文摘
我们评估的有效性和安全标准化,更短的耐多药结核病(mdr - tb)方案,通过集中观察研究的数据。
已发表的研究确定了从医学数据库;未发表的研究确定了专家咨询。我们进行了聚合数据荟萃分析来估计混合比例的治疗结果和个体患者数据(IPD)多元回归识别风险因素成功治疗耐多药结核病患者在9到12个月方案由一二线注射,氟哌酸/莫西沙星,prothionamide,氯法齐明,异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。
我们包括五名研究796 1279(62.2%)证实了耐多药结核病患者(98.4%)或rifampin-resistant结核病(1.6%),而不是之前暴露于二线药物,都有资格为短的方案。669年的796名参与者被成功治愈(83.0%,95%置信区间71.9 - -90.3%)。在IPD多元回归(三项研究中,n = 497),失败/复发与耐氟喹诺酮类(原油或46岁,95% CI 8 - 273)、吡嗪酰胺耐药性(或8,95% CI 2-38)和没有文化转换治疗2月(3或7,95% CI - 202)。两个参与者获得广泛的耐药性。四个研究报告3或4级不良事件304年55的参与者(18.1%)。
较短的方案是有效的治疗耐多药结核病;然而,有不确定性的generalisability少选择人群的治疗成功率高,编程设置和没有药物药敏测试关键组件。
文摘
短结核病疗法是有效的,但generalisability成功率少选择的数量是不确定的http://ow.ly/ptI630b3xxT
介绍
每年,480年有000人发展成活动性结核病(TB)菌株至少对异烟肼和利福平,称为耐多药(MDR)一样,1]。2011年世界卫生组织(WHO)推荐的成分和持续时间耐多药结核病的治疗方案主要是根据个体患者数据(IPD)荟萃分析显示成功治疗的9153名患者更有可能如果二线注射用于∼8个月(“密集阶段”),如果总治疗时间≥20个月以前未经治疗的耐多药结核病患者(2,3]。由于长期治疗对病人的负担和结核病规划,也因为昂贵的二线药物,不容忍和相关不良事件的高(4,5),有大量的兴趣发展中较短的耐多药结核病治疗方案。
2010年,五世一个D恩等。(6]报道一项观察性研究,在孟加拉国Damien基金会和国际抗结核和肺病联盟(联盟),顺序军团的耐多药结核病患者治疗的标准化方案。最有效的方案(现在称为“孟加拉国方案”)是9 - 11个月的时间,卡那霉素,高剂量氟哌酸,prothionamide,高剂量异烟肼、氯法齐明,吡嗪酰胺和乙胺丁醇,取得了recurrence-free治愈88%的患者(6,7]。
我们在这里报告一个荟萃分析的观察性研究方案≤12个月的持续时间的成分是基于孟加拉国方案,即。标准化的短的方案。我们的主要目标是估计的概率与这些方案在治疗耐多药结核病患者治疗成功。次要目标是识别失败/复发的危险因素,死亡和追踪损失,估计获得性耐药的风险,计算参与者经历不良事件的比例。我们的结果被用来通知2016更新的耐多药结核病治疗指南(8]。
方法
设计
我们使用聚合和IPD荟萃分析的观察性研究通过系统回顾和专家协商确定。
研究选择
耐多药结核病治疗规划研究报告的结果,从2009年到2015年8月出版,被确定通过搜索Medline、Embase和Cochrane图书馆。搜索条件,详细的在补充资料,包括“耐多药结核病药物名称和治疗结果。两个评论家(Z.L.和M.B.)选中标题和摘要全文回顾,分离研究,使用常规时间方案(≥18个月)从那些使用较短的方案。未发表的研究较短的方案被确定由一个专家小组从世卫组织和联盟。
