摘要
世界卫生组织(世卫组织)建议各国实施药剂检修,并收集有关活跃药物安全监测(ADSM)和不良事件管理的信息。
这项前瞻性研究的目的是评估在新的治疗结核病的连续病人队列的频率和不良事件的抗结核病(TB)药物的严重性(即。bedaquiline,delamanid)和重新调整用途(即。氯法齐明、利奈唑胺)药物,根据世卫组织aDSM项目。在诊断时和治疗期间,在归类为特定药物后,结合人口学、细菌学、放射学和临床信息前瞻性地收集不良事件。该中期分析包括数据收集时已完成治疗或仍在治疗的患者。
在全球范围内,来自26个国家/地区的45个中心报告了658名患者(68.7%的男性,4.4%的艾滋病毒,4.4%的艾滋病病毒感染)如下治疗:87.7%,贝卡米尼血丝87.7%,德拉曼尼亚毒素(两者均为6.1%),LINEzolid和32.4患者,81.5%含有氯氟辛的百分比。总体而言,报告了504个不良事件集:447(88.7%)被归类为次要(1-2)和57(11.3%),如严重(3-5级)。57名患者报告的57例严重不良事件中的大多数(51分,89.5%)最终得到了解决。在报告严重不良事件的患者中,一些持有的药物持有责任:Bedaquiline在0.35%(577分中),Delamanid中的0.8%(121分),LINEzolid,1.9%(536分中的10分,含有536个)和氯氟沙西嗪。%(213分中的三个)患者。据报道,用Amikacin治疗的患者的6.9%(131个)的患者报告了严重的不良事件,0.4%(221分)与乙醇/普罗滨酰胺,2.8%(536分),LINEzolid和1.8%(八分之八498)与环晶/萜烯。
aDSM研究提供了有价值的信息,但实施需要扩大,以支持以病人为中心的护理。
摘要
不良反应事件以前的证据可从单一的研究。这一全球项目(来自26个国家658例)表明ADSM是推荐的药物是可行的和严重的不良反应是相当低(总57出的504,11.3%)。http://bit.ly/2kzvbqe
介绍
有关2017年世界卫生组织(世卫组织)估计的558 000名患者[1],利福平和耐多药结核病(MDR-TB)是临床和公共卫生的优先事项[1,2].从公共卫生的角度来看,当务之急是防止耐药菌株的选择结核分枝杆菌通过有效治疗药物敏感结核病患者,并通过快速有效诊断和治疗减少耐药菌株的传播[3.].MDR-和广泛的耐药性(XDR)-TB的临床管理是昂贵的且医学上的挑战:临床医生留下了较少的有效药物,这反过来又引起更频繁的严重不良事件,而不是用于治疗药物易感结核病的事件[1,2,4,5].由于全球性的办法来治疗MDR-TB二线药物(被称为“点加”战略)的执行[4],监控,记录和不良事件报告已经变得越来越重要。
近年来,新(即。delamanid和bedaquiline)和重新用途的抗结核药物已被用于治疗耐多药结核病[2].Bedaquiline最近被列入新的世卫组织耐多药结核病分类[6,7]作为优先用药(a组),随着越来越多的证据表明其疗效和耐受性[8- - - - - -14.].Delamanid属于世卫组织C组(添加剂)[6],其安全性能很有希望[15.- - - - - -18.].
改作用途的抗结核药物[6,19.] linezolid [20.,21.]及氟喹诺酮类药物[19.]已被列入A组,B组中的植物酰亚胺[22.C组和亚胺培南/美罗培南[23.- - - - - -25.,主要基于有效性研究、毒性和规划考虑。
尽管抗结核药物毒性的试验和观察性研究提供了更多的证据,但全球活性结核药物安全监测和不良事件管理(aDSM)方面的信息仍缺乏:1)新药;2)利奈唑胺和氯法齐明;3)增加心电图QT间期(可能有危及生命的心律失常)的药物组合,包括贝达奎林、德拉曼、氯法齐明和氟喹诺酮类药物[26.,27.];d)阿米卡星(C组及其他二线注射药物)、环丝氨酸/特利齐酮(B组)、乙硫酰胺/丙硫酰胺、对氨基水杨酸(PAS)、乙胺丁醇、吡嗪酰胺(C组)、高剂量异烟肼[6,19.].
