者,无排除标准),2)“幸存者”(即。所有连续的有症状的PE患者,在初始治疗6个月后仍存活)和3)“无重大共病的幸存者”(即。所有连续的有症状的PE患者,在初始治疗6个月后仍然存活,并且没有预定义的重大心肺、肿瘤或风湿合并症)。
我们的第二个目的是确定无原因的PE和复发性VTE与CTEPH发病率的关系。无因性PE被定义为在没有以下任何危险因素的情况下发生VTE:在PE诊断前4周内接受过重大手术或至少3天不能活动、活动性恶性肿瘤(在入组前6个月内诊断出癌症、在过去6个月内接受过癌症治疗或复发性或转移性癌症)、在过去3周内长途飞行(超过6小时)、怀孕或围产期,以及使用口服避孕药或激素替代疗法。复发性VTE定义为既往有记录的客观的深静脉血栓形成或PE发作[12].我们还旨在评估CTEPH筛查方法(在所有患者中应用CTEPH特异性诊断测试,或仅在那些显示或报告提示CTEPH的体征和症状的患者中应用CTEPH诊断测试)对CTEPH发病率的影响。为了比较基于RHC结果诊断CTEPH的研究中报告的发病率,我们的目的是建立基于其他诊断标准诊断CTEPH的研究中急性PE后CTEPH的报告发病率。
统计分析
发病率的计算方法是将随访期间确诊的CTEPH病例数除以最初选择进行筛查的队列患者数。为了计算三个队列亚型CTEPH的合并发病率,我们应用了DerSimonian和Laird[]的随机效应模型。13].为了评估无诱因PE和复发性VTE与CTEPH的相关性,我们计算了两种情况下的合并优势比和95%置信区间,将相同的随机效应模型应用于所有分别报告这些亚组的研究结果的研究,而不考虑队列亚型。我们通过计算I来评估各个队列研究的异质性2统计。异质性被定义为当I2<25%,作为中间值2= 25-75%,当I2> 75%14].使用漏斗图分析评估发表偏倚的存在。所有分析均在Stata 14.0 (Stata Corp., College Station, TX, USA)中进行。
结果
研究选择
最初的搜索确定了PubMed的477条记录,Medline的381条记录,EMBASE的555条记录,Web of Science的302条记录,Cochrane图书馆的19条记录,CINAHL的36条记录,Academic search Premier的85条记录和Science Direct的108条记录,总共产生了1062条唯一参考文献,其中包括170篇会议摘要。在对标题和摘要进行第一次筛选后,991份记录被排除,留下71份进行更详细的评估。另有31项研究在全面回顾后被排除:18项研究涉及与我们搜索策略中确定的其他队列(部分)重叠的队列,7项研究没有提供研究终点,3篇是综述文章,2项研究纳入的患者少于20例,其中一项研究的CTEPH诊断基于国际疾病分类保险代码。通过回顾纳入研究的参考文献,我们确定了另外一项相关研究。因此,对41项研究的研究质量进行了全面评估(图1) [7,9,15- - - - - -53].其中13例存在中度至高度偏倚风险,因此未纳入荟萃分析。偏差质量的评价示于表1.
包括研究
所有研究都是队列研究,包括急性PE发作的连续患者。16项研究证实了CTEPH伴RHC的存在[7,17,18,22,27,28,30.,31,33- - - - - -35,38,40,44,46,50],另有12项试验作为诊断标准(表1) [9,15,19,21,23,26,37,41,43,45,48,49].
使用RHC的16篇文章于2004年期间发表[7]及2015年[35],包括4047例筛选患者(每项研究范围为87-866例)[18,34].随访时间≥3个月[22]至8年[31],大多数研究报告随访期为2年(表2).选择RHC患者的诊断过程在所选研究中有所不同。在9项研究中,所有纳入的患者都通过超声心动图筛查[18,27,28,33- - - - - -35,38,44,50]在一项研究中,所有患者都接受了肺闪烁检查作为初始步骤[40].在其他五项研究中,超声心动图仅在个别患者报告有呼吸困难时才进行[7,17,30.,31,46].一项研究基于RHC前未作进一步定义的临床评估提出了进一步调查的需要[22].三项研究针对首次PE患者(共595例)[17,44,50],其中一项研究纳入了87例仅复发性静脉血栓栓塞患者[18].其他研究集中在首次和复发性PE的组合。这些研究的一般特征显示在表2.