文献检索,发现的短疗程的研究小组,进一步评估包含在目前的荟萃分析报告(常规时间研究的荟萃分析是在别处(9])。入选标准是:勘察设计;参与者与耐多药结核病或rifampin-resistant结核病证实通过文化——或核酸amplification-based药敏测试(数据);用更短的标准化方案,治疗12个月的时间,基于孟加拉国的组合方案;研究伦理委员会的批准和知情同意的参与者(鉴于国际建议短方案的上下文中只用于研究);结核病治疗结果的标准化测量;和可用性的信息多数参与者:治疗起始年龄、性别、历史的结核病治疗之前,DST的方法和结果,并详细的方案利用(组合和剂量的药物)。我们排除了研究个性化的短方案,基于孟加拉国方案,或者不符合入选标准的枚举。
数据提取
所有研究中,我们收集包含和排除标准(补充表S1),证实了耐多药结核病患者的数量都有资格发起的耐多药结核病治疗在研究期间,和启动短耐多药结核病治疗方案。仅供研究聚合结果(IPD),调查人员之一(F.A.K.)使用标准形式中提取数据在以下关键变量:治疗方案,结果(包括不良事件),年龄,性别,结核病治疗之前,历史上的艾滋病毒状况和抗逆转录病毒使用,结果痰抗酸的细菌涂片镜检,胸片,数据(分子和表型)。研究提供了IPD的关键变量是直接从数据总结。作者联系,提供参与者的信息选择和关键变量没有可用的出版物。
排除个人的参与者
异烟肼中使用较短的方案,我们排除了参与者与isoniazid-susceptible菌株为了避免高估证实耐多药结核病患者的疗效(这适用于少数患者,看到表1脚注详情);然而,参与者记录rifampin-resistant菌株在他异烟肼尚未执行的数据包括在内。从正在进行的研究,我们排除了参与者的1年内治疗开始日期的数据提供给我们。
结果定义
我们收集的数据在以下结果:成功(治愈或治疗完成),失败,死亡,追踪损失和复发,保持原来的定义在每个应用研究(补充表中列举S2)。复发是罕见的,我们结合失败和复发成一个单一的结果。文化转换的月是第一个连续两个消极的文化,进行至少30天的间隔。不良事件被严重程度分层使用国家过敏症和传染病研究所的,艾滋病(多)系统(分工rsc.tech-res.com)。
统计分析
我们使用的二项可能性方法荟萃分析,不太可能产生偏见的估计异质性对二进制结果数据(10]。随机模型尽可能地使用;固定后果模型时使用的随机影响模型不收敛(由于小样本大小或几个结果发生的事件)。在随机荟萃分析,研究异质性量化了随机参数的方差(10),被认为是重要的这个变量的置信区间没有重叠时0。
我们首先学习水平计算的结果为每个研究提供了IPD然后汇集这些剩余的聚合数据研究。汇集成功治疗的病人的比例估计使用三个失败的治疗结果的定义:1)失败/复发,2)失败/复发或死亡,3)/复发、死亡或追踪损失。
然后我们继续IPD多元回归为了确定基线特征或文化转换的时机与1)失败/复发有关与治疗成功,2)死亡与生存(治疗失败或复发或成功)和3)追踪损失与生存。对于这些分析,我们使用普遍使用自适应高斯厄密正交线性混合模型估计。反是评估是:人口统计变量,艾滋病毒感染,疾病严重程度的措施(涂片积极性,蛀牙在胸部),时间的文化转换和基线耐药。影响措施报告为优势比95%置信区间。分析单变量的少数事件和研究。
获得性耐药很少确定;因此,我们只报道的数字测试,发现有获得性耐药。
对于每个类型的不良事件,我们计算比例的参与者在每个研究的影响,对严重程度进行了统计处理。我们也计算了混合比例的参与者经历任何类型的3或4级不良事件(即。池所有类型的事件)。
所有分析使用SAS 9.4版本(SAS研究所卡里、数控、美国)。3.2.4条森林图生成与R版本(R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。
结果
研究选择补充图描述了S1。三个观察性研究(报道发表四篇论文(6,7,11,12])的短标准化方案被确定在搜索的医疗数据库和都包括在内。三个未发表的研究都是由专家小组鉴定;一个被排除在外,因为临时数据没有共享。因此,总共五个研究包括(表1):三发表(孟加拉国6,7),喀麦隆(11)和尼日尔(12])和两个出版(乌兹别克斯坦(无国界医生组织运营中心阿姆斯特丹(MSF-OCA),伦敦,英国/卫生部,努,乌兹别克斯坦)和斯威士兰(MSF-OCA,阿姆斯特丹,荷兰/卫生部,Manzini,斯威士兰))。发表的一项研究(孟加拉国)和未发表的研究(乌兹别克斯坦和斯威士兰)IPD提供。复发在所有研究数据至少1年的治疗后的随访。