世卫组织建议药物警惕和aDSM,邀请国家结核病规划实施“对患者使用新结核药物治疗或新的耐多药结核方案进行积极和系统的临床和实验室评估,以发现和报告潜在或已证实的药物毒性”[28.- - - - - -30.].
截至今天,没有全球研究报告了基于前瞻性aDSM方法的抗结核药物的不良事件,包括使用bedaquiline和delamanid新药和利奈唑胺和氯法齐明等改用药物治疗的患者。
通过全球结核病网络,这种方法已经成为可能[31.,最近报告了第一个aDSM项目的研究设计,最初涉及27个国家[30.].
在基于寄存器本研究的目的是前瞻性评估中遵循的原则和WHO的方法与新的和改变用途的药物在26个国家治疗连续肺结核病人队列的频率和不良事件,由于抗结核药物的严重程度ADSM工程[28.- - - - - -30.,32.].我们总结了在数据收集时完成或仍在接受治疗的患者的中期分析结果。
方法
研究设计
2015年实施了一项试点研究,以评估项目的可行性和效用,并对数据流和分析进行预测试。协调中心的伦理委员会于2017年7月11日批准了该研究。该研究已提交给参与该网络的临床中心或国家结核病项目。每个中心或国家都与协调中心签署了保密和数据共享协议,并获得了当地道德委员会的批准,或根据当地法规放弃了道德审批要求。
从2017年7月开始,在参与中心签署项目后,所有接受贝达奎林和/或德拉曼尼治疗的连续患者(包括儿童和青少年)都根据他们的药物暴露情况进行了登记[30.].患者的选择没有特定的排除标准。墨西哥、巴拉圭、西班牙、斯洛伐克和苏丹在该国首例病例开始使用bedaquiline和/或delamanid进行抗结核治疗后开始报告。
前瞻性收集治疗方案中涉及的任何药物的不良事件,确保因果分配的概率机制(如。根据循证资料将不良事件归因于特定药物)。参与研究的每个临床单位都有一个类似于consilium的不良事件管理机制[5].所有不良事件和对一个或多个特定药物的拟议归属由国际协调团队修订,并与报告临床医生讨论。在研究期间提供的科学证据推动了基于概率方法的特定药物的归因。任何差异都是通过协商一致解决的。我们联系了调查人员在最终分析之前重新编码和验证数据集后确保准确性。临床中心和国家结核计划报告的数据集每年更新两次。本手稿报告了在2019年8月28日报告的数据上进行的临时分析结果。
变量和定义
数据已经获得通过以世卫组织推荐的模板为基础的电子格式的收集表格,尽管要求提供更多的临床细节[30.].每年收集两次数据,并根据所招募的临床中心的临床档案提供的信息进行收集。
收集的信息包括匿名患者的人口统计数据,诊断和治疗期间治疗安全数据的匿名患者的人口统计数据,细菌学,放射性和临床状况。
据世界卫生组织ADSM项目,严重的不良事件包括死亡或威胁危及生命的事件,住院或住院治疗,持续或显着的残疾或先天性异常。严重的不良事件包括3-5级不良事件(3年级:严重; 4级:危及生命; 5级:死亡)[13.,28.,32.].次要不良事件包括1级(轻微)和2级(中度)[13.,28.,32.].
当不良事件发生时,临床医生使用汇总不良事件详细信息的表格进行报告,包括不良事件级别、应使用的药物(详细说明剂量和伴随药物)、所进行的检查、采取的措施、持续时间和事件结果(恢复/解决)。正在恢复/解决,有后遗症,未恢复/解决,死亡,不明)。
所有个案定义(如。耐多药结核病、新病例、再治疗病例、等等。)来自世卫组织文件[1,6,7].
研究范围(附件1;报告的使用新药治疗的患者数量/估计的患者数量)是在与研究人员和国家结核病规划当局达成协议的任何国家确定的[10.].
