摘要
本文为严重哮喘的治疗提供了临床建议。进行了全面的证据综合,包括荟萃分析,以总结与欧洲呼吸学会/美国胸科学会工作组的问题相关的所有可用证据。188bet官网地址使用GRADE(建议、评估、发展和评价的分级)方法对证据进行评价,并在证据概要中总结结果。由哮喘专家组成的多学科工作组对证据综合进行了讨论,并提出了建议,他们就六个具体问题提出了具体建议。在考虑了理想和不理想后果的平衡、证据质量、可行性和各种干预措施的可接受性后,工作组提出了以下建议:1)建议使用抗白介素(IL)-5和抗IL-5受体α治疗严重失控的成人嗜酸性粒细胞性哮喘表型;2)建议使用血液嗜酸性粒细胞切点≥150 μL−1指导重度哮喘成人患者启动抗il -5;3)建议考虑特异性嗜酸性粒细胞(≥260 μL)−1)和呼出一氧化氮分数(≥19.5 ppb)临界值,以确定对抗ige治疗反应可能性最大的青少年或成人;4)建议在全球哮喘倡议(GINA)第4 - 5步或国家哮喘教育和预防计划(NAEPP)第5步治疗的情况下,对患有严重失控哮喘的青少年和成人使用吸入噻托溴铵;5)建议在GINA第5步或NAEPP第5步治疗中进行慢性大环内酯治疗试验,以减少持续有症状或不受控制的患者的哮喘加重,无论哮喘表型如何;6)建议对患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘的成人患者和患有严重皮质激素依赖性哮喘的患者使用抗il -4/13,而不管血液嗜酸性粒细胞水平如何。随着新的证据的出现,这些建议应该重新考虑。
摘要
ERS/ATS工作组建议使用新疗法治疗严重哮喘,特别是2型重度哮喘的生物制剂、抗鼠碱类药物和大环内酯类药物,以及预测治疗反应的生物标志物http://bit.ly/2kZLRaD
简介
欧洲呼吸学会(ERS188bet官网地址)/美国胸科学会(ATS)关于成人和学龄儿童严重哮喘的第一份指南于2014年发布[1].严重哮喘定义为[1]:
当诊断为哮喘并解决了合并症时,严重哮喘被定义为“需要使用高剂量吸入糖皮质激素治疗的哮喘[…]加上第二个控制者(和/或全身性糖皮质激素),以防止其变得“不受控制”或尽管采用这种治疗仍然“不受控制”的哮喘”。
强调了确认哮喘诊断的必要性,并排除了其他可能类似哮喘的情况。此外,指南认识到严重哮喘是一种异质疾病,由表型组成,如严重嗜酸性粒细胞性哮喘,并对痰嗜酸性粒细胞计数和呼出一氧化氮分数的使用提出了具体建议(F伊诺)来指导治疗。还建议使用甲氨蝶呤,大环内酯类抗生素,抗真菌药物,支气管热成形术和抗ige抗体omalizumab治疗严重哮喘。
目前的指南工作于2017年开始,也是ERS/ATS合作,是考虑到严重哮喘的新治疗方法的迅速引入,特别是批准用于管理严重嗜酸性粒细胞性哮喘的新生物治疗而启动的。使用PICO(患者群体、干预、比较和结果)格式制定了6个具体而重要的问题。采用GRADE(建议分级、评估、发展和评估)方法评估证据的强度,并提出建议[2].
专责小组选定和拟定的六个问题载于表1.
在工作组的审议过程中,很明显,调节IL-4和IL-13作用的白介素4受体α (IL-4Rα)阻断剂dupilumab将获得监管部门的批准,因此制定了第6个PICO,最初没有考虑过。当前的工作组专注于这些特定的pico,与第一个工作组不同的是,没有考虑严重哮喘的一般管理策略。
方法
用于制定问题、评估结果、选择研究、综合、制定和分级证据的方法的详细描述可在以前的ERS/ATS指南和补充材料[3.,4].
团体组成
ERS和ATS选择了工作组联合主席(Fernando Holguin和Andy Bush),他们领导了该项目,并选择了其他小组成员,其中包括23名具有严重哮喘经验的临床医生和研究人员以及两名严重哮喘患者代表(Betty Frankemölle和Dominique Hamerlijnck)。由ERS高级方法学家(Thomy Tonia)领导的两个方法学家(David Rigau和Rebecca L. Morgan)监督并确保所有方法学要求得到满足。工作组成员(Diogenes S. Ferreira和Sarah Diver)和外部委托(西班牙巴塞罗那伊比利亚美洲Cochrane中心)对GRADE方法进行了系统评价和应用。方法学家参加了工作队的会议,但没有参与拟订建议,也没有表决权。
联合主席和小组成员讨论了证据并制定了建议。证据概要和证据决策表(补充材料)使用GRADEpro指南开发工具(gradepro.org),以便进行讨论,然后就建议进行表决。所有小组成员都披露了他们的利益冲突。两位联合主席都被要求不存在与哮喘管理有关的利益冲突。有相关利益冲突的个人参与了关于证据的讨论,但没有参与与他们有相关利益冲突的问题相关的建议的制定。
主要在成人治疗组之间的最小临床重要差异(mcid)阈值(用于根据GRADE判断不准确性)包括以下绝对降低:圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分变化4分,哮喘控制问卷(ACQ-5, ACQ-6和ACQ-7)评分变化0.5分,哮喘生活质量问卷(AQLQ)评分变化0.5分,1 s内强迫呼气量(FEV)1)变化0.23 L(较基线变化10.38%)[5- - - - - -7].
文献搜索
图书馆员(Shandra Knight和Liz Kellermeyer)对MEDLINE in - process & Other Non-Indexed引文、MEDLINE、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trials进行了从2008年开始到2018年9月27日最终更新的文献检索策略。选择这些日期是为了捕捉自之前的ERS/ATS指南以来严重哮喘治疗的进展。文献检索包括对随机临床试验的系统综述,包括接受感兴趣干预的(中度至重度)哮喘人群。我们排除了第一阶段(药代动力学或药效学研究)、现实生活中的非随机扩展研究和仅以摘要形式报告的研究(如。海报或大会演讲)。
结果仅限于人类受试者和英语报告。每个策略都包含医疗主题标题和哮喘主题的文本单词,并对pico中定义的特定概念进行搜索限制。为了补充电子检索,联系了专家,手工检索了参考文献列表。
证据合成
从每项研究中提取研究特征、参与者类型、干预措施、结果测量和结果。如果数据符合汇集,则使用Review Manager version 5.3 (the Nordic Cochrane Centre, Copenhagen, Denmark)进行meta分析,以估计效果。对于元分析,除非另有说明,否则采用随机效应模型。除非另有说明,二分结局以相对风险报告,连续结局以平均差异报告。文献中所附文件报告了绝对差异补充材料.对证据质量的判断由工作组成员审查,并由ERS方法学家(Thomy Tonia, David Rigau和Rebecca L. Morgan)验证。
制定和分级建议
证据简介已送交工作队成员审查。使用一个迭代的共识过程进行面对面的通过通过电话会议和电子邮件,最后由工作组所有没有相关冲突的成员投票,在以下考虑的基础上制定了建议:干预的理想(收益)和不理想后果(负担、不良影响和成本)的平衡,证据的质量,患者的价值观和偏好,以及可行性。
当小组确定可取的后果大于不可取的后果时,就会提出支持或反对干预的强烈建议(反之则为反对建议)。大多数消息灵通的患者都会遵循强有力的建议。
当小组不确定干预的可取后果大于不可取后果时,就会提出支持或反对干预的有条件建议(反之则为反对建议)。不确定性的原因包括低或极低的证据质量,理想和不理想的后果是微妙的平衡,回顾研究中的人群不一致地满足ERS/ATS严重哮喘标准,或潜在的价值观和偏好发挥重要作用。有条件的建议表明,知情的患者可能会就是否进行干预做出不同的选择。
结果
问题1:单克隆抗il -5抗体是否适用于成人和儿童严重哮喘患者?