描述的研究
总结在学习水平的关键特征表1。前二线抗结核药物治疗(>使用30天)是四个研究的排除标准(孟加拉国、喀麦隆、尼日尔和乌兹别克斯坦),就像基线广泛耐药(XDR)一样(喀麦隆、尼日尔、乌兹别克斯坦和斯威士兰)。氧氟沙星排除标准电阻在乌兹别克斯坦研究莫西沙星在斯威士兰研究排除标准电阻。氟喹诺酮类耐药性并不排除标准的三个已发表的研究(孟加拉国、喀麦隆和尼日尔)。并发症应用排除标准包括临界条件/严重疾病(喀麦隆和斯威士兰),心肺功能不全(孟加拉),严重的肝脏疾病(孟加拉国和尼日尔),严重肾功能损害(乌兹别克斯坦和斯威士兰),糖尿病(尼日尔)和确认校正QT延长(乌兹别克斯坦和斯威士兰)(见补充表S1更多细节)。
在所有的研究中,提供在日常中直接观察治疗阶段和参与者都受到了社会心理,金融或营养支持。住院期间密集阶段是义务在孟加拉国和喀麦隆,并在其他网站有选择地使用。
所示表1强化和延续阶段的持续时间,以及方案的构成,研究之间的不同。强化阶段可能会延长到8个月的斯威士兰的研究。延续时间5个月三期研究(孟加拉国、乌兹别克斯坦和斯威士兰)和8个月的两项研究(尼日利亚和喀麦隆)。氟哌酸是三个研究中使用(孟加拉国、喀麦隆和尼日利亚),其中两个用它高剂量(孟加拉国和尼日尔)。常用量使用莫西沙星而不是氟哌酸在乌兹别克斯坦和斯威士兰。
参与者选择
耐多药结核病患者证实或rifampin-resistant结核病,373 1279(29.2%)没有发起更短的治疗方案,被排除在我们的研究。原因与证实耐多药结核病的参与者并不启动短方案列举表2;最常见的原因是之前的二线药物(n = 85),预处理追踪损失(n = 74),基线耐药模式(n = 42个,其中三个已经广泛耐药结核)和预处理死亡(n = 29)。
我们也排除了110 1246名(8.8%)患者,发起一个较短的方案;86 110 1年内被排除在外,因为他们的治疗开始的对我们的研究提供数据和15 110排除是由于基线耐药(广泛耐药结核、组合以及硫酸卷曲霉素或氧氟沙星)。包括参与者,782年有796 (98.4%)DST确认利福平、异烟肼耐药性,和13 796年(1.6%)已经确认的利福平耐药性但异烟肼敏测试尚未完成。
基线特征
表3总结了基线特征。研究人口有相似的年龄分布,集中在第四个十年。比例的变化被认为女性参与者(最低在孟加拉国和尼日尔)和原发性耐多药结核病(常见的乌兹别克斯坦和斯威士兰的研究,和罕见的其他人)。艾滋病毒感染者的比例最大的是在斯威士兰人群中,紧随其后的是尼日尔。大多数的艾滋病毒感染者开始抗逆转录病毒治疗之前或在治疗耐多药结核病(斯威士兰:15 16;喀麦隆:22 30)。
氟喹诺酮类耐药性在孟加拉国最常见的人群(13%),其次是斯威士兰群体(7%)。基线抗二线观察注射药物只有在乌兹别克斯坦队列中包括31%的参与者。吡嗪酰胺耐药性的多数参与者在乌兹别克斯坦和斯威士兰,和无边无际的尼日尔和喀麦隆。
研究结果
个人学习和集中治疗结果报告图1。有17例治疗失败,51参与者死亡,54人输给了后续治疗。细节复发提供了补充表S3;有5例复发(三个在孟加拉,一个在乌兹别克斯坦和一个在斯威士兰)。治疗成功率与失败/复发是97.0% (95% CI 80.1 - -99.6%),治疗成功率与失败/复发或死亡为88.1% (95% CI 78.1 - -93.9%)和治疗成功与失败/复发、死亡或追踪损失为83.0% (95% CI 71.9 - -90.3%)。之间的异质性是重要的成功与失败/复发。
IPD多元回归
