摘要
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是一种严重的肺栓塞并发症。肺栓塞后的发病率是有争议的。在急性肺栓塞患者中积极筛查CTEPH还不被推荐。
这项前瞻性、多中心、观察性研究(肺栓塞后慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)检测的多中心观察性筛查调查(INPUT on PE);ISRCTN61417303)包括2009年3月至2016年11月瑞士11个中心的急性肺栓塞患者。在6个月、12个月和24个月时,使用逐步算法筛查可能的CTEPH,包括基于呼吸困难电话的调查、经胸超声心动图、右心导管和CTEPH的放射学确认。
在1699例肺栓塞患者中,508例患者在2年内接受了CTEPH筛查。肺栓塞后CTEPH发病率为3.7 / 1000患者-年,2年累计发病率为0.79%。2016年12月咨询的瑞士肺动脉高压登记处没有报告这些患者中有额外的CTEPH病例。该调查的敏感性为100%,特异性为81.6%。新发呼吸困难患者第二步超声心动图阴性预测值为100%。
CTEPH是一种罕见但可治疗的疾病。本文推荐一种简便、灵敏的急性肺栓塞患者CTEPH筛查方法。
摘要
慢性血栓栓塞性肺动脉高压是一种罕见疾病;应考虑在急性肺栓塞患者中积极筛查CTEPHhttp://ow.ly/mmFI30j3Lca
简介
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)被认为是急性肺栓塞的长期并发症。尽管其生理病理机制尚不清楚,但该假说依赖于肺动脉血栓的纤维化转化导致不均匀的血管阻塞。这与非梗阻性血管床的溢流性动脉病变一起导致肺动脉压力升高,最终导致右心衰[1].
主要症状是用力时进行性呼吸困难[2].当口服抗凝是唯一可用的治疗方案时,预后较差[3.].肺内膜切除术是目前公认的治疗方法,有可能改善血流动力学和生存率[4].此外,对于不适合手术或术后复发性肺动脉高压的患者,有新的治疗选择:球囊肺血管成形术和药物治疗或两者结合使用越来越多,有利于血流动力学和生活质量[5- - - - - -7].因此,CTEPH可被认为是常见的肺栓塞的一种不常见但严重且有治愈潜力的并发症[8].
急性肺栓塞后CTEPH的发生率目前是一个有争议的问题,缺乏来自急性肺栓塞患者的大型前瞻性队列的流行病学数据。作为我们研究的背景,在2008年,已发表的关于肺栓塞后CTEPH累积发病率的报告几乎变化了5倍,从0.8%到3.8% [9- - - - - -11].最近,E濒死经历- - - - - -Verhaar等.[12]总结了目前这一主题的知识。他们根据纳入/排除标准对以前的研究进行了分层。与肺栓塞幸存者或无重大共病的肺栓塞幸存者相比,未选择的人群(“所有患者”)的发病率较低。因此,对研究人群的精确描述对于数据分析和比较至关重要。在瑞士,CTEPH的发病率只能从瑞士肺动脉高压登记处(SPHR)估计,该登记处于1998年开发,用于捕获和随访肺动脉高压患者[13].
CTEPH的诊断具有挑战性,因为症状是非特异性的。根据目前的文献,CTEPH通常在首次症状出现后几个月才被诊断出来[2,14,15].肺栓塞事件后患者的系统筛查算法有助于早期诊断CTEPH,并识别症状较轻的病例[16].然而,目前尚缺乏证据支持肺栓塞后的常规筛查[4,17].