IL-5是哮喘嗜酸性炎症的主要细胞因子。针对IL-5的单克隆抗体(mepolizumab, reslizumab)或其受体IL-5Rα (benralizumab)已被发现在随机对照试验中对改善哮喘相关结果有效,目前已被美国联邦药物管理局(FDA)/欧洲药品管理局(EMA)批准。我们确定了12项符合纳入标准的随机对照试验[8- - - - - -19].我们只纳入了FDA/EMA许可剂量或2期benralizumab试验中20mg皮下剂量的参与者的数据。来自这些试验的元分析的证据将在下一节中总结。哮喘加重、症状、哮喘控制、生活质量、全身性皮质类固醇的使用和不良事件被认为是“关键结局”。肺功能的改变被认为是一个“重要”的结果。
证据摘要
Mepolizumab
三项针对青少年和成人的研究符合纳入标准[8- - - - - -10].所有这三项试验都是在患有严重嗜酸性哮喘(血液嗜酸性粒细胞计数≥300µL)的患者中进行的随机安慰剂对照试验−1在筛查前12个月或≥150µL−1在筛选/口服皮质类固醇(OCS)优化期),以代表根据ERS/ATS严重哮喘指南定义的严重哮喘受试者。两项研究要求患者在前一年至少有两次病情加重,尽管经常使用高剂量吸入皮质类固醇(ICS)和另一种控制药物[9,10],而另一项研究则调查了mepolizumab在ocs依赖性哮喘中的类固醇保留效应[8].
Mepolizumab治疗与任何加重率降低50%相关(率比0.5,95% CI 0.39-0.65;绝对风险0.92与1.69事件·病人−1·年−1)和需要急诊科就诊或住院的加重减少64%(率比0.36,95%可信区间0.20-0.66;绝对风险0.05与0.15事件·病人−1·年−1).与安慰剂相比,使用mepolizumab的患者的绝对评分下降了0.43点(即。ACQ-5 (95% CI - 0.56 - 0.31点)的改善,绝对下降7.14点(即。(95% CI−9.07 -−5.21点)。在一项涉及135例患者的研究中,Mepolizumab相对于安慰剂可使维持性OCS的剂量中位数降低50% (95% CI 20-75%) [8].mepolizumab对FEV的影响1小于MCID阈值。
Reslizumab
四篇包括五项随机对照试验的论文符合纳入标准[11- - - - - -14].C阿斯特罗et al。[13]报告了两个重复的试验。五项随机对照试验中有三项除成人参与者外还包括青少年[11,13].除一项研究外的所有研究[12]包括混合严重(中度和重度)哮喘患者。3个随机对照试验采用血液嗜酸性粒细胞≥400 μ L的纳入标准−1[11,13,14],一项随机对照试验使用≥3%的痰嗜酸性粒细胞[12].一项随机对照试验包括未被选择进行血液嗜酸性粒细胞计数的参与者,但随后使用血液嗜酸性粒细胞截断400 μ L进行亚组分析−1[14].总体而言,瑞珠单抗治疗与任何加重降低54%相关(率比0.46,95% CI 0.37-0.58;绝对风险0.84与1.81事件·病人−1·年−1),需要急诊科就诊或住院的急性加重减少33%(率比0.67,95% CI 0.39-1.17;绝对风险0.077与0.12事件·病人−1·年−1).Reslizumab治疗也降低了患者至少一次恶化的风险(29.2%)与46.7%;风险比0.63,95% CI 0.53 ~ 0.76)。在符合ERS/ATS诊断严重哮喘标准的研究参与者中,reslizumab治疗与一次或多次恶化风险降低60%(7.5%)相关与18.9%;风险比0.40,95% CI 0.13-1.20)
相对于安慰剂组,reslizumab组患者的绝对评分下降了0.26点(即。ACQ-7 (95% CI−0.33 -−0.18点)的改善,绝对增加0.28点(即。(95%可信区间0.17-0.39点)。瑞珠单抗对FEV的影响1没有超过MCID阈值。
Benralizumab
5个评估benralizumab的随机对照试验符合纳入标准[15- - - - - -19].四项研究纳入了中度或重度哮喘患者的混合人群[15- - - - - -18].五项随机对照试验中有两项除成人参与者外还包括青少年[15,17].一项研究调查了benralizumab在ocs依赖性哮喘中的类固醇保留效应[18].
总体而言,贝那利珠单抗治疗与任何加重率降低42%相关(率比0.58,95% CI 0.47-0.73;绝对风险0.64与1.19事件·病人−1·年−1一次或多次病情加重的患者数量减少了38% (35.9%与51.1%;风险比0.62,95% CI 0.36-1.06)。在符合ERS/ATS诊断严重哮喘标准的研究参与者中,贝那利珠单抗治疗与恶化减少55%相关(一次或多次恶化的患者数量为23.3%)与52%;风险比0.45,95% CI 0.28 ~ 0.72)。需要急诊或住院的患者也减少了(比率比0.45,95%可信区间0.14-1.47;绝对风险0.043与0.18事件·病人−1·年−1),且在符合ERS/ATS诊断严重哮喘标准的患者中具有更大的幅度(率比0.07,95% CI 0.01-0.63;绝对风险0.02与0.32事件·病人−1·年−1)
相对于安慰剂组,使用贝那利珠单抗组的评分绝对下降0.29点(即。ACQ-6 (95% CI−0.4 -−0.17点)的改善,绝对增加0.32点(即。改善)(95%可信区间0.19-0.45点)。贝那利珠单抗对FEV的影响1低于MCID。在最后一次就诊(第28周)时,安慰剂组(n=75)的中位OCS剂量比基线(范围)减少了25.0%(-150-100%),贝那利珠单抗组(n=73)的中位OCS剂量减少了75.0% (-50-100%)[18].
的不利影响
与安慰剂相比,mepolizumab组发生任何不良事件的风险比为0.93 (95% CI 0.88-0.99)与79.6%), 0.88 (95% CI 0.81-0.96)与80.4%)和0.96 (95% CI 0.91-1.01)与75.5%)。同样,当参与者被分配给抗il -5策略药物时,严重不良事件的风险较低(补充材料).发生任何不良事件的风险较低可能是由于这些药物减少了严重哮喘发作。
资料载于与毒品有关所有三个mepolizumab试验都有不良事件发生,但只有五个reslizumab试验中的两个和五个benralizumab试验中的一个发生不良事件。这些数据表明,与安慰剂组相比,mepolizumab组患者发生药物相关不良事件的风险更大(13.3%)与9.2%;风险比1.35,95% CI 1.01-1.80),分配给reslizumab的患者风险较低(8%与11.9%;风险比0.69,95% CI 0.44-1.09),而分配给benralizumab的患者风险更大(13.3%)与9.2%;风险比1.46,95% CI 0.96 ~ 2.21)。由于与药物相关的不良事件结果没有预先定义,工作队成员没有在影响证据的总体确定性中考虑这一结果。
好处
抗il -5和抗il - 5r α治疗可减少严重嗜酸性粒细胞性哮喘患者的病情加重和住院治疗。Mepolizumab和benralizumab可有效降低皮质激素依赖性严重哮喘患者的维持OCS剂量。
危害
所有三种抗il -5策略药物都有良好的耐受性。与安慰剂相比,不良反应的频率相似。
结论
抗il -5策略可减少严重嗜酸性粒细胞性哮喘患者的恶化。Mepolizumab和benralizumab可有效降低皮质激素依赖性哮喘患者的OCS剂量。对哮喘控制、生活质量和FEV的影响1对所有药物都是适度的,没有达到MCID阈值。
研究需求和其他考虑因素
需要直接比较,以进一步指导选择合适的抗il -5药物。在预测抗il -5治疗反应的最佳生物标志物和血液嗜酸性粒细胞阈值周围存在不确定性。除了血液嗜酸性粒细胞外,抗il -5治疗的疗效取决于预先存在的哮喘加重的程度。在考虑这种治疗形式的临床和成本效益时,应该考虑到这一点。mepolizumab和reslizumab没有来自青少年的数据,而benralizumab有数量有限的严重哮喘青少年的数据。没有年龄小于5岁儿童的数据。因此,需要更多的证据来为儿科年龄组提供更高质量的建议。
别人怎么说
2019年全球哮喘行动(GINA)指南[20.]和国家健康与护理卓越研究所(NICE)技术评估指南[21- - - - - -23]包括mepolizumab, reslizumab和benralizumab作为严重嗜酸性粒细胞性哮喘的附加治疗方案(在GINA步骤5)。
人/ ATS的建议
我们建议将抗il -5策略作为伴有嗜酸性粒细胞表型的严重失控哮喘成人患者和严重皮质类固醇依赖哮喘患者的附加治疗(工作组给出了有条件的建议,因为研究的纳入标准与ERS/ATS严重哮喘定义不一致)。
讲话
临床医生必须权衡这些药物的高成本及其对成本效益、公平性和实施可行性的影响,与所有抗il -5和抗il - 5r α策略药物对哮喘预后的益处相关[24].由于接受治疗的青少年或儿童数量有限,工作队无法就在这一年龄组使用抗il -5和抗il - 5r α抗体提供建议。
问题2:在成人和儿童严重哮喘患者中,是否应该使用特定生物标志物的测量来指导开始使用单克隆抗il -5或IL-5Rα抗体治疗?(选定的生物标志物是F伊诺、外周或痰中嗜酸性粒细胞和血清骨膜蛋白)
证据摘要
我们确定了12个抗il -5治疗的随机对照试验,这些试验在12 - 75岁的儿童和成人中进行,评估了患者血液或痰中嗜酸性粒细胞水平较高或较低的个体亚组对治疗的差异反应事后分析(10- - - - - -17,19,25,26].其中一项研究是对mepolizumab联合100mg治疗反应性的两项随机对照试验的荟萃分析南卡罗来纳州。静脉注射75 mg,按血嗜酸性粒细胞水平分析[26].值得注意的是,其中四项研究只招募了有嗜酸性哮喘证据的受试者,定义为痰中嗜酸性粒细胞≥3%或血液嗜酸性粒细胞水平≥300µL−1[11- - - - - -13,25].其中6项研究包括年龄≥12岁的儿童[10,11,13,15,17,26].最常测量的生物标志物是血液嗜酸性粒细胞计数。只有一项研究评估了痰中嗜酸性粒细胞水平[12].另一项研究评估了痰液或血液中嗜酸性粒细胞持续升高是否为治疗失败的指标,并证明了添加另一种抗il -5策略的合理性[27].