表4总结基线参与者之间的关联特征和失败/复发与治疗成功,死亡与生存(不含追踪损失)和追踪损失与生存(包括死亡)。异质性估计失败/复发提供了补充表S4;对于死亡和追踪损失,所有分析利用固定后果模型由于nonconvergence当包括一个随机效应。没有文化转换的2月治疗,使用莫西沙星而不是氟哌酸、氟喹诺酮类耐药性和吡嗪酰胺耐药性明显与失败/复发的几率较高。死亡与艾滋病毒感染有关。追踪损失是更有可能的参与者,没有经历文化转换治疗2月。
获得性耐药
有限的数据获得性耐药,五个组件的药物,可以从三个研究提供IPD(孟加拉国、乌兹别克斯坦和斯威士兰)(表6)。获得抗病性观察四21参与者失败或复发;三、基线数据已经证明耐氟喹诺酮类原料药和乙胺丁醇,两人也有基线吡嗪酰胺耐药性。广泛耐药结核收购两个参与者:一个在基线fluoroquinolone-resistant应变,获得抗卡那霉素,和其他的应变敏感基线氟喹诺酮类原料药和二线注射剂(没有DST结果其他药物)。
不良事件
这两个正在进行的研究在乌兹别克斯坦和斯威士兰记录不良事件使用多系统。在孟加拉国的研究中,不良事件记录与至少多2级,但没有进一步分层。在尼日尔和喀麦隆的其他研究,我们能够分配一个多为某些类型的不良事件严重程度使用公布的数据和从调查人员补充信息。3或4级不良事件被报道在四个研究和发生在55的303参与者(18.1%,95%置信区间12.1 - -26.2%)。不良事件由系统列举表7。2级或者更糟糕的听力损失在五个研究(n = 732),比例从0%(乌兹别克斯坦)到23%(喀麦隆)。观察高血糖症使用高剂量的两项研究氟哌酸(21 493(4%)参与孟加拉国和6 65个(9%)在尼日尔)中,但不是在其他的研究。
讨论
研究包含在我们的荟萃分析,29%的耐多药结核病确诊患者没有启动短方案;这些排除大多是由于暴露于二线药物之前,基线耐药或预处理追踪损失或死亡。参与者与耐多药结核病证实,发起了一个较短的方案,83%是成功治疗;然而,成功率较低(70%),最近的研究在乌兹别克斯坦和斯威士兰。失败/复发在参与者用莫西沙星治疗更频繁,与菌株耐氟喹诺酮类原料药或吡嗪酰胺和2月没有文化转换的治疗。部分基于这些分析,世卫组织发布了一个有条件的建议更短的方案可用于耐多药结核病患者未使用二线药物治疗,和耐氟喹诺酮和二线注射已经排除或“极不可能”[8]。
联合估计的治疗成功率进行解释时应特别谨慎。在一定程度上,这是因为参与者的仔细选择较短的方案研究,可能导致病人的排斥的风险更大失败,死亡或追踪损失。成功率差异我们短的荟萃分析方案和之前的荟萃分析的研究(2),以及编程结果(表8),主要是通过死亡和损失占随访;这表明不同的患者群体(部分由于参与者选择),或治疗的支持,可能部分解释成功率越大的短的方案研究和类似的结果可能无法实现可编程设置。所展示的异质性低成功率的乌兹别克斯坦和斯威士兰军团generalisability也引发了担忧。最终,随机试验比较短的方案与传统方案需要克服局限性的现有证据基础带来潜在的选择性偏差或残余混杂。
我们的研究结果强调的重要性进行基线数据的氟喹诺酮类原料药和吡嗪酰胺与失败/复发的风险,考虑到他们联系,也为二线注射剂数据,缩短疗程从未研究菌株耐药的患者中使用的二线注射方案。虽然有些可能问题以及基线数据的价值,因为大部分的参与者与菌株耐氟喹诺酮类原料药或吡嗪酰胺被成功治愈(> 80%),与菌株对这两种药物被绝大多数(73%)、原油价格进行解释时应特别谨慎由于小数量的参与者选择参与者与阻力和谨慎。不幸的是,数据是不足以确定基线抵抗其他组件药物的重要性。
目前的审查有很多局限性。首先,来自孟加拉国的病人数据研究的优势。然而,本研究在灵敏度分析,排除在外,治疗成功的混合比例与失败/复发死亡或默认的是类似于我们的主要报告分析(82.4%,95%置信区间63.0 - -92.8%)。第二,排除一个正在进行的,未发表的研究。然而,这是不太可能影响我们的发现或结论,因为排除研究临时参与者选择和结果率(公开指南(13]),类似的研究包括(8]。第三,多元回归分析都是未经潜在的混杂因素,由于有限的结果。