数据分析
对队列中评估的患者进行描述性分析。分析按地理区域分层(如。欧洲与非欧洲,其中欧洲指世卫组织欧洲区域,非欧洲指世卫组织除欧洲以外的区域)、性别、危险因素(如。HIV血清状态、糖尿病)和不良事件严重程度。
使用绝对频率,百分比中位数(四分位数范围(IQR))和平均值来概括了定性和定量变量SD..卡方或Fisher精确测试被用来比较定性变量,和t检验或Mann-Whitney检验用于统计比较的定量变量。
根据允许国际比较的格式,对“每一种药物”(使用某一特定药物治疗的发生该药物不良事件的患者比例)和不良事件组(器官/系统)进行了分析[13.].
的地图图1是使用R 3.5.1版中的GGPLOT2和RWORLDMAP包创建[10.,33.].
结果
总体而言,来自26个国家45个中心/各大洲地区报告658例患者为2019年8月28日(图1,附件1 - 3).
阿根廷、澳大利亚(维多利亚州)、巴西、保加利亚、智利、中国(浙江省)、希腊、立陶宛、墨西哥、荷兰、尼日尔、巴拉圭、葡萄牙、俄罗斯联邦(莫斯科和阿尔汉格尔斯克州)、斯洛伐克、西班牙、苏丹、瑞典和瑞士(沃县)报告该国/地区100%的患者接受了新药治疗,而白俄罗斯、比利时、印度、意大利、拉脱维亚、秘鲁和英国报告的全国患者比例从15%至80%不等(附件1).
本文总结了患者的人口学、流行病学和临床特征表1(按地理区域,欧洲分层与其他比欧洲)。在完成治疗或仍在治疗的病例中总结了每种药物的不良事件表2和3.(对于每种药物:用药物治疗不良事件的患者数量/患者的数量)和附件3.严重的心脏病不良事件总结为表4.(严重的QT间期延长和严重心律失常)和次要的在附件4.每个器官/系统的严重不良事件总结如下图2每一种药物附件5.根据研究数据收集时的治疗结果,给药和不良事件发生之间的间隔被总结为附件6.
出的658例患者,577(87.7%)与bedaquiline(其共同施用与delamanid,在组合或顺序,在40例)和121(18.4%)与delamanid处理:161(24.5%)有TB引起MDR-TB或利福平抗性株结核分枝杆菌,224(34%)预XDR菌株(125mdr-TB,具有额外的氟代喹啉和99〜注射药物,可注射药物),245(38.6%)XDR-TB菌株,而19(2.9%)呈现了不同的其他电阻解释新药的处方(包括三个泛易感TB患者:两种具有严重不良事件,对一线药物和每临床决定的一个)(附件2).
大多数患者为男性(n=452, 68.7%),中位年龄(IQR)为42(33-53)岁。流动人口85人(13.0%)。653名患者(3名状态未知)中有29人(4.4%)同时感染HIV,中位(IQR) CD4细胞计数为94(30-212)个细胞·mm3.大多数(n=27, 93.1%)接受了抗逆转录病毒治疗。共失访47例(7.2%)。
658例患者中有648例(98.5%)被诊断为肺结核,其中37例累及肺外部位,10例为孤立的肺外疾病(淋巴结4例,胃肠道3例,胸膜2例,睾丸1例,腰肌脓肿1例)。
痰涂片和培养阳性的患者在诊断时的比例分别为68.7%(451出来的657)和89.8%(590出来的657),分别;剩余的患者具有正分子测试或基于该索引的情况下的电阻分布(N = 5),不良事件(N = 2)和临床决策(N = 1)进行处理(附件2).
