摘要
流行病学证据表明,儿童SARS-CoV-2感染的频率和严重程度低于成人。年龄相关的ACE2受体表达、淋巴细胞计数和训练的免疫可能是揭示儿童秘密的关键。https://bit.ly/2QWpWxK
简介
2020年3月11日,一种名为“严重急性呼吸综合征2型冠状病毒”(SARS-CoV-2)的新型人类冠状病毒大流行[1].截至3月24日,全球共报告372 757例SARS-CoV-2确诊病例和16 231例相关死亡[2].在意大利,报告了62 844例病例和5542例死亡,主要在北部地区。详细数据由意大利国家卫生研究所更新[3.].
现有报告表明,儿童SARS-CoV-2感染似乎不同寻常。中国疾病预防控制中心的报告显示,在44672例确诊病例中,0-9岁儿童确诊病例416例(0.9%)无死亡,10-19岁儿童确诊病例549例(1.2%)有1例死亡(0.2%)[4].意大利最新的报告显示了类似的结果,0-9岁年龄组有318例(0.5%)确诊病例,10-19岁年龄组有386例(0.7%)确诊病例。没有儿童在重症监护室接受治疗,也没有儿童死亡的报告[5].
由于呼吸道病毒感染在5岁以下儿童中比成人更常见,专家们开始质疑儿童隐藏的秘密是什么。6,7].最近的一项研究似乎指出,儿童感染SARS-CoV-2的可能性与成年人相同。8].一份来自Vò Euganeo镇(意大利威尼托)的报告显示了相反的结果,该镇被认为是意大利北部两个最初爆发点之一。2020年2月22日至3月5日,3500名居民中有2778人接受了SARS-CoV-2检测。对有症状和无症状居民都进行了拭子检测。收集的数据显示,在14岁以下儿童中,316个棉签中只有2个呈阳性[9].根据年龄对SARS-CoV-2易感性的数据相互矛盾。D昂等.[10]回顾性分析了中国2143例感染新冠病毒的儿童的流行病学特征,支持了儿童与成人一样易感染的证据。他们发现婴儿对SARS-CoV-2的易感性增加,该年龄组的严重和危重病例比例为10.6%(379名婴儿中有40名)。然而,这项研究中的大多数重症和危重病例都没有得到SARS-CoV-2的确诊,这引发了一场争论,即其他未经检测的病原体是否也可能导致这种临床观察[11].事实上,S联合国et al。[12]显示,在入住重症监护室的8名儿童(年龄范围2个月至15岁)中,只有2名(25%)年龄在12个月以下。
原因尚不清楚。宿主免疫反应与病毒发病机制的相互作用可能是关键。
门口
血管紧张素转换酶2 (ACE2)是一种I型膜蛋白,在许多器官中表达,如肺(II型肺泡上皮细胞)、心脏、肠和肾脏,在生理上参与血管紧张素II (AngII)的成熟[13,14].ACE2已被证明是严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)的功能受体,最近也被证明是SARS-CoV-2的功能受体[14,15].Xu等.[16]在SARS-CoV和SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合域中发现了几乎相同的三维结构。ACE2结构的全长阐明也表明SARS-CoV-2对ACE2具有更强的结合亲和力,以及更有效的受体识别,这可能具有强烈的人际传播意义[16,17].关键是,SARS-CoV和人类冠状病毒NL63感染被证明下调了ACE2蛋白的表达[18].ACE2的一个关键作用是将AngII转化为其代谢物血管紧张素-(1-7)(Ang1-7),特别是在肺微环境中,其中ACE2水平本质上升高。Ang1-7在调节肾素-血管紧张素系统(RAS)中具有稳态作用,具有抗高血压和促纤维化作用[19,20.].事实上,ACE升高或ACE2低表达可导致高血压、慢性心力衰竭和肺损伤[20.].因此,由于ACE2似乎具有保护作用,SARS-CoV-2可能会使AngII/ Ang1-7水平失衡,从而导致炎症和缺氧[21].
然而,RAS紊乱的影响尚不清楚。在患有基础慢性疾病的患者中检测到低水平的ACE2,这通常不会影响儿科人群[20.- - - - - -22].在X的研究中即et al。[23], ACE2在大鼠模型中随着年龄的增长而急剧减少。C的报告母鸡等.[24],包括ACE2基因组学、表观基因组学和转录组学数据,支持了年轻人似乎不太容易受到病毒有害影响的证据,这表明ACE2表达与SARS-CoV-2严重后果之间存在负相关。此外,根据他们的分析,雌激素和雄激素随着年龄的增长而减少,已显示出上调ACE2的表达[24,25].总之,这些证据可能表明,儿童肺细胞中ACE2受体浓度的增加可能对SARS-CoV-2感染的严重临床表现具有保护作用。
关键
SARS-CoV-2病毒基因组已测序,与SARS-CoV有75%至80%相同[26].遗传和临床证据表明,SARS-CoV-2与SARS-CoV和中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)具有相似的发病机制[27,28].