评估基线血液嗜酸性粒细胞水平的临界值,因此构成嗜酸性粒细胞的定义在抗il -5策略中有所不同。mepolizumab的研究专门评估了血液嗜酸性粒细胞≥150µL的切断−1.对于美波珠单抗,在血液嗜酸性粒细胞水平≥500 μ L的患者中,病情加重减少了73% (95% CI - 82 - 59%)−1相比之下,所有其他嗜酸性粒细胞水平≥150µL的组减少了36-39%−1.值得注意的是,嗜酸性粒细胞水平≥150µL的受试者−1在这些研究中,这些人占严重哮喘人群的近四分之三。使用reslizumab治疗的患者,基线嗜酸性粒细胞水平≥400µL−1病情恶化减少54%;较高的截止值与更大程度的恶化减少无关。对于benralizumab,临界值≥300µL−1与急性发作的显著减少有关;然而,尚不清楚最佳临界值应该是多少,因为即使是嗜酸性粒细胞水平<300 μ L的受试者−1经历了病情恶化的减少。
对于哮喘控制和生活质量的影响,抗il -5策略的数据也有所不同;基线嗜酸性粒细胞水平≥150 μ L的患者−163%的患者接受mepolizumab治疗与41%的安慰剂组ACQ-5较基线降低≥0.5个点(风险比1.53,95% CI 1.27-1.84)。嗜酸性粒细胞基线水平较高(≥300或≥500 μ L)的患者哮喘控制的改善相似−1).对于benralizumab,仅适用基线嗜酸性粒细胞水平≥300 μ L的受试者−1哮喘控制有显著改善,评估为ACQ-6评分较基线的变化(平均差- 0.28分,95% CI - 0.41 - - 0.15分),而嗜酸性粒细胞水平<300 μ L的患者−1(平均差- 0.20点,95% CI - 0.44-0.3点)。同样,对于reslizumab,截止嗜酸性粒细胞水平≥400µL−1与改善哮喘控制(ACQ-7的平均差值)相关(95% CI为- 0.36 - - 0.19点),而嗜酸性粒细胞水平<400 μ L−1无显著性获益(- 0.12点,95% CI - 0.33-0.09点)。痰嗜酸性粒细胞水平仅在一项reslizumab研究中被考虑[12],痰液水平分为≥10%或<10%。两组间哮喘控制水平无统计学差异。血液嗜酸性粒细胞水平越高,哮喘控制越好。
另一项未纳入荟萃分析的研究评估了体重调整后的治疗反应注射。以前用100mg治疗的患者使用Reslizumab南卡罗来纳州。mepolizumab [27].它报道了持续高水平的嗜酸性粒细胞(血>300µL−1mepolizumab治疗后痰>3%)为特征反应者。在这些受试者中给予体重调整剂量的reslizumab。研究发现,添加瑞珠单抗可进一步改善症状和减少嗜酸性粒细胞增多。这些数据表明,高痰液或血液嗜酸性粒细胞水平所表现的不受控制的嗜酸性粒细胞炎症的证据,可能有助于确定哪些受试者可能受益于额外的抗il -5策略;然而,这需要进一步确认。
好处
在不同的抗il -5策略中,用于预测改善哮喘控制和减少哮喘恶化的特定截止血嗜酸性粒细胞计数有所不同。然而,有非常低质量的证据表明mepolizumab可以进一步减少基线血嗜酸性粒细胞增多症≥500 μ L患者的恶化−1与嗜酸性粒细胞水平<150、150 - <300和300 - <500µL比较−1.
危害
有5项研究评估了benralizumab或reslizumab的不良事件[11,13- - - - - -17].mepolizumab的数据没有评估基于血液嗜酸性粒细胞水平的不良事件发生率的差异。与对照组相比,不良事件发生率无明显差异与benralizumab降低嗜酸性粒细胞计数。对于reslizumab,仅适用基线嗜酸性粒细胞≥400µL的受试者−1筛选期间招募;与基线嗜酸性粒细胞≥400 μ L的患者相比,招募时没有嗜酸性粒细胞计数数据的组发生的不良事件最少−1.嗜酸性粒细胞计数≥400 μ L的患者不良事件数量减少5%−1虽然这在统计学上是相关的,但在临床上可能没有意义。最近的研究表明,benralizumab和mepolizumab分别在长达2年和4.5年的长期使用中保持足够的安全性[28,29].
其他的考虑
大多数研究集中在血液嗜酸性粒细胞作为生物标志物,而痰嗜酸性粒细胞的数据有限,没有数据F伊诺或者血清骨膜蛋白。血液嗜酸性粒细胞可在任何标准实验室进行测量,增加了其作为生物标志物的可行性;然而,可能需要在护理点之外进行额外的检测,以确定基线水平,特别是在正在或最近服用全身皮质类固醇的患者中。这比痰中嗜酸性粒细胞水平更容易被接受,目前只有在专门的中心进行。应注意的是,可能有特异反应以外的原因(如。寄生虫感染)治疗外周血嗜酸性粒细胞增多症,特别是在低收入和中等收入环境中。
在抗il -5药物的研究中,评估反应的截止值各不相同,没有数据比较使用不同截止值的治疗方案。最后,大多数抗il -5策略使用基于随机对照试验数据的固定剂量方案,该数据表明剂量反应处于平台期;然而,一项研究表明,尽管采用了抗il -5策略,但持续性嗜酸性粒细胞增多症应被视为使用体重调整剂量方案增加reslizumab的机会[27].