均值±SD.毒品数量结核分枝杆菌耐药率为6.2±2.5。总的来说,658名患者中有439人(66.7%)以前曾因结核病接受过治疗。
与全国耐药情况和样本量相关的耐药总体流行情况如下:链霉素415(86.3%)、吡嗪酰胺368(77.0%)、乙胺丁醇476(75.1%)、氟喹诺酮385(61.9%)、乙酰胺/丙硫酰胺285(60.8%)、卡那霉素315(52.9%)、曲霉素180(31.0%)、阿米卡星171(30.3%)、PAS 86(23.1%)、环丝氨酸/特利齐酮25(7.9%)、利奈唑胺12(4.7%)。
除贝达奎林和/或德拉曼外,治疗方案还包括利奈唑胺(81.5%)、莫西沙星(37.1%)、左氧氟沙星(36.6%)、氯法齐明(32.4%)、曲霉素(28.4%)、阿米卡星(19.9%)和碳青霉烯类(11.2%)。
贝达奎林用药延迟的中位(IQR)范围为0(0 - 11)天。
患者暴露于bedaquiline为170(99-239)天的中位数(IQR),并delamanid 168(145.5-182)天。佐剂手术疗法和随后的肺康复是在77(11.9%)患者中进行。
队列中的平均(IQR)治疗持续时间为385(231–545)天,其中233(35.9%)名患者完成了治疗,369(56.7%)名患者仍在接受治疗(339名患者中有150名(44.2%)有6名患者完成了治疗 截至2019年8月28日,bedaquiline和delamanid分别有49个月和49个月(占73名患者的67.1%)。
不良事件
总体而言,临床中心报告了504个不良事件发作,其中447(88.7%)归类为次要(1-2),57(11.3%)被归类为严重(3-5级)(附件5).
严重不良事件
总体而言,55例不同器官/系统的患者报告了57例(11.3%)严重不良事件(表2.和3.,附件5),除胃肠道2例、神经系统7例、皮肤4例、听力11例、精神科5例、血液9例、心脏9例、肝脏3例、肾脏7例(10.5%)外,其余均已解决。附件3).
在接受这些药物治疗的患者中,报告与利奈唑胺、氯法齐明、贝达奎林和德拉马胺相关的严重不良事件的患者的总体比例分别为2.8%(536例中有15例)、1.4%(213例中有3例)、1.0%(577例中有6例)和0.8%(121例中有1例)(表2.).在完成治疗的患者中,严重不良事件的比例(无显著性)较高(表3).
据报告,临床医生已向本国卫生当局通报了如下不良事件:57起严重不良事件中有3起(52.6%),447起轻微不良事件中有19起(4.3%)。
心脏不良事件
总的来说,658例患者中有17例(2.6%)经历了frideria校正QT延长(QTcF)≥500 msec。其中16例接受贝达奎林治疗(6例严重不良事件,10例轻微不良事件;其中两例同时服用了delamanid)。在一个单独使用来拉曼尼治疗的病例中,报道了一个严重的不良事件,归因于莫西沙星(表4.).
仅8例患者报告了导致严重心脏不良事件的QTcF间隔时间延长(表4.); 4名患者服用贝达喹啉,2名患者服用氯法齐明,1名患者服用莫西沙星和PAS,另一名患者服用非结核药物(阿米替林,数据未显示)。没有死亡记录。在接受贝达喹啉治疗的患者中,只有两名报告有严重不良事件的患者(577名患者中有两名(0.35%)停药,而有两名患者在中断同时服用氯法齐明后QT恢复正常。所有严重QT相关不良事件已解决/正在解决。
单个患者有一个有次要的不良事件与QTCF延长需要撤离药物(艾灸蛋白由左氧氟沙星取代)(附件4).
总的来说,32名患者出现了与QT间期延长相关的轻微不良事件,大多数是由于贝达喹啉(n=28,87.5%)和氟喹诺酮(n=3,9.3%)所致(附件4).
在经历严重的不良事件后,单身患者停止了Delamanid(室外体大学心律失常4天的治疗)(表4.).
讨论
本研究的目的是根据WHO aDSM项目的原则和方法,前瞻性评估连续队列患者抗结核药物不良事件的频率和严重程度。
根据世卫组织对国家方案的建议,该项目作为一个“登记册”开展工作,旨在促进对不良事件的定期监测,以及在诊断时、治疗期间和治疗结束时收集和报告关于细菌状况的信息,并取得最终结果[7,29.,30.].世卫组织建议各国使用其现有监测方法(电子登记或现有电子医疗记录系统)提取数据,并将其用于临床和公共卫生目的[29.].