该研究的目的是前瞻性地评估诊断为肺栓塞患者的CTEPH发生率,并测试基于初始呼吸困难问卷的多步筛查算法的有效性。此外,我们的目标是确定发展CTEPH的潜在危险因素。
方法
研究参与者
这项前瞻性多中心研究于2009年3月至2016年11月在瑞士的11个肺动脉高压中心进行。对患者进行急性肺栓塞筛查,如果肺血管造影、对比增强计算机断层扫描(CT)或通气/灌注(V' /问’),并于报名参观前4周内进行扫描。所有入选患者均签署知情同意书。筛查前诊断为肺动脉高压、既往存在严重慢性呼吸困难、纽约心脏协会功能分级(NYHA FC) III-IV级、癌症或其他预期寿命<6个月的威胁性疾病的患者被排除在外。此外,我们排除了因严重活动受限而无法评估NYHA FC的患者。无论最终参与研究的患者是谁,所有筛选的患者都进行了登记(姓名首字母、性别和出生日期)。
结果
主要终点是急性肺栓塞后CTEPH的发生率。次要终点是评估多步筛选算法的有用性和识别与CTEPH发展相关的危险因素。为了测试算法的有效性,我们进行了一个事后对最初的1699例肺栓塞患者与SPHR数据进行匹配分析。匹配于2016年12月进行,使用患者姓名首字母、性别和出生日期。我们首先检查了研究中被诊断为CTEPH的患者是否列入了SPHR。然后,我们查询了研究期间登记的cteh事件病例的SPHR,并在1699名筛查患者中寻找个体。
程序
在登记访问时完成了基线健康调查。该问卷调查的重点是人口统计学、基线状况和肺栓塞或CTEPH的潜在危险因素。肺栓塞治疗,包括抗凝的选择和时间,由主管医师根据当地的实际情况自行决定。我们使用术语“诱发性”和“非诱发性”肺栓塞,分别由之前定义的一种肺栓塞危险因素的存在或不存在来定义[18].
创建了一个三步算法,并在6、12和24个月时应用(图1).第一步是基于翻译成德语、法语和意大利语的标准化NYHA FC问卷,对呼吸困难进行电话评估(在线补充资料).如果呼吸困难评分等于NYHA FC II或更高,则患者进入第二步,除非确定了可以解释当前呼吸困难的明显和/或短暂性已知原因。第二步包括医院的临床检查,NYHA FC的无盲重新评估和经胸超声心动图(TTE)。根据TTE结果将患者分为“不太可能发生肺动脉高压”或“可能发生肺动脉高压”。这两组是根据2004年和2009年的欧洲指南逐步调整的[19,20.].如果峰值三尖瓣反流速度(TRV)为>2.8 m·s,则认为可能存在肺动脉高压−1或TRV不可测或≤2.8 m·s−1但TTE时存在其他肺动脉高压征象。TRV≤2.8 m·s−1并且没有其他肺动脉高压的迹象,肺动脉高压被认为是不可能的,患者返回随访。此外,如果上述变量可评估,则接受患者全科医生在研究之外订购的TTE。如果肺动脉高压被认为是可能的,患者被安排到第三步进行右心导管(RHC)评估。根据公认的CTEPH定义,我们的诊断标准为平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg,毛细后楔压<15 mmHg,有效抗凝治疗≥3个月,并有影像学证实V' /问扫描,增强CT或肺血管造影。
统计分析
我们估计了1000例患者的样本量,以便获得2%宽的95%置信区间,即肺栓塞后CTEPH的预期发生率为3%。肺栓塞后CTEPH发生率以事件数(例-年)和累计发生率(例-年)表示。描述性统计以均数±表示sd对于连续数据,为n(%),对于分类数据为Wilson 95% CI。我们计算了基于电话的调查与临床评估之间NYHA FC分期的一致性百分比。通过将筛选算法与SPHR数据进行比较,评估筛选算法的准确性,其中包括算法每一步的敏感性、特异性以及阴性预测值和阳性预测值。对于危险因素分析,我们分别对连续值和分类值使用双尾t检验和Fisher精确检验。p值<0.05为显著性限,所有检验均为双侧检验。
对数据完整的患者进行主要终点和次要终点分析。至少,如果患者撤回同意或没有完成最后一次随访预约,则认为他们失去了随访。对于主要终点,使用多种imputation技术进行敏感性分析,以解释缺失的数据,其他地方有描述[21].我们使用R 3.3.3 (www.r-project.org)使用package mice 2.30和SPSS 24 (IBM, Armonk, NY, USA)进行统计分析[22].
瑞士伦理委员会于2008年批准了这项研究;所有患者都签署了知情同意书。
结果
病人
患者在2009年3月至2013年11月期间被纳入,研究于2016年11月结束。总的来说,连续1699例患者被诊断为急性肺栓塞并被评估为合格。其中,542名患者被排除在外,555名患者无法签署知情同意书(图2).其余602例患者中,94例因失去随访(n=51)、撤回同意(n=7)或在研究期间死亡(n=36)而未能完成研究。死亡原因为瘤变(n=15;42%)、心血管疾病(n=5;14%),感染(n=3;8%),自杀(n=1;3%),原因未知(n=9;25%),最后3例(8%)是初次住院期间的猝死,只能归因于急性肺栓塞。因此,508例患者进行了中位2年的完整随访。这些患者的基线特征描述在表1.