先天免疫细胞通过模式识别受体(PRRs)识别病原体相关分子模式(PAMPs),包括toll样受体(TLRs)和其他细胞质病原体传感器。PRRs启动下游信号级联的激活,导致I型和III型干扰素(IFNs)和其他促炎介质的产生,从而启动宿主先天和适应性免疫反应。I型IFNs激活JAK/STAT通路,在调节免疫反应中起关键作用;ifn还可以通过刺激树突状细胞直接激活免疫,并增加细胞毒性T细胞和NK细胞活性[29].此外,NK细胞迁移到感染部位并对产生IFN-γ的病毒作出反应,杀死病毒感染的细胞并增强适应性免疫反应[29].细胞因子和干扰素促进炎症,但它们也与急性病毒感染期间的肺损伤有关。在SARS-CoV-2重症病例中,患者具有高水平的先天性促炎细胞因子和I型ifn。与SARS-CoV和MERS-CoV感染相似,一些报告显示,SARS-CoV-2患者在所谓的“细胞因子风暴”开始时,中性粒细胞增加,淋巴细胞减少,支持先天免疫反应作为一种保护机制和破坏机制的重要性的假设[27].
儿童中较轻的疾病表现可能与“训练有素的免疫”有关。“训练免疫”是一种先天免疫记忆,是由先天免疫细胞在接触抗原后变成“记忆细胞”而形成的[30.].米itroulis等.[31]表明,系统抗原决定造血祖细胞的转录组、代谢组和功能变化,从而产生对感染反应更快的髓系细胞。这些修饰不仅发生在骨髓中,也发生在NK细胞和先天淋巴样细胞组2 (ILC2)中。肺ILC2显示,如果受到吸入过敏原的刺激,它们能够记住自己的激活状态[32].巨细胞病毒和甲型流感可在再感染时触发更强的NK介导的继发性先天免疫反应[33].研究表明,在适应性和先天免疫系统中,共同的表观遗传机制决定了记忆细胞的发育[34].训练免疫记忆是由造血祖细胞和先天免疫细胞的表观遗传修饰介导的;它代表了对各种病原体的交叉保护,也可以被疫苗激活[30.].病原体暴露后,抗原提呈细胞的激活增加导致宿主对再感染的非特异性抵抗,为其他感染提供交叉保护。也有人认为疫苗可以诱导交叉反应,训练先天免疫系统。越来越多的证据表明,接种麻疹疫苗的儿童死亡率有所降低,这不能仅用预防麻疹相关死亡来解释[35].有几篇论文通过诱导NK细胞毒反应来研究流感疫苗的免疫调节作用。米ysliwska等.[29]研究了接种疫苗人群中NK活性与针对流感病毒的特异性免疫保护和针对其他感染的非特异性免疫保护之间的关系。他们在免疫前后监测NK活性,发现1个月后NK活性仍显著升高。他们得出的结论是,NK细胞的激活可能对流感和其他呼吸道病毒感染提供保护。儿童频繁的病毒感染和接种疫苗均可诱导先天免疫系统增强激活状态,从而更有效地防御不同病原体[35].训练免疫的收益相对较低(部分免疫状态和较少接触病毒感染)可能解释了流行病学证据表明,SARS-CoV-2感染婴儿的临床表现比年龄较大的儿童更严重[10].此外,人类新生儿抗原呈递细胞和浆细胞样树突状细胞对I型ifn的产生有损害,并对Th1细胞因子的产生有偏见[36].这种极化允许有益的微生物定植,使新生儿更容易受到致病性感染。免疫反应的年龄依赖性成熟发生在重复刺激下,并导致先天功能增强(训练有素的免疫),如上所述,这可能保护年龄较大的儿童。
适应性免疫反应在SARS-CoV-2感染中也起着至关重要的作用;促炎介质激活th1型免疫反应(CD4+和CD8+ T细胞)和B淋巴细胞,引起有效的病毒特异性抗体反应[37].感染SARS-CoV-2的成年人,尤其是患有严重疾病的成年人,通常会出现淋巴细胞计数下降和淋巴细胞减少[27,38,39].在SARS-CoV-2患儿中,外周血淋巴细胞大多保持在正常范围内,表明免疫功能紊乱较少[30.,40].在健康儿童中,这可能与淋巴细胞,尤其是NK细胞,在本质上比健康成人中数量更多有关。淋巴细胞计数在出生后的头几个月非常高,在儿童后期和青春期下降[41].此外,由于儿童时期经常经历病毒感染,淋巴细胞也可能较高,这是生命最初几年免疫系统持续激活的结果。
结论
我们可以推测,儿童中ACE2受体浓度高、免疫训练有素和体质淋巴细胞计数高可能部分解释了在这组患者中观察到的轻度疾病(图1).真正的原因可能仍然是一个谜,幸运的是,因为感染儿童的数量太少,不允许进行大规模的免疫学研究。
该图说明了儿童和成人相对于严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染的理论结构和假定的免疫和病理差异。与成人不同,儿童表现出血管紧张素转换酶2 (ACE2)表达和淋巴细胞计数的升高。此外,他们还会经历几次病毒感染和定期免疫接种,这可能会增强他们的先天和适应性免疫。
可共享的PDF
脚注
利益冲突:克里斯蒂亚尼没有什么可以公开的。
利益冲突:曼奇诺没有什么可透露的。
利益冲突:L.马泰拉没有什么可透露的。
利益冲突:R.南纳没有什么可透露的。
利益冲突:A. Pierangeli没有什么可透露的。
利益冲突:C. Scagnolari没有什么可透露的。
利益冲突:F. Midulla没有什么可透露的。
- 收到了2020年3月18日。
- 接受2020年3月25日。
- 版权所有©ERS 2020
本版本根据知识共享署名非商业许可4.0的条款发布。