结论及研究需要
虽然数据表明,血液嗜酸性粒细胞计数水平较高的受试者从抗il -5策略中受益更多,但我们回顾的证据并没有表明特定水平的血液嗜酸性粒细胞≥150µL−1对于mepolizumab,≥300µL−1≥400 μ L−1reslizumab是一个绝对的反应阈值,因为在低于这些值的一些患者中仍然可以观察到临床获益。根据目前可用的证据(非常有限),痰中嗜酸性粒细胞可能不会增加大于血液嗜酸性粒细胞水平的反应预测。
确定患者的基线嗜酸性粒细胞计数可能需要不止一次测量,因为这一生物标志物是高度可变的,并且通过全身皮质类固醇和ICS显著降低。目前尚不清楚,与临床稳定期相比,哮喘加重期获得的嗜酸性粒细胞水平是否能更好地预测治疗反应。未来的研究应侧重于为成人和儿童开发更多的非侵入性生物标志物,可在护理点用于预测对不同抗il -5策略的反应性。
别人怎么说
2019年GINA指南[20.]建议使用抗il -5和抗il - 5r α策略,用于在第4步或第5步治疗后仍未控制的患者,且血液嗜酸性粒细胞≥300µL−1.
人/ ATS的建议
我们建议血液嗜酸性粒细胞计数临界值≥150µL−1可用于指导患有严重哮喘和既往哮喘加重史的成年患者启动抗il -5(有条件推荐,证据质量低)。
讲话
工作组高度重视减少病情恶化和生物标志物测量的更大可行性,而对成本和侵入性的价值较低。
问题3:在成人和儿童严重哮喘患者中,除了总IgE水平外,是否还应使用特定生物标志物的测量来指导开始使用单克隆抗IgE抗体治疗?(选定的生物标志物是F伊诺、外周或痰中嗜酸性粒细胞和血清骨膜蛋白)
证据摘要
我们确定了三个随机双盲安慰剂对照试验[31- - - - - -33该研究招募了年龄在12-75岁之间的参与者。其中,有两项研究[32,33]涉及1014名合格参与者的研究构成了工作组建议的证据。这两项试验纳入了哮喘不受控制的个体。在一项研究中[33],患者在服用含或不含控制器的ICS时出现不受控制的症状。在另一项研究中[32],只招募了患有严重持续性哮喘的参与者,这些参与者的哮喘尽管有ICS和长效β,但仍未得到控制2受体激动剂(腊八粥)。
在两项试验中,符合条件的参与者被随机1:1接受omalizumab或安慰剂。根据治疗前血清总IgE水平(IU·mL)确定Omalizumab剂量−1)和体重(公斤),按欧洲[33]或ATS [32]奥玛珠单抗给药表,确保最低奥玛珠单抗剂量为0.008 mg·kg−1·IgE−1(IU·毫升−1)或至少0.016毫克·公斤−1·IgE−1(IU·毫升−1)每4周。
Busse等.[33]预先计划了一项分析,根据筛选时嗜酸性粒细胞计数将参与者分为两个亚组:低(<300 μ L−1)和高(≥300µL−1).采用Hananiaet al。[32],将参与者分为高分组和低分组:F伊诺低<19.5 ppb,高≥19.5 ppb;外周血嗜酸性粒细胞低<260µL−1,高≥260µL−1;血清骨膜蛋白水平低于50 ng·mL−1,高≥50 ng·mL−1.
两项研究的数据不可能汇集在一起。在Busseet al。[33]时,加重率有显著改善(危险比0.41,95% CI 0.20-0.84), FEV有临床微不足道但统计学意义上更大的变化1在嗜酸性粒细胞计数高的患者中,omalizumab与安慰剂在24周时的% pred(平均差异7.35,95% CI 1.38-13.31),而在嗜酸性粒细胞计数低的患者(<300 μ L)中无差异−1).Hananiaet al。[32],与安慰剂相比,高(≥260 μ L−1) 48周随访时嗜酸性粒细胞计数(危险比0.64,95%可信区间0.48。0.85),而低(<260µL−1)嗜酸性粒细胞计数(危险比0.95,95% CI 0.68-1.33)。然而,这些亚组之间没有统计学上的显著差异。当奥玛珠单抗与安慰剂比较时,在48周时AQLQ没有差异−1)嗜酸性粒细胞(平均差0.14点,95% CI−0.11-0.30点),而低(<260 μ L−1)嗜酸性粒细胞亚组(平均差0.26点,95%可信区间0.06-0.46点)。
在亚群分析中采用F伊诺[32],与安慰剂相比,在高(≥19.5 ppb)的患者中,奥玛珠单抗的加重率显著降低。F伊诺在48周随访时(53%,95% CI 37-70%),而低(<19.5 ppb)的患者无差异。F伊诺(16%, 95% ci−32-46%)。与安慰剂相比,在高(≥19.5 ppb)的患者中,奥玛珠单抗到首次哮喘加重的时间明显更长。F伊诺在48周随访时(风险比0.38,95% CI 0.24-0.60),而在低(<19.5 ppb)患者中没有差异。F伊诺(危险比1.00,95% CI 0.62-1.61)。与安慰剂相比,奥玛珠单抗组的平均AQLQ变化也更大(≥19.5 ppb)F伊诺(平均差0.39点,95% CI 0.06-0.72点),而低(<19.5 ppb)患者的差异无统计学意义。F伊诺患者(平均差0.24分,95% CI - 0.09-0.57分)。
在48周或FEV时,加重率的相对降低没有差异1当omalizumab与安慰剂比较时,骨膜蛋白高(≥50 ng·mL)−1)或低(<50 ng·mL−1)病人[32].然而,与安慰剂相比,omalizumab可改善低(<50 mg·mL)患者的AQLQ−1(平均差0.50分,95% CI 0.22-0.78分),而高(≥50 ng·mL)患者无差异−1)血清骨膜蛋白水平(平均差值0.10分,95% CI−0.19-0.39分)。
好处
在接受omalizumab治疗的患者中,与安慰剂相比,存在基线血嗜酸性粒细胞计数≥260µL−1是否与FEV的改善有关1,与血嗜酸性粒细胞计数<260µL的患者相比,加重率降低,首次加重时间更长−1.
在接受omalizumab治疗的患者中,与安慰剂相比,存在F伊诺≥19.5 ppb与AQLQ改善、恶化率降低和首次恶化时间延长相关F伊诺< 19.5磅。在接受omalizumab治疗的患者中,与安慰剂相比,骨膜蛋白<50 ng·mL−1与骨膜蛋白≥50 ng·mL的患者相比,AQLQ是否有改善−1.然而,骨膜蛋白水平并不能预测急性加重或肺功能的反应。没有证据表明骨膜蛋白是指导儿童或青少年哮喘治疗的合适生物标志物。激素水平受年龄、骨骼发育和青春期的影响[34].
危害
使用omalizumab治疗的患者的不良反应没有差异与安慰剂根据高低而定F伊诺,血液嗜酸性粒细胞或骨膜蛋白。
其他的考虑
对效果的估计包括一项单一研究(不可能对两项随机对照试验进行荟萃分析),该研究引入了一些不确定性,因为根据生物标志物阈值,每个亚组中纳入的患者数量有限。此外,由于相当多的患者没有在基线时对生物标志物进行评估,因此数据完整性的偏倚风险很高。
结论及研究需要
血液嗜酸性粒细胞计数和F伊诺与安慰剂相比,使用奥玛珠单抗治疗时,水平可能有助于选择最有可能对病情加重和肺功能产生更积极影响的患者。高、低生物标志物亚组的不良反应无差异,提示高血嗜酸性粒细胞和高F伊诺患者获得临床获益而无额外的不良反应,而低生物标志物患者有不良反应的风险,但潜在的临床获益较少。
其他被排除的研究也对使用血液嗜酸性粒细胞来选择最有可能对omalizumab有反应的患者进行了重要观察。特别值得注意的是C一张专辑等.[35),他报告了一项综合了两项随机对照试验结果的分析。B的研究usseet al。[36]和S奥立et al。[37]均为3期双盲安慰剂对照试验,共1071名参与者在中度至重度哮喘患者中比较omalizumab和安慰剂。2018年发表的汇总分析调查了奥玛珠单抗组的年化恶化率与根据血液嗜酸性粒细胞亚群,安慰剂:高(≥300 μ L−1)和低(<300µL−1) [35].结果支持工作队的建议。奥玛珠单抗组的恶化率有更明显的降低与高生物标志物亚组为安慰剂组,即。对于嗜酸性粒细胞计数≥300 μ L的患者−1与<300µL时减少45%相比,急性加重减少67%−1组。
与之前的研究相反,一份出版物发现omalizumab的有效性在生物标志物水平上没有变化。这项对872例严重过敏性哮喘患者的回顾性研究显示,omalizumab在高生物标志物(嗜酸性粒细胞计数≥300 μ L)中降低了58.4% (95% CI 52.7-63.4%)的恶化−1)集团与低生物标志物组(嗜酸性粒细胞计数<300µL)为58.1% (95% CI 52.7-63.4%)−1) [38].