CTEPH发病率
在2年的随访中,在508例完全随访的肺栓塞患者队列中诊断出4例CTEPH病例。中提供了每个CTEPH患者的血流动力学描述表2(附加的临床参数在在线补充资料).中位2年CTEPH的累积发病率为0.79% (95% CI 0.31-2.07%),其发病率为3.7 / 1000患者-年(95% CI 1.43-9.36 / 1000患者-年)。在本次调查中出现呼吸困难NYHA FC≥II的患者(n=97)中,CTEPH的累积发生率上升至4.12% (95% CI 1.62-10.13)。将1699例筛查患者与SPHR进行匹配,在1097例被排除的患者中发现了另外4例CTEPH病例(排除原因:参与其他研究(n=2),无识别(n=1),估计寿命<6个月(n=1))。在SPHR中没有发现其他与纳入研究的508例患者相匹配的CTEPH病例。敏感性分析得出相似的发病范围。
筛选算法
筛选算法概要描述在图3.在2年的随访中,基于电话的呼吸困难调查在97例(19.1%)患者中发现了149例≥II型NYHA FC呼吸困难。电话调查与临床评价的NYHA FC一致性为86.1% (95% CI 78.1 ~ 91.6%)。在这些患者中,临床评估的NYHA FC级有8.2% (95% CI 4.1-14.8%)高于基于电话的调查,有6.2% (95% CI 2.89-12.4%)低于电话调查。
TTE共发现15例可能的肺动脉高压,平均TRV为2.96±0.05 m·s−114名患者被邀请进行第三步。RHC确认了4例平均mPAP为27 mmHg的肺动脉高压患者。所有4例均为CTEPH,均使用上述方法确诊V' /问’扫描(n=3)或增强CT (n=1)。4例患者因患者拒绝(n=3)或暂时禁忌症(n=1)而未行RHC。然而,其中3例患者在下一次随访时使用TTE排除了肺动脉高压。最后一位患者在最后一次随访时拒绝接受RHC,但随后定期随访,6年多没有演变为CTEPH的迹象。
与SPHR相比,筛选算法的准确性在表3.该调查的敏感性为100% (95% CI 51-100%),特异性为81.6% (95% CI 77.9-88.4%)。新发呼吸困难患者第二步超声心动图阴性预测值为100% (95% CI 51 ~ 100%)。
风险因素
抗磷脂抗体的存在与肺栓塞后CTEPH的发展显著相关(p=0.03)。在所有测试的其他基线特征中未发现其他危险因素(在线补充资料).由于CTEPH病例数量较少,因此不适用多变量分析。
讨论
在这项前瞻性观察性研究中,我们随访了大量急性肺栓塞患者。我们的主要发现是2年内CTEPH的累积发病率为0.79%。五分之一的患者会在急性肺栓塞后的两年内出现呼吸困难。在这些患者中,CTEPH的发生率上升到4.12%。此外,我们的结果表明,我们基于NYHA FC初始呼吸困难评估的算法是一种筛查肺栓塞患者CTEPH的敏感方法。此外,他们证实抗磷脂抗体的存在是肺栓塞后CTEPH发展的危险因素。
与现有文献相比,我们的研究是第二大前瞻性评估急性肺栓塞患者CTEPH发生率的多中心队列研究[12].我们发现发病率在先前发表的类似研究的较低范围内(0.4-9.1%)[9- - - - - -11,23- - - - - -26].研究之间差异如此之大的原因可能在于所采用的方法。最近对E濒死经历- - - - - -Verhaar等.[12]显示了选择标准在考虑肺栓塞后CTEPH发生率时的影响,区分了三个亚组:“所有来者”、“幸存者”和“无肺栓塞的幸存者”。我们的研究可能被归类为“无主要共病的幸存者”,因为我们进行了完整的病例分析,并排除了一些严重共病的患者。因此,该亚组的发生率低于荟萃分析中描述的发生率(2.8%,95% CI 1.5-4.1%)。该亚组中已发表的研究可能因选择性地纳入高风险肺栓塞(尤其是无端肺栓塞)而高估了发病率,而一些研究可能将急性肺栓塞错误地分类为CTEPH [27,28].我们已经解决了后一个问题事后对CTEPH患者图像进行控制,以确保我们没有遗漏任何暗示CTEPH的预先存在的模式。因此,高估的风险已经降到最低。