国家结核病规划在实施aDSM和对全球数据库作出贡献方面面临困难。虽然需要收集的信息的数量和类型是已知的,而且患者的负担也足以满足建立常规不良事件记录和报告系统的需要,但现有的监测系统目前尚不具备收集和分析相关变量的能力。
目前的项目是第一次努力记录aDSM方法的可行性,并收集来自各大洲国家在“现场条件”下使用新药物和改用药物治疗患者不良事件的高质量科学证据。关于抗结核药物安全性和耐受性的现有科学证据可以从单一的观察和实验研究中检索。本项目采用基于登记册的方法进行国际评估。
这项研究的第一个重要的发现是,当治疗方案包括bedaquiline和delamanid使用,不良事件的总体比例是相当低的(患者的严重不良事件(3级和4级8.7%,无5个不良事件)).
值得注意的是,注射剂(和乙硫酰胺)是引起更多不良事件的药物(表2.和3.).采用新的世卫组织全口服方法[6,7[新药的可用性,不再使用辣椒霉素,并少使用Amikacin以及乙酰胺/普罗滨酰胺(和PAS)。相比之下,LINEZOLID将越来越多地使用,并且是一种具有频繁和严重不良事件的药物[20.有必要平衡疗效和毒性[34.].治疗性药物监测可能有助于实现曲线下面积/最小抑制浓度>119的治疗靶点[35.],同时将食槽浓度保持在足够低的水平,以防止毒性[36.].
本研究的第二个重要结果是,有可能仔细分析贝达奎林和德拉曼尼以及其他药物引起的不良事件。而总的来说,有11.1%的患者发生了贝达奎林的不良事件,13.2%的患者发生了德拉曼的不良事件(表2.),这些药物引起的严重不良事件很少,只有2例患者因心脏不良事件而停止贝达奎林(0.35%)和1例delamanid (0.8%) [14.,37.].
报告与利奈唑胺和氯法齐明治疗患者相关的严重不良事件的患者比例分别为3%和1.4% (附件3).
总体而言,5.8%的患者发生了左氧氟沙星的不良事件,3.8%的患者发生了莫西沙星的不良事件,而只有2例患者发生了莫西沙星正常剂量的严重不良事件。12例接受高剂量异烟肼和高剂量莫西沙星治疗的患者均无不良事件发生。
令人担忧的是,护理提供者发现的不良事件中有很大一部分没有向国家一级的卫生当局报告。我们推测,不良事件的解释漏报包括缺乏认识,行政负担(需要向国家报告和aDSM系统和不同形式的药物制造商和多个步骤),保密问题,不同行业的参与(公共和私人监狱,等等.)以及对责备的恐惧。
此外,对不良事件“QTC延长”的评分有几个差异。在四名患者中,不良事件最初被分类为未成年人,即使它们导致违规药物撤离。与治疗医生一致,这些不良事件被重新分类为严重。无症状的条件如QTC延长需要清晰且良好的宣传标准,以获得准确的分级。QTC间隔监测通常在暴露于WHO欧洲地区的Bedaquiline和Delamanid的MDR-TB患者中进行;虽然已经记录了罕见的致命事件,但心电图是一种具有成本效益的预防性干预,适用于开发心脏病发出不良事件的风险[38.].
为避免过早停用强效药物,可咨询现有的国家和/或国际专家小组以获得指导[5,31.].可以显着提高MDR-TB患者心脏病不良事件的可能性的医学条件(即。低钾血症和艾滋病)应仔细监测[39.].
与5个队列(亚美尼亚、格鲁吉亚、南非、法国和杨森治疗队列)对537例接受贝达奎林治疗的患者进行的近期个人数据meta分析相比[13.,不良事件的比例似乎与我们的研究发现相当一致。例如,在五队列研究中,4.9%的患者发生了心脏不良事件,与我们研究中的5.5%相似(分母:接受贝达奎林治疗的患者)。同样,在我们的研究中,由于QTcF增加而中断bedaquiline治疗的比例(0.35%)与最近一项系统性文献综述所描述的比例(0.68%)一致[26.].