未来的随机对照试验应评估基线血嗜酸性粒细胞和F伊诺作为个体和联合生物标志物,以进一步确定其预测多种结局治疗反应的能力,包括加重、肺功能以及患者报告的结局,如AQLQ和哮喘控制。此外,有必要确定支持临床决策的生物标志物与在成人和儿童严重哮喘患者中停用单克隆抗ige策略。
别人怎么说
2019年GINA指南[20.]表示血液嗜酸性粒细胞水平≥260µL−1而且F伊诺≥20 ppb是可能预测对治疗有良好反应的因素。
2019年英国胸科学会/苏格兰校际指南网络(BTS/SIGN) [39]或NICE哮喘指南[30.对抗ige治疗反应的预测生物标志物进行评论。
人/ ATS的建议
对于患有严重哮喘的成人和青少年患者,我们建议使用omalizumab:
使用血液嗜酸性粒细胞临界值≥260µL−1确定患有严重过敏性哮喘的青少年(>岁)和成年人更可能受益于抗ige治疗(有条件推荐,证据质量低)。
使用一个F伊诺临界值≥19.5 ppb以确定青少年(>12岁)和严重过敏性哮喘成人更可能受益于抗ige治疗(有条件推荐,证据质量低)。
讲话
由于这些建议尚未进行前瞻性评估,治疗决策应谨慎考虑这些生物标志物阈值,如嗜酸性粒细胞或嗜酸性粒细胞增多症患者F伊诺低于建议临界值的值仍可从omalizumab获益。此外,这些阈值在很大程度上是由一项特定的研究决定的[32].这些建议中省略了骨膜蛋白,因为这种生物标志物在临床上不可用,而且对<12岁的儿童没有用处,因为它也是由生长中的骨骼产生的。
建议高度重视增加治疗反应时,血液嗜酸性粒细胞和F伊诺都是用来选择患者和低值骨膜上使用的。
问题4:成人和儿童严重哮喘患者是否应该使用长效吸入性毒蕈碱拮抗剂?
证据摘要
我们确定了三个18-75岁成人的随机安慰剂对照试验(一个交叉设计和两个平行设计),一个青少年试验(12-17岁)和一个儿童试验(6-11岁)[40- - - - - -42].这些试验包括接受GINA步骤4-5或NAEPP步骤5治疗的严重不受控制哮喘患者。成人至少接受高剂量ICS联合LABA治疗,而青少年和儿童接受中剂量ICS和LABA与第三个控制者治疗。
在青少年和儿科研究中,符合条件的患者按1:1:1的比例随机接受噻托溴铵5µg(2次2.5µg)或2.5µg(2次1.25µg)或安慰剂(2次),每一次治疗12周通过将Respimat Soft Mist吸入器作为ICS加一种或多种控制疗法的注册前背景疗法的附加产品。而两项成人研究[41]比较了Respimat在48周内给药5µg噻托溴铵(2次2.5µg)与安慰剂,一项成人研究[40]参与了一项为期8周的三向交叉设计,包括5µg噻托溴铵(2次2.5µg)、10µg噻托溴铵(2次5µg)和安慰剂,并被排除在进一步分析和初步荟萃分析之外。其余四项试验共纳入1433名参与者(2.5µg剂量,n=528),并汇集进行荟萃分析,以便为工作组的判断提供信息。
在包括儿童、青少年和成人在内的四个平行组试验中,添加噻托溴铵5µg可改善平均FEV峰值1与安慰剂相比(123 mL, 95% CI 88.2-158.7 mL),差异有统计学意义,但临床差异不显著。每个年龄组的确定性估计也严重不精确。添加噻托溴胺5µg也略微改善了ACQ-7(- 0.11分,95% CI - 0.2-0.01分),并防止哮喘恶化(基于加重或症状,风险比0.79,95% CI 0.7-0.89;与安慰剂相比,绝对风险133,95% CI 54-122,每1000例恶化发作次数更少),但同样,儿童和青少年的确定性估计严重不精确。在儿童和青少年中,添加2.5µg噻托溴铵不能改善哮喘控制评分,但可以改善FEV1(平均差4.99,95% CI 2.84-7.15)和减少哮喘恶化(危险比0.66,95% CI 0.45-0.97)。事后调整后平均槽FEV分析1儿童的强迫肺活量反应在所有时间点也显示出统计学上的显著改善与两种噻托溴铵剂量的安慰剂,除了第8周噻托溴铵2.5 mg。
在两项成人试验中,使用噻托溴铵5µg治疗没有导致AQLQ有显著差异(平均差异0.10点,95% CI−0.04-0.23点),但确实增加了首次加重需要OCS的时间(安慰剂的风险比0.79,95% CI 0.62-1.01)。在噻托溴铵组(453名受试者中有16名)和安慰剂组(454名受试者中有20名)中,需要住院治疗的哮喘加重都太少见,因此无法得出结论[41].成人的交叉研究[40],同样注意到噻托溴铵5µg(平均差异139 mL, 95% CI 96-181 mL)和10µg(平均差异170 mL, 95% CI 128-213 mL)对FEV峰值的有益作用1成人的反应。
在这四项试验中,与安慰剂组相比,噻托溴铵组不良事件发生率较低(风险比0.92,95% CI 0.86-0.98)。严重不良事件在各治疗组中同样罕见。
好处
长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)治疗儿童、青少年和成人严重哮喘可改善FEV1并可能减少哮喘失控。在成人中,用噻托溴铵5µg治疗也能改善哮喘控制,并延长首次加重的时间。
危害
与安慰剂相比,使用噻托溴铵5µg治疗的儿童、青少年和成人不良事件发生率较低。严重不良事件的发生频率也很低,几乎与安慰剂组相当。
结论及研究需要
噻托溴铵的加入提高了FEV1并为GINA步骤4-5和NAEPP步骤5联合疗法无法控制的严重哮喘儿童、青少年和成人的症状控制提供了有益的效果。很少有严重的急性发作需要OCS来得出确切的结论。根据噻托溴铵观察到的估计有益作用,工作队判断,这些益处超过了与这种治疗严重哮喘管理相关的不良反应、负担和费用。
在联合年龄组中,噻托溴铵可有效预防哮喘恶化的复合结局,包括症状控制和加重。然而,治疗效果在青少年和儿童中不显著,可能是由于这些试验的样本量较小,研究时间较短。噻托溴铵对儿童和青少年严重哮喘严重加重的有益作用的证据不足,应在足够规模的长期试验队列中进行研究。目前还有其他LAMAs (umeclidinium和glycopyrronium)可作为治疗严重哮喘的替代长期支气管扩张剂。在轻度至中度持续性哮喘患者中,用乌美利地铵和甘曲溴铵治疗对肺功能和症状控制有有益作用[43- - - - - -45],但尚未被评估为严重哮喘的辅助疗法。
未来的研究还应侧重于识别优先对LAMAs反应的严重哮喘亚组,与LABAs或增加ICS剂量等替代逐步增加的选择相比,这些亚组可能受益于全步加毒蕈碱拮抗剂。对轻度至中度持续性哮喘受试者的试验队列亚组分析表明,患有固定或基线气流阻塞的亚组可能优先对lama有反应[45,46].三个随机对照试验只纳入FEV受试者1< 80%的预测。Kerstjenset al。[47]对筛查FEV的两组都有有益的影响1<60%或60-80%预测。两项针对儿童和青少年的试验招募了患有FEV的哮喘患者160-90%预测[42,48].因此,目前尚不清楚使用大剂量ICS和LABA联合治疗的严重哮喘和肺功能较高的个体,特别是成年人,是否会从添加LAMA中受益。
对严重哮喘试验队列的应答者分析显示,在比较基于基线肺功能、年龄、性别、种族、体重指数和种族的亚组时,同样有益。由于少数种族群体(非洲裔美国人和亚洲人)和西班牙裔群体在这些试验中占绝大多数,因此很难确定种族间的差异影响。47].未来在种族越来越多样化的严重哮喘队列中进行的试验应该能深入了解LAMAs在这些群体中的有益作用,这些群体经历了相当大比例的哮喘相关发病率。基于遗传变异评估应答者亚组的研究(药物遗传学研究)也应使用以前和将来临床试验的DNA样本进行。
人/ ATS的建议
对于在GINA第4-5步或NAEPP第5步治疗后仍未控制严重哮喘的儿童、青少年和成人,我们建议添加噻托溴铵(强烈建议,证据质量中等)。
讲话
虽然工作组只发现了5µg对严重哮喘成人的疗效数据,但对肺功能的影响与fda批准的2.5和5µg剂量平行评估的轻度至中度哮喘成人安慰剂对照试验相似。此外,在患有中度和重度哮喘的青少年中进行的临床试验表明,2.5和5µg剂量同样有效。该建议高度重视改善症状控制和减少病情加重。在比较噻托溴铵的添加时,建议的强度是基于以下考虑的与没有添加。证据适度肯定地表明,干预的好处很大,伤害很小,影响的平衡明显有利于干预。噻托溴铵被认为可能是可以接受的,而且可能是可行的。该建议还说明了这种吸入疗法与治疗严重哮喘的替代附加生物疗法的成本和负担相比的可行性。
问题5:大环内酯(即。阿奇霉素,克拉霉素)用于成人和儿童严重哮喘?