相反,通过对高危患者的阴性分离,我们可能面临可能的低估,包括估计预期寿命<6个月的236例和NYHA FC≥III的149例。但排除组与纳入组患者的性别、年龄分布无明显差异。此外,事后与SPHR比较,纳入和排除患者的发生率范围相似。这一发生率在E濒死经历- - - - - -Verhaaret al。(0.57%, 95% ci 0.13-0.98%)。这表明对患者的选择是公正的。此外,在已发表的研究中,较高的发病率可能是只选择来自第三大容量中心的患者的结果,这些中心可能倾向于治疗高风险的肺栓塞。由于我们纳入了来自小医院的患者和门诊患者,很可能我们纳入了更多的低风险肺栓塞。因此,我们的结果比以往的报告更适合推广到整个人口。
我们认为目前的研究是对肺栓塞后CTEPH发生率的有效评估。首先,我们使用推荐的标准来诊断CTEPH,使用严格的肺动脉高压RHC阈值和标准的放射检查[4].正如以前在其他地方所做的那样,一位高级放射科专家评估了CTEPH患者的图像,并排除了在肺栓塞时提示CTEPH的预先存在的模式[27,28].现在已经确定,所有使用TTE作为唯一诊断工具的研究都高估了CTEPH的发病率[12].此外,与SPHR的匹配强化了我们的发现。该登记从瑞士所有公认的肺动脉高压中心收集数据,并系统地收集所有新诊断的CTEPH和肺动脉高压病例[13].因此,它允许我们确认我们没有在排除和纳入患者之间隔离不同的亚群。此外,它提供了一个很好的工具,最终在2年随访中发现潜在的未诊断病例。我们对1699例经筛选的患者进行了匹配,患者年龄在初始肺栓塞事件发生后≥3年和<7年。鉴于该病的自然病史,所有CTEPH病例,即使有几个月的蜜月期和2年的诊断延迟,也应出现症状、诊断并列入登记[10,26,29].在SPHR, 2000年至2012年期间,平均每年有20.1例CTEPH新病例[13].据估计,瑞士800万居民的肺栓塞发病率为0.6 / 1000名患者-年,每年约有5000例急性肺栓塞事件[8,30.].如果我们将CTEPH发病率应用于这一数量的肺栓塞事件,我们预计每年将有17.9例(95% CI 7.2-46.8)新病例,这与注册数据接近。然而,这一计算没有考虑到没有临床肺栓塞的CTEPH病例,这可能会产生略低的数字。
根据目前的文献,CTEPH的诊断常被延迟[2,15].大多数病例在患者达到NYHA FC III或IV时被诊断出来[2].如果患者在较早阶段得到诊断,如NYHA FC II,许多人将受益于有效的治疗[31].因此,筛查策略可能有助于早期诊断和治疗[31,32].目前,尚无官方建议对肺栓塞后的患者进行系统性筛查。最新的2015年(欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会)指南中唯一的声明是,所有呼吸困难患者在用力和肺栓塞史上考虑TTE [188bet官网地址4].从这个意义上说,我们的算法代表了进一步支持主动筛查肺栓塞后的CTEPH。
在我们的研究中应用了该算法,我们测试了急性肺栓塞后2年内基于手机呼吸困难评估的系统筛查的敏感性。H古人等.[16]已经在较小的人群中表明,基于症状的电话筛查对于识别肺栓塞后的CTEPH病例是有价值的。此外,我们的算法很容易应用于现实世界,因为对于全科医生来说,在急性肺栓塞后的2年内,对有实际呼吸困难调查的患者进行3次随访是简单和可以想象的。基于对症治疗的第一步筛查很有吸引力,因为99%的CTEPH患者会出现呼吸困难[2].其他基于危险因素的算法可能会遗漏那些在没有这些危险因素的情况下仍然发展为CTEPH的患者。“CTEPH排除标准”由K洛克等.[33]通过包括心电图特征和n端脑钠肽前值来解决这个问题。这一策略是否可以应用于实验环境之外仍有待确定。几乎所有已发表的筛查策略都将TTE作为第二步,因为它是一种非侵入性和广泛可用的方法来评估肺动脉高压的存在。根据CTEPH的低发生率,即使在呼吸困难患者中,有效的筛查也应产生最低的假阳性率,而假阴性应接近于零。由于TTE的阴性预测值较高,目前的结果支持使用TTE来选择RHC患者。心肺运动测试目前在诊断工作中进行评估,但到目前为止,其诊断性能尚不清楚,这种测试可能难以广泛应用[34].总之,这样的系统筛查可以提高肺栓塞患者对CTEPH的认识,有利于早期诊断。