这项研究有几个优点,包括参与的国家数量[26.)和一个大样本量(据我们所知最大的跨国公司之一群耐多药结核病患者bedaquiline——和/或delamanid-containing方案基于aDSM协议),未来的设计和信息采集的准确性的国家不同的流行病学和经济背景。最后,但并非最不重要的是,大多数国家/州/地区(26个国家中有21个国家/地区)提供了研究期间连续接受贝达奎林和德拉曼尼治疗的所有患者的数据。
限制是指使用基于共识的程序将不良事件归因于特定药物,包括当地专家小组和aDSM国际集团小组。一种药物或一种药物组合的安全性和耐受性的科学证据是用来确定导致不良事件的药物的驱动因素;在科学证据不足的特定患者中,证明因果关系的可能性非常低。基于重新挑战方法的进一步研究集中在抗结核药物的安全性(即。在发生不良事件的发生后中断后药物给药)可以帮助阐明抗结核药物的不良事件概况。此外,只有几个中心进行治疗药物监测,以评估不良事件和药物暴露之间的关系(给药剂量和频率)。此外,记录了与伴随药物暴露的伴随药物有关的变量,艾滋病毒感染患者的艾滋病毒治疗均唯一的例外。不可能使用像Naranjo评分或耶鲁算法等方法[40,41.].第二个限制是,群组中包含少数儿科患者(18岁以下的人<18岁)和患有HIV(n = 29,4.4%)的人,以允许特定的细胞体。
提供有关药物戒断后治疗失败风险的信息所起的心理作用,以及与移民和临床环境潜在的偏见沟通(如。门诊护理),可能会影响患者的耐受性和不良事件的报告。不幸的是,我们没有收集任何变量来评估这些重要的特性。
此外,我们评估了在完成其方案的两人的不良事件的发生,仍然是治疗,为累积药物毒性(如。来自LINEZOLID)可能低估。在完成治疗的患者中,可以充分评估累积的毒性,不良事件的比例(无情地)更高。
我们没有收集任何可能增加某些不良事件风险的基因/药物基因组数据。未来的研究需要更好地阐明宿主和环境特征在不良事件发生中所起的作用。
最后,由于大多数国家都是从本研究开始aDSM项目的,因此不能排除不良事件(特别是轻微的和与新药无关的)的预选或未通知。在真实环境中,漏报可能是评估药物/药理学方案安全性的关键问题。医护人员和患者应意识到报告不良事件发生的重要性,以便更好地了解药物安全性和处方的获益/风险比。应考虑对某些不良事件的分类偏差:尽管参与项目的所有临床中心都遵循世卫组织不良事件报告协议,但旨在评估标准操作程序执行情况的地方审计(如。由于资金紧张,没有进行常规听力测定)。
遗憾的是,鉴于学习被认为是“困难”或“耗时”的自愿基础,未经额外资源的自愿基础,有几个国家(在美国,亚洲和撒哈拉以南非洲)被拒绝。因此,由于研究中的进入时间不同(其作为“注册”),该研究不允许我们评估不同环境中耐药性的患病率。迫切需要通过易于使用的电子表格来克服报告不良事件的行政负担,这些电子表格可以自动从病历中自动编制。
该研究将继续评估早期和最终的治疗结果,定期更新,因此“队列”是一个“活”的。该队列允许在相对较短的时间内评估新的治疗方法和组合;尤其重要的是,国际实践和指南在建议以人为中心的耐多药结核病治疗方面存在巨大差异[42.,43.].
这种方法将使参与国能够评估其治疗服务的“质量”,并将功能损害和生活质量受损导致的治疗后后遗症的风险降至最低[44.- - - - - -46.].