初步分析:CTEPH发病率的荟萃分析
所有16项研究中CTEPH的总加权合并发生率为2.3% (95% CI 1.5-3.1;我2= 70.3;图2和3.).两项研究报告了1186名被随访2-3年的患者的CTEPH发病率[34,40].所有受试者CTEPH的加权合并发生率为0.56% (95% CI 0.13-0.98;我2= 98.3%)。四项研究集中于未选择的连续患者,这些患者在初始治疗期至少3个月后仍存活[22,30.,31,35].在这999名幸存者中,随访3个月至8年的CTEPH加权合并发病率为3.2% (95% CI 2.0-4.4;我2= 7.0%)。另一项幸存者研究包括87例复发性PE患者,其中5.7% (95% CI 2.5-12.8)在22个月的随访期后被诊断为CTEPH [18].最后,有9项研究聚焦于没有重大共病的幸存者[7,17,27,28,33,38,44,46,50].在这些研究中,1775名患者被跟踪了24个月或更长时间。他们的CTEPH加权合并发生率为2.8% (95% CI 1.5-4.1;我2= 74.0%) (图2和3.).总的来说,在筛查所有纳入患者的研究中,CTEPH的发病率没有差异与仅筛查随访期间出现症状的患者的研究。此外,局限于随访约2年的研究的敏感性分析没有产生不同的发病率。漏斗图分析说明了不对称性,根据研究的分布,这很可能是由于研究之间的异质性(图4).
讨论
本系统综述和荟萃分析总结了现有关于急性PE后CTEPH发生率的文献。我们的主要发现是我们关注的三个预定义亚人群的发生率分别为0.56%、3.2%和2.8%:所有患者、幸存者和没有主要合并症的幸存者。根据目前的知识[54],我们认为无端PE和复发性VTE是CTEPH发展的强烈危险因素。最后,我们发现,使用RHC以外的检查评估CTEPH诊断的研究高估了CTEPH的发病率(合并发病率6.3%),特别是那些仅使用超声心动图评估的研究(合并发病率9.1%)。
随访2-3年后,所有患者的合并发生率为0.56%。这一数字代表了在此期间未被选择的PE诊断患者中CTEPH的发展,最好地反映了人群水平上CTEPH的发病率,主要是因为相关研究中没有应用选择标准。尽管如此,还是有几个因素影响了这个数字。0.56%的发生率可能是由于未接受CTEPH客观检测的患者死亡或失去随访而造成的低估。相反,这个数字可能是由于诊断为急性PE的患者被误诊并且在基线时已经有CTEPH的可能性造成的高估。这可能与应用通风灌注(VQ)-闪烁显像作为PE主要诊断测试的研究更相关,因为计算机断层扫描(CT)可以显示PH的迹象,而VQ-闪烁显像仍然隐藏。越来越多的证据支持这样的假设,即CTEPH经常被错误地归类为急性PE [3.,28,55,56].纳入的一项幸存者研究解决了这一问题,在PE诊断后不久进行了超声心动图检查,并在指标PE时对初始CT进行了回顾性评估,以确定CTEPH的迹象。在七名被诊断为CTEPH的患者中,似乎有五名在最初表现时已出现疾病迹象[28].
对cteh患者的流行病学研究进一步支持了我们所描述的所有患者中cteh发病率的有效性。在西方世界,经证实的慢性外源性慢性胃炎的年发病率分别为每百万成年人0.9、4.0和5例[57- - - - - -59].大约25%的CTEPH患者没有急性PE病史[5].考虑到后者和每1000个PE年发生率,估计急性PE后确诊的CTEPH发病率在0.1 - 0.4%之间。值得注意的是,在目前的临床实践中,普遍认为CTEPH的诊断不足[60].考虑到后者,这个范围的上限可能更准确。
幸存者队列中3.2%的发病率和无主要合并症的幸存者队列中的2.8%的发病率可能与临床实践更相关,因为这些患者是我们日常实践中门诊就诊的患者。所有病例的发病率为0.56%,考虑到死亡或未接受CTEPH客观检测而失去随访的患者数量,我们预计CTEPH的发病率在1.2 - 1.8%之间。然而,我们观察到在幸存者队列中发病率增加了5倍。幸存者队列中CTEPH发生率被高估的主要原因是无端PE患者在幸存者队列中占比过高(48%)与36%),表明患者选择了更高的CTEPH风险。其他一些不太明显的患者选择差异可能进一步导致了后者中CTEPH发生率的高估,例如排除了高危PE患者,这些患者没有被排除在全入组研究队列中,但大多被排除在评估幸存者的研究中。此外,上文所述的基线急性PE的错误分类可能与幸存者队列更相关,因为与幸存者队列相比,vq -闪烁造影在所有病例队列中没有应用作为PE的诊断测试。值得注意的是,在临床实践中,由于PH在急性PE中很常见,而且大多数患者缺乏先前肺部血流动力学状态的信息,因此很难区分已存在CTEPH的急性PE、CTEPH或亚急性PE。虽然没有进行过系统的搜索,但可能对CT扫描进行广泛的评估,包括积极寻找腹膜、血管带、血管狭窄、血栓再通和右心室肥厚,这些都是CTEPH而不是急性PE的发现,以及在治疗开始后几周内通过连续超声心动图监测血流动力学恢复,可能有助于临床医生做出区分。这将成为进一步研究的主题。