我们的研究也有一些优势。首先,IPD荟萃分析的使用,使我们能够识别患者的立场失败/复发的危险因素,死亡和追踪损失,这将不可能与传统的聚合数据荟萃分析。第二,未发表的两项研究的数据纳入乌兹别克斯坦和斯威士兰,这使我们能够识别报告的高成功率的研究可能不是generalisable出版。第三,数据的质量,其中包括至少1年的随访复发的研究。
我们的研究对编程使用较短的耐多药结核病治疗方案的影响。首先,我们的观察,耐氟喹诺酮类原料药或吡嗪酰胺耐药性失败/复发的危险因素和获得性耐药发生失败中强调课程实施短方案同时应该努力扩大数据的组件的药物,当别人最近建议(14- - - - - -16),并为患者提供替代方案确定基线或具有耐药性的菌株,获得治疗期间产生耐药性。这也是支持的证据来自其他研究表明,成功的耐多药结核病治疗的决定,在一定程度上,使用的药物数量对感染病毒的易感(2,17- - - - - -19),包括吡嗪酰胺(20.]。第二,日常使用的所有短方案研究与社会支持和直接观察治疗提供抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者;因此,这类干预措施应考虑短方案的基本组件。第三,计划应确保适当的筛选和管理不良事件(21]。第四,成功治疗患者应遵循复发后至少1年完成治疗。
结论
高治疗成功,我们估计的观察性研究短标准化方案是有前途的,但其generalisability人口更少的选择和编程设置是不确定的。我们的数据表明,与这些方案治疗成功的关键因素包括基线对氟喹诺酮类原料药、吡嗪酰胺和二线注射剂。证据基础的generalisability将加强更多的数据在基线抵抗其他组件的药物,在编程设置方案的有效性和随机试验比较短的标准化方案更为传统的持续时间。
补充材料
披露的信息
补充材料
p .杜横erj - 00061 - 2017 - _du_cros
d . Falzonerj - 00061 - 2017 - _falzon
大肠Jaramilloerj - 00061 - 2017 - _jaramillo
确认
我们感谢阿尔芒Van Deun(热带医学研究所,安特卫普,比利时),昂山素季(Aung Kya Jai Maug (Damien基金会达卡,孟加拉国),Nargiza Parpieva(卫生部、塔什干、乌兹别克斯坦)、Mirzagaleb n Tillyashaykhov(卫生部、塔什干、乌兹别克斯坦),Jurgen Noeske(喀麦隆雅温得独立顾问,国家结核控制规划),阿尔贝托Piubello(国际防痨和肺部疾病联合会(工会)和达米安基金会尼亚美,尼日尔),瓦莱丽Schwoebel(工会、巴黎、法国)和Arnaud Trebucq(工会、巴黎、法国)。我们感谢国家和达米安基金会的总部员工(达卡,孟加拉国),乌兹别克斯坦卫生部(努、乌兹别克斯坦)、无国界医生组织(MSF)乌兹别克斯坦(努、乌兹别克斯坦)、斯威士兰国家结核控制规划(Manzini、斯威士兰),MSF斯威士兰(Manzini、斯威士兰)和无国界医生组织运营中心阿姆斯特丹(英国伦敦和阿姆斯特丹,荷兰)。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
免责声明:d Falzon和大肠Jaramillo员工世界卫生组织(世卫组织)的成员。他们只负责发布和他们所表达的见解不一定代表的决策或政策。使用的名称和材料的演讲发表不表示任何意见的表达的关于任何国家的法律地位,领土,城市或区域,或它的政府,也没有关于其边界或边界的划定。
支持声明:这项工作是由美国国际开发署支持(包括治疗结核病的资助M.A.H.萨利姆的参与)、世界卫生组织和魁北克异国风味的基础——桑特(工资支持f·艾哈迈德汗和a·贝内代蒂)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年1月11日。
- 接受2017年4月15日。
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