证据摘要
之前的ERS/ATS指南提出了有条件的建议,长期大环内酯类抗生素应不根据现有证据,可用于治疗成人或儿童严重哮喘[1].从那时起,已经进行了六项随机对照试验[50- - - - - -55],其中5个只包括成人,1个只包括6 - 18岁的儿童。持续症状性或不受控制的哮喘有不同的定义,没有一个符合ERS/ATS的严重程度标准。三项研究使用阿奇霉素;其中,两名(共计529名参与者)在26-48周的治疗期内每周使用三次250至500毫克的剂量[50,51].另一组(n=97)使用600 mg·天的剂量−1连续服用3天,每周服用600毫克−1其后为期11周[53].克拉霉素随机对照试验(共171名参与者)使用600 mg,每天两次,治疗时间从8至16周不等[54,55].在儿童(n=55)中,根据体重每晚给予阿奇霉素剂量,25 - 40kg剂量为250mg, > - 40kg剂量为500mg,共持续12个月(由于缺乏临床疗效,该研究在30周时过早终止)[52].
与安慰剂相比,在48周的随访中,阿奇霉素减少了中度和重度急性加重的数量(1.07与1.86事件·病人−1·年−1;风险比0.59,95% CI 0.47-0.74) [51].此外,大环内酯类药物减少了至少一次中度或重度哮喘加重的患者数量和首次哮喘加重的时间。然而,它并没有降低严重恶化的发生率(25.3%)与34.6%;风险比0.77,95% CI 0.44-1.34),在24至48周的随访期内,儿童或成人[50- - - - - -52].阿奇霉素和克拉霉素治疗均不能改善MCID以上成人的ACQ-7(平均差0.11分,95% CI - 0.34-0.12分)和AQLQ(平均差0.16分,95% CI - 0.06-0.37分)。
相对于安慰剂,成人或儿童使用阿奇霉素或克拉霉素治疗与支气管扩张剂后FEV的变化无关1% pred(平均差1.95,95% CI−2.42-6.32)或支气管扩张剂前FEV1L(平均差0.37,95% CI−2.17-2.91)达到MCID [50,53,54].
克拉霉素对气道炎症的作用并不一致,两项研究中只有一项显示气道中性粒细胞显著减少[55].与安慰剂相比,成人大环内酯治疗与需要抗生素的下呼吸道感染数量减少相关(20.9%)与35.6%;风险比0.60,95% CI 0.45-0.79) [50,51].
至少有一次不良事件的研究参与者人数(67.3%与72.2%;危险比0.93,95% CI 0.73-1.19)和严重不良事件数(9.1%)与11.4%;风险比0.81,95% CI 0.52-1.24)在成人或儿童中与安慰剂无差异[50,51,53,54].
好处
大环内酯类药物可减少哮喘加重的次数,至少有一项研究表明,这种效果对患有或不患有嗜酸性粒细胞增多症的参与者是类似的[51].对哮喘控制和生活质量的影响未达到MCID。
危害
慢性大环内酯类药物治疗与腹泻发病率增加有关;然而,严重不良事件的数量或至少有一个不良事件的参与者数量与安慰剂没有区别。虽然大环内酯类药物有QT延长或听力损失的潜在风险,但在基线时没有听力缺陷或校正QT异常延长的患者中,这些事件的发生频率并没有高于安慰剂组[51].在一项研究中,相对于安慰剂,鼻和口咽大环内酯耐药链球菌的患病率增加[50],但不是在另一个[51].使用阿奇霉素治疗48周的患者气道减少流感嗜血杆菌负荷,总负荷或致病菌负荷无变化。尽管该组痰大环内酯耐药基因增加,但抗生素使用率和临床诊断感染引起的不良事件发生率较低[51,56].
结论及研究需要
相对于安慰剂,慢性大环内酯治疗可降低哮喘加重的风险。然而,没有确凿的证据表明治疗在减少严重恶化或住院方面有任何效果。大环内酯类药物对哮喘的作用仅限于患有不受控制或持续有症状的疾病的参与者,这些疾病可能容易或不容易恶化;因此,尚不清楚这种疗法是否会改善符合ERS/ATS标准的重度哮喘患者的预后。与长时间使用大环内酯类抗生素治疗相关的抗微生物药物耐药性的出现是一个重要的公共卫生问题。需要从个体患者和更广泛社区的角度仔细考虑重度哮喘的潜在益处。
别人怎么说
2019年GINA指南[20.]建议在对标准治疗无反应的患者中开低剂量大环内酯的附加处方,但将其分类为非适应症使用,并建议权衡其益处与抗生素耐药性的潜在可能性。
2016年BTS/SIGN指南中[57],不建议在哮喘中使用大环内酯类抗生素;2019年BTS/SIGN修订指引[39]没有提及使用慢性大环内酯类药物治疗严重哮喘。
FDA还没有批准使用慢性大环内酯类药物治疗哮喘。
人/ ATS的建议
我们建议在GINA/NAEPP第5步治疗的成年哮喘受试者中进行大环内酯治疗,以减少持续出现症状或不受控制的哮喘加重(有条件推荐,证据质量低)
我们不建议对患有严重失控哮喘的儿童和青少年使用慢性大环内酯类药物(有条件推荐,证据质量低)。
讲话
这些建议是有条件的,并基于避免病情恶化和减少OCS的需要。使用大环内酯类药物治疗1年以上哮喘的益处和安全性尚未确定。
问题6:单克隆抗il - 4r α是否可用于成人和儿童重度哮喘患者?
证据摘要
Dupilumab是一种完全针对IL-4受体α亚基的人单克隆抗体。它阻断了两种关键的2型细胞因子IL-4和IL-13的信号传递。我们确定了三个随机、安慰剂对照试验,评估dupilumab作为中重度哮喘患者的附加疗法[58- - - - - -60].两项随机对照试验包括青少年(12-17岁)和成人(年龄≥18岁)参与者[59,60],其中一项试验只包括成年参与者[58].