这项研究有局限性。首先,我们没有达到预期的样本量。我们决定终止入组,因为阳性病例数很低,而且我们已经实现了主要终点2%宽95% CI的精确目标,这确保了研究的内部有效性。其次,我们不能排除一些CTEPH病例仍未确诊的可能性。然而,在参与研究的602名患者中进行RHC是不道德和不现实的。尽管如此,2年的随访,加上来自SPHR数据的备份对照,似乎是识别大多数有症状的CTEPH病例的合理方法。由于94例患者因各种原因失去随访,可能在该人群中未发现CTEPH病例。为了解决这个问题,我们进行了几次灵敏度分析,得到了类似的结果。在36例死亡病例中,没有人有慢性右心衰史,尽管我们承认这一点事后剖析没有进行检查。我们没有处理这样的情况,即呼吸困难患者在休息时的静息血流动力学正常,但伴有以更陡的压力-流量斜率为特征的运动性肺动脉高压,因为没有进行运动RHC [35].根据目前的定义,这些病例没有CTEPH,并被归类为慢性血栓栓塞性疾病[36].预后和治疗这类病例的指征仍然是一个有争议的问题。第三,我们承认在最初筛选的队列中排除的患者比例很高。然而,与以前的研究不同,SPHR记录了被排除患者的命运,对该人群中有症状的CTEPH病例进行了合理的估计。最后,我们在2009年欧洲指南发布前几个月设计了这项研究[19].因此,我们不得不稍微调整TTE标准,它最初是基于2004年的指南。事后监测确保所有101例tte均根据最新指南进行了评估,应邀请进行第3步的患者没有变化。
总之,CTEPH是一种罕见但毁灭性的肺栓塞并发症。我们提出的算法是一种简单而敏感的方法来评估这类患者的CTEPH发展。我们建议新发呼吸困难患者在发生肺栓塞事件后2年内定期进行系统的CTEPH筛查。需要进一步的研究,包括外部验证和成本-效果分析,以使这种筛选算法完全适合日常临床实践。
补充材料
致谢
作者真诚地感谢Katharina Bruppacher (Actelion Pharma Schweiz, Baden, Switzerland)在制定研究方案方面的科学投入。此外,我们感谢Claudia Tüller (Pneumologie, Lungenzentrum Hirslanden,苏黎世,瑞士)和Arnaud Perrier (Service de Médecine Interne Générale, Hôpitaux日内瓦大学,瑞士日内瓦),指导委员会的前成员,所有研究护士在数据收集方面的帮助,以及Sala Dine Qanadli(放射诊断和放射介入服务,沃多瓦大学医院中心,洛桑,瑞士)回顾所有的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的影像学图像。作者非常感谢Denys Wahl (Actelion Pharma Schweiz)的编辑支持。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
这项研究注册在www.isrctn.com标识号为61417303。
这项研究由瑞士肺动脉高压学会资助。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
利益冲突:在研究期间,N. Coquoz获得了MSD瑞士公司为2017年CTEPH国际会议(鲁汶)提供的旅行支持,并获得了瑞士肺动脉高压学会的资助。
利益冲突:S. Ulrich获得了来自瑞士国家科学基金会、Zurich Lung和Orpha Swiss的资助,以及来自瑞士Actelion SA的资助和个人费用,以及来自瑞士MSD SA的个人费用。
利益冲突:J-D。Aubert在研究期间获得了瑞士肺动脉高压协会的资助;拜耳和Actelion瑞士公司提供的参加咨询委员会的个人费用,以及Actelion瑞士公司在提交工作之外的差旅费。
- 收到了2017年12月4日。
- 接受2018年2月19日。
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