由于心肺疾病的存在会阻碍对CTEPH的最佳诊断,我们期望在没有主要共病的幸存者中发现比幸存者更高的CTEPH发病率。然而,我们没有发现有或没有主要合并症的幸存者之间CTEPH的汇总发病率有差异(3.2%)与2.8%)。在最近的一项欧洲CTEPH登记研究中,包括679名被诊断为CTEPH的患者,许多人确实同时诊断出癌症(12.7%)、冠状动脉疾病和/或心肌梗死(11.8%)和慢性阻塞性肺病(9.5%)[5].由此我们得出结论,所有有CTEPH相关症状的患者都应考虑CTEPH,尽管有任何已知的其他心肺疾病。
有趣的是,在对所有患者进行筛查的研究中,报告的急性PE后CTEPH的发生率并不高于在整个研究期间仅筛查报告CTEPH相关体征或症状的患者的研究。这可能表明,尽管CTEPH可在数月内保持无症状状态,但所有或几乎所有患者将在疾病病程的某个时点出现症状。值得注意的是,筛查所有患者并描述诊断为CTEPH的患者是否有症状的研究报告称,所有CTEPH患者在诊断时症状均为轻度至重度,且均在PE诊断后2年内诊断[18,34,38,44].基于这一观察结果,有人可能会认为,只有当症状出现时才需要启动CTEPH的特定诊断测试,正如欧洲心脏病学会指南所建议的[3.].另一方面,在筛查所有患者的研究中,诊断的平均时间可能要短得多。这将支持一种独立于症状筛查患者的策略。不幸的是,这些相关数据无法从纳入的研究中提取出来。根据目前的分析,对于是否、在谁身上、何时以及如何进行最佳的CTEPH筛查,还不能得出确切的结论。一种专门为此目的设计的算法,包括最近发布的临床决策规则的顺序应用和简单的“CTEPH排除”标准,目前正在一项国际多中心前瞻性结果研究中进行评估NCT02555137) [35,61,62].本研究的结果将为PE患者CTEPH发展的最佳随访提供更准确的建议。
我们分析的优势包括应用了严格的选择标准,允许汇集具有充分诊断CTEPH的高质量研究。我们还对每项研究使用相同的标准来计算CTEPH发病率进行了协调。此外,我们预先定义了三个相关的子类别,并比较了使用或未使用RHC诊断CTEPH的研究。最后,我们发现无原因的PE和复发性VTE是CTEPH的危险因素,这与文献一致,这强调了我们工作的有效性[54].
这种元分析也有局限性。首先,如前所述,CTEPH可能被错误地归类为急性PE [3.,28,55,56尽管不幸的是,我们无法从研究中获得的信息中做出这种区分。值得注意的是,由于一些患者在基线时可能存在CTEPH,因此我们的荟萃分析中发现的发病率实际上可以反映CTEPH的发病率和患病率的组合。其次,纳入研究的随访时间不同。由于我们无法获得患者层面的数据,且随访时间的报告存在差异(平均与中位数与范围),在技术上不可能考虑个人随访时间。尽管如此,16项研究中有12项报告随访时间≥2年。如上所述,这一时期可能涵盖所有CTEPH病例。第三,各研究中RHC转诊的超声心动图标准略有不同,这可能导致误诊和进一步的患者选择。第四,我们无法选择充分使用抗凝剂治疗的患者数量,因为这在任何研究中都没有报道。抗凝不足可导致cteh的发生[63].第五,尽管将纳入的研究分为三个亚组,但我们仅在包括幸存者的队列中实现了相关的研究间同质性(I2= 7.0) (14].在所有参与者队列中未能实现这一目标的主要原因是该类别的两项研究数量较低。对于没有主要共病的幸存者,这种缺乏同质性可能是由于研究中主要共病定义的重要差异造成的。最后,根据设计,我们无法研究有趣的患者群体,如癌症或全身炎症疾病患者[64].
总之,纳入的研究中CTEPH的总合并发生率为2.3%。CTEPH的发病率居全国首位-转角处队列较低(0.56%)。这一数字提供了人群水平上CTEPH发病率的最佳估计,而幸存者类别中的~ 3%的发病率可能与日常临床实践更相关。通过RHC以外的测试评估CTEPH诊断的研究高估了CTEPH的发生率。
补充材料
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补充材料:搜索策略erj - 01792 - 2016 - _supplement
图S1。用RHC以外的其他诊断方法诊断CTEPH发生率的meta分析慢性血栓栓塞性肺动脉高压;RHC:右心导管。#: CTEPH仅通过超声心动图诊断。erj - 01792 - 2016 - _figure_s1
确认
作者感谢J.W. Schoones(莱顿大学医学中心Walaeus图书馆,莱顿,荷兰)在构建电子搜索策略方面的建议。
作者贡献:Y.M. end - verhaar负责设计研究,数据分析和解释,并起草手稿。S.C. Cannegieter负责设计研究、数据分析和解释,并对重要的知识内容进行批判性修改。A. Vonk Noordegraaf, M. Delcroix, P. Pruszczyk, A.T.A. Mairuhu和M.V. Huisman负责设计研究,并对重要的知识内容进行批判性修改。F.A. Klok负责设计研究,数据分析和解释,起草手稿和监督手稿。
脚注
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利益冲突:没有声明。
- 收到了2016年6月1日。
- 接受2016年11月5日。
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