在2b期剂量范围临床试验中[58],研究了dupilumab的四种给药方案:给药200或300 mg南卡罗来纳州。24周内每2或4周一次。769名成年哮喘患者,尽管使用了中高剂量ICS和LABA,但仍被随机分为4个治疗组或安慰剂组。主要终点是FEV的变化1(L)在血液嗜酸性粒细胞计数≥300µL的患者12周时−1.在第12周和第24周预先指定的次要终点包括哮喘加重率、严重加重时间、哮喘症状评分、哮喘生活质量和FEV变化1(% pred)。
一项三期疗效和安全性随机对照试验[59]在患有中度至重度失控哮喘的青少年和成人中进行了研究,并评估了dupilumab附加治疗剂量为200 mg(负荷剂量为400 mg后)或300 mg(负荷剂量为600 mg后),每2周进行一次,持续52周。共有1902名参与者被随机分为2:2:1:1和同等容量的安慰剂。主要终点是年化恶化率(第52周)和FEV的绝对变化1(第12周)。次要终点包括FEV的变化1% pred, ACQ和AQLQ,以及嗜酸性粒细胞计数亚组分析。
第二阶段第三期随机对照试验[60]评估了210名患有严重ocs依赖性哮喘的青少年和成人患者的dupilumab(每2周300mg,持续24周)。在类固醇剂量优化期后,患者随机1:1接受dupilumab或安慰剂。在第4-20周,OCS剂量被下调。主要终点是维持哮喘控制所需的OCS剂量减少百分比。次要终点包括OCS剂量减少至少50%的患者比例和OCS剂量减少到< 5mg·天的患者比例−1.
这三个试验被集中起来进行荟萃分析(见文献中的证据概况)补充材料).在24周和52周分别评估200和300 mg剂量dupilumab对加重率、哮喘控制、哮喘生活质量、肺功能和副作用的影响。还评估了嗜酸性粒细胞效应大小的差异。
相对于安慰剂组,dupilumab组(每2周200或300mg;24周和52周)经历了哮喘加重率的年化大幅降低(46-70.5%)。Dupilumab治疗导致更大比例的OCS依赖型严重哮喘患者的OCS剂量减少了>50%(相对风险1.49,95% CI 1.22-1.83;绝对风险26,95% CI 12-44,每100人减少50%),OCS剂量减少至< 5mg·天−1(相对危险度1.92,95% CI 1.46-2.53;绝对风险344,95% CI 172-572,每1000人更多)和停止维持OCS(相对风险1.81,95% CI 1.28-2.57)。FEV的改进1ACQ-5、AQLQ均有统计学意义,但未达到MCID。
在血液嗜酸性粒细胞计数≥300µL的患者中,上述所有结果的效应量都更大−1与<300 μ L的嗜酸性粒细胞相比−1(见补充材料).一项研究进一步按血液嗜酸性粒细胞<150、150 - 300和≥300 μ L对研究队列进行了分层−1[59].52周的年化严重加重事件发生率的比率比为0.33 (95% CI 0.26-0.42;0.386与1.158事件·病人−1·年−1)对于嗜酸性粒细胞≥300µL的亚组−1, 0.60 (96% ci 0.43-0.83;0.515与0.855事件·病人−1·年−1)为血嗜酸性粒细胞150 ~ 300µL亚组−11.04 (95% CI 0.76-1.43;0.604与0.576事件·病人−1·年−1)为血嗜酸性粒细胞<150µL的亚组−1.同一研究报告了急性加重和肺功能的相似结果F伊诺≥50,≥25 - <50和<25 ppb。一个事后生物标志物相互作用分析发现最大的治疗反应在患者F伊诺≥25 ppb,血液嗜酸性粒细胞≥150µL−1.
好处
Dupilumab作为中高剂量ICS和LABA无法控制的哮喘患者的附加疗法,可能减少哮喘加重,改善哮喘症状和肺功能。2型生物标志物(血液嗜酸性粒细胞≥150µL)患者的疗效更大−1或F伊诺≥25 ppb) Dupilumab可降低严重皮质激素依赖性哮喘患者的OCS剂量。
危害
dupilumab治疗的风险似乎很小,注射部位反应是最常见的治疗相关不良反应。与安慰剂相比,dupilumab的严重副作用和任何副作用的频率相似。然而,与治疗相关的短暂性血液嗜酸性粒细胞增多症的机制和潜在的临床意义尚不完全清楚,需要进一步阐明。由于dupilumab介导的嗜酸性粒细胞增多症与不良事件无关,因此没有具体的监测建议。
结论及研究需要
Dupilumab附加疗法显著降低中重度不受控制哮喘的恶化[58- - - - - -60].对严重OCS依赖性哮喘患者有效减少OCS剂量。Dupilumab治疗也与肺功能、哮喘控制和生活质量的改善有关。在嗜酸性粒细胞水平较高的患者中观察到更明显的改善。
正在进行的和未来的研究应提供更多关于dupilumab治疗的长期安全性和反应持久性的信息。还需要更多关于儿童和青少年疗效和安全性的数据。未来的研究还应侧重于确定可以预测对这种疗法反应的特定疾病和人群特征。
别人怎么说
2019年GINA指南[20.]建议将dupilumab作为重度嗜酸性粒细胞性或2型哮喘患者的附加选择,用于高剂量ICS和LABA无法控制或需要维持OCS的患者。
NICE指南[30.]目前没有将dupilumab作为哮喘的附加治疗选择。
人/ ATS的建议
我们建议dupilumab作为成人严重嗜酸性粒细胞性哮喘患者和严重皮质激素依赖性哮喘患者的附加治疗,无论嗜酸性粒细胞水平如何(有条件推荐)。
讲话
该建议高度重视减少恶化和类固醇暴露,并降低干预的成本或负担。
临床医生必须权衡dupilumab的高成本及其对成本效益、公平性和实施可行性的影响,并将其与哮喘预后的益处联系起来。由于接受抗il -4/13治疗的青少年数量有限,工作队无法为这一年龄组提供建议,也没有针对12岁以下儿童的现有证据。
讨论
ERS/ATS严重哮喘工作组评估了之前指南中没有解决的六个问题。我们进行了系统的文献检索和GRADE分析,以为每个关于严重哮喘管理的特定PICO问题提供建议。利益平衡与在制定每项建议时都考虑了负担、不良影响和成本、证据质量以及可行性和可接受性(表2有条件的建议使用抗il -5和抗il -4/13策略治疗严重的不受控制的嗜酸性粒细胞表型。抗il -4/13也适用于系统性皮质类固醇依赖的严重哮喘患者,无论嗜酸性粒细胞状态如何。特异性嗜酸性粒细胞和F伊诺建议切断以确定对抗il -5或抗ige治疗反应可能性最大的患者。尽管GINA步骤4-5或NAEPP步骤5治疗,但严重哮喘无法控制的青少年和成人推荐使用吸入噻托溴铵。一项慢性大环内酯治疗的试验被有条件地建议减少持续症状或不受控制的患者在GINA第5步或NAEPP第5步治疗中的哮喘加重。当有新的证据时,应该重新考虑这些建议。
长期以来,人们一直认识到,一个好的随机对照临床试验的传统要求并不能反映在诊所看到的患者的现实情况[61- - - - - -63].严格的诊断要求,如。患有哮喘的成年吸烟者通常被排除在外,以避免无意中误诊为COPD。然而,这是不合逻辑的;不吸烟者也会患慢性阻塞性肺病,而那些吸烟并患有哮喘的人可能对类固醇更有抵抗力,因此更有可能从生物制剂中获益。通常需要证明急性支气管扩张剂的可逆性,即使这不能预测对治疗的反应,也没有统一的定义。
将严重哮喘患者排除在例如2型单克隆抗体的试验之外可能有两个原因[61,63].第一个完全合乎逻辑的原因是,没有任何第二类活动的证据;第二,更可疑的是,2型激活的存在,但同时存在不合格,如吸烟或没有可变气流阻塞。韦塞克斯研究小组最近评估了37项2型生物制剂的随机对照试验,发现韦塞克斯重度哮喘队列中<10%的患者将被纳入具有里程碑意义的生物疗法3期试验,最常见的排除原因是未能证明固定和可变气流阻塞或两者都存在[61].嗜酸性粒细胞性哮喘患者的排除率甚至更高。随附的社论[64],有人认为,例如,抗2型策略的未来试验的正确方法将包括所有具有气道嗜酸性粒细胞增多可治疗特征的患者,而不管是否存在哮喘的任何其他特征。这与所提倡的方法是一致的《柳叶刀》委员会(63]以及抗2型策略在“嗜酸性慢性阻塞性肺病”中的益处[65,66].幸运的是,许可当局已经采取了专注于气道嗜酸性粒细胞增多症可治疗特征的方法,否则许多可能受益的患者将无法获得这些药物。对于昂贵的药物应该强制进行上市后监测,以确认吸烟和固定气流阻塞等特征不会影响对治疗的反应,这在上市后监测中很重要。