综上所述,本研究结果证实了aDSM在抗结核新药治疗方案中的应用是可行的。此外,该研究重申了世卫组织新指南推荐的新药的相对安全性,因为在来自26个国家的这一庞大队列患者中,严重不良事件的发生率小于10%。透过改善程序的质素,可在本地、国家及国际层面更广泛采用建议的aDSM (即。基于共享标准操作程序的标准化,主动和常规录制和报告)。
补充材料
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确认
作者谨感谢Algirdas Gauronskis、Vita Globytė(立陶宛共和国Šiauliai县医院结核病和肺科诊所,Šiauliai)、Antanas Strazdas(立陶宛Alytus县结核病医院结核病科)和Paola Castellotti (Villa Marelli研究所区域结核病参考中心,尼瓜尔达医院,米兰,意大利)。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
作者贡献:手稿的构思、计划、编写、编辑和批准采用合作方法,遵循GTN(全球结核病网络)内部和国际公认的作者身份规则,基于对上述步骤的主要智力贡献。这项研究代表了一项涉及所有大陆26个国家的全球性努力。G. Sotgiu、S. Tiberi、R. Centis、L. D'Ambrosio和G. b . Migliori撰写了协议。G. Sotgiu、L. Saderi和R. Duarte为方法学内容对其进行了修订。G. Sotgiu、L. Saderi、R. Centis和L. D’ambrosio进行了分析。S. Tiberi, R. cens, L. D’ambrosio, E. Pontali, J-W。Alffenaar、J.A. Caminero、G. Sotgiu和G. b . Migliori撰写了手稿的初稿。S. Borisov, J. Bruchfeld, A. Piubello, O.W. Akkermann, J. Denholm, J. m。García-García, R. Laniado-Laborín, J. Mazza-Stalder, A. Matteelli, M. Muñoz-Torrico, M. van den Boom, D. Visca, J.A. Caminero和G. Sotgiu撰写了手稿的部分(第二稿)。a . Spanevello J-M。 García-García, Z.F. Udwadia, E. Danila, A. Maryandyshev and M. Dalcolmo provided comments to the second draft (third draft). A. Maryandyshev, S. Miliauskas, L. Kuksa, S. Manga, A. Skrahina, S. Diktanas, L.R. Codecasa, A. Aleksa, A. Koleva, E. Belilovski, E. Bernal, M.J. Boeree, J. Cadiñanos Loidi, Q. Cai, J.J. Cebrian Gallardo, M. Dara, E. Davidavičienė, L. Davies Forsman, J. De Los Rios, S.E. Elamin, N. Escobar Salinas, M. Ferrarese, A. Filippov, B. Gadzheva, A. Garcia, R. Gayoso, R. Gomez Rosso, V. Gruslys, G. Gualano, W. Hoefsloot, J. Jonsson, E. Khimova, H. Kunst, Y. Li, C. Magis-Escurra, V. Manfrin, V. Marchese, E. Martínez Robles, C. Moschos, H. Mustafa Hamdan, B. Nakčerienė, L. Nicod, M. Nieto Marcos, D.J. Palmero, F. Palmieri, A. Papavasileiou, M-C. Payen, A. Pontarelli, S. Quirós, A. Rendon, L. Saderi, A. Šmite, I. Solovic, M.B. Souleymane, M. Tadolini, M. Vescovo, P. Viggiani, A. Yedilbayev, R. Zablockis, D. Zhurkin and M. Zignol provided additions to the fourth draft. S. Tiberi and J. Denholm proofread the manuscript. All co-authors approved the final manuscript.
利益冲突:S. Borisov没有什么可披露的。
利益冲突:E.达尼拉有没有透露。
利益冲突:A. Maryandyshev没有任何披露。
利益冲突:达尔科莫没有什么可透露的。
利益冲突:s·米利奥斯卡斯没什么可透露的。
利益冲突:L. Kuksa报告了从大都会和泰博尔克的审判参与的个人费用,来自约翰逊和约翰逊服务公司的讲座的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:日本漫画没有什么可透露的。
利益冲突:斯克拉希纳没有什么可披露的。
利益冲突:S. Diktanas报告了来自大冢的参与试验的个人费用,来自Janssen (Sirturo)的出席会议的资助,在提交的工作之外。
利益冲突:L.R.CodeCasa没有什么可以披露的。
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支持声明:该项目得到全球结核病网络(GTN;是欧洲呼吸学会拉丁美洲项目的一部分,与ALAT (Asociación Latino Americana de Torax - Latino American Thoracic 188bet官网地址Association)和SBPT (Brazilian Society of lung ology and Tuberculosis)合作。本文属于世界卫生组织结核病和肺病合作中心的科学活动,贸易,ITA-80, 2017-2020 - GBM/RC/LDA。
- 收到了2019年8月1日。
- 接受2019年9月17日。
- 版权©2019人队