另一个重要的问题是,是否只有真正患有严重的、治疗耐药性哮喘的患者才有资格使用生物制剂。与许多其他定义一样,ERS/ATS工作组最初的定义是根据与哮喘、慢性症状和风险等不良结果相关的规定治疗水平来定义严重程度[1].固有的定义是,坚持用药已被检查,并发现是充分的。然而,越来越明显的是,开低剂量药物的患者有哮喘加重和死亡的风险。英国全国哮喘死亡回顾[67,68], 60%的死亡患者不符合ERS/ATS的严重哮喘标准。重要因素以及先前急性加重的预期积极预测效果是ICS的使用不足,短效β的过度使用2-激动剂和未能参与定期监测访问。重症哮喘专科诊所可以通过解决不良依从性等可逆因素来帮助这些患者得到很好的控制。然而,有一个被称为“难治性难治性哮喘”的核心患者,尽管采取了多种干预措施,他们仍然坚持不良的依从性和其他冒险活动;换句话说,依从性已尽可能优化,但仍然不够。有人认为,如果这些儿童(或其他非依从性患者)具有必要的可治疗气道特征,则应提供生物制剂,以防止哮喘死亡[69,70].同样的论点在成年人身上也被提出。这不是随机对照试验中的一个群体,因此我们不能提出基于证据的建议。然而,一个持续的可治疗的特征,无论是类固醇抵抗还是由于社会因素而无法控制,无论原因如何,都应该以同样的方式治疗,这似乎不是不合理的。但是,给予非依从者生物制剂的条件必须是在医院直接观察;这样的患者不适合家庭治疗。
未来的一个挑战是确保可能受益于生物制剂的儿童能够真正获得它们。儿科哮喘和成人哮喘有明显的表型差异[71],尽管过敏性反应在严重的儿科哮喘中很常见,但目前尚不清楚气道嗜酸性粒细胞增多症一定是2型所致[72].事实上,即使在成人哮喘中,也发现了非2型嗜酸性粒细胞内型[73].此外,鉴于嗜酸性粒细胞在免疫稳态中的作用,有理由认为抗嗜酸性粒细胞策略可能对儿童有害[74].关于抗ige单克隆抗体omalizumab的有效性和安全性有广泛的儿科数据[75- - - - - -77],因此,在缺乏可靠的疗效生物标志物的情况下,没有理由不对其他抗il -5策略重复这些研究。总之,必须对这些新药进行儿科试验,评估这些治疗对发育和长期结果的影响,并对疗效的生物标志物进行研究[78].
在儿童身上应用生物制剂还有另一个令人不安的方面。传统的药物试验顺序是先在成人中进行,然后,如果安全性和有效性得到证明,再在儿童中进行研究。如果对成人无效,则无需进一步测试药物。一个明显的例子是抗il -13单克隆抗体tralokinumab [79,80].至少有三项针对成人的随机对照研究未能显示出显著的临床疗效[81- - - - - -83]并且没有计划进行儿科试验,因为数据显示IL-13通路在气道嗜酸性粒细胞增多症中并不重要。这些研究确实包括12岁的青少年,但实际登记的人数与成年参与者相比显得微不足道。虽然这在成人中似乎是一个合乎逻辑的结论,但在儿童中没有数据可以证实或反驳这一点;一个有潜在价值的儿科单克隆被错误地丢弃了,这是可以想象的吗?目前很难优先考虑儿科tralokinumab试验,但它确实强调了更好地理解成人和儿科内型之间的异同的必要性。
虽然本文件审查了大量高质量的证据,并强调了可以大幅降低OCS剂量和哮喘加重风险的新证据,但仍有许多工作要做。Mepolizumab, benralizumab和reslizumab都是针对2型通路的,而且很有可能会有更多类似的化合物获得许可。出现的问题是如何确定一个重叠的生物制剂系列中哪一个应该为个别患者开处方?虽然这里回顾的大多数研究都集中在外周嗜酸性粒细胞作为2型炎症的标志物,但其他生物标志物如F伊诺可以为鉴别亚内型提供额外的信息。我们推测,为了有效地做到这一点,还需要确定更多的2型途径生物标志物,在这方面,对现有严重哮喘队列的系统分析,如SARP(严重哮喘研究计划)和U-BIOPRED(预测呼吸道疾病结果的无偏倚生物标志物)将是非常宝贵的。尽管群体数据可能会显示其中一个稍微好一些,但不可想象某一个对所有个体来说都会更好。当然,可以进行一系列n-of-1的试验,但这很难说是科学的治疗方法。此外,结合生物制剂可能被证明是更好的推测,2型炎症可能最有效地消除通过阻断所有标志性的2型细胞因子,IL-4, IL-5和IL-13,与dupilumab联合抗IL-5或抗il - 5r α策略。实用的临床试验可能为现实生活中的临床实践提供这些问题的答案[84].
未来的另一个挑战是生物制剂在低收入和中等收入环境中的作用,因为大多数数据来自发达国家环境。世界各地可能存在不同的哮喘内型,更重要的是,在寄生虫感染负担高的地区,血液嗜酸性粒细胞计数升高的意义可能是不同的。世界卫生组织定义了三类严重哮喘,其中未经治疗的严重哮喘与低收入和中等收入环境最为相关[85].首要优先事项必须是确保基本哮喘药物在全世界统一提供,这将使我们能够获得关于低收入和中等收入环境中严重、耐药哮喘和难治性难治性哮喘真实患病率的数据。最困难的挑战将是这些药物的成本,以及如何让资源丰富地区以外的受益人群也能获得这些药物。这一挑战当然不是哮喘独有的。
最后,关于新的哮喘疗法的大部分工作都是关于它们在预防哮喘恶化方面的作用,在这方面它们已经非常成功。在未来,它们可能在急性哮喘加重的后果中发挥作用。如果病人及时到达急救设施,哮喘加重的基本治疗是简单的。更困难的是防止进一步恶化,已经强调的是,风险最高的时期是在信号恶化后的一个月[67,68].考虑到在学龄前之外,哮喘加重是由2型驱动的气道炎症失控背景下的呼吸道病毒感染引起的,单次注射的抗2型策略可能是减少复发的一种有前途的策略,特别是因为它不需要坚持,并且可能有效地争取时间,同时解决其他社会和环境因素。在推荐这一策略之前,还需要更多的数据。
总之,本文研究的PICOs使ERS/ATS工作组能够对严重哮喘的治疗提出建议,这应该会导致对患者重要的指导方针的修改和结果的改善,即减少OCS剂量和加重频率,提高生活质量。然而,我们认识到这些建议不会对所有严重哮喘受试者都有效,需要更精确的表型驱动研究。我们还重申,在采用这些新颖且在许多情况下具有侵入性和昂贵的方法之前,应尽一切努力部署标准药物以获得最大效益。然而,对于少数哮喘患者来说,无论出于何种原因,他们对标准疗法没有反应,并继续频繁地经历病情加重,我们正处于一个令人兴奋的、不断发展的、新颖的、有益的方法的世界。
补充材料
可共享的PDF
确认
感谢欧洲肺基金会严重哮喘患者顾问组,他们通过电话会议、参加ATS和ERS大会以及书面形式提供了患者的观点和偏好。他们为制定关键问题和成果并确定其优先次序作出了贡献。
脚注
本文件于2019年8月26日由ERS执行委员会批准,并于2019年9月14日由ATS批准。
欧洲呼吸学会发布的指南纳入了对当时最新研究的全面和系统的文献综述188bet官网地址中获得的数据。鼓励卫生专业人员在临床实践中考虑这些指南。然而,本指南发布的建议可能并不适用于所有情况。卫生专业人员的个人责任是咨询其他相关信息来源,根据每个患者的健康状况作出适当和准确的决定,并在适当和/或必要时与该患者和患者的护理人员协商,并在处方时核实适用于药物和器械的规则和条例。
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支持声明:这项工作得到了欧洲呼吸学会和美国胸科学会的支持。188bet官网地址本文的资助信息已存入Crossref资助者登记处。
- 收到了2019年4月13日。
- 接受2019年8月8日。
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