摘要
背景2019冠状病毒病(COVID-19)可能易导致静脉血栓栓塞。我们确定了与住院的COVID-19重症患者的ct肺血管造影(CTPA)证实的肺栓塞(PE)独立相关的因素。
方法在法国某地区COVID-19发病率较高的一所大学医院因COVID-19住院的所有患者(n=349)中,我们分析了因严重疾病的临床体征(脉搏血氧饱和度≤93%或呼吸频率≥30次·min)接受CTPA治疗的患者−1)使用Firth惩罚最大似然估计进行多变量分析。
结果162例(46.4%)患者接受CTPA(平均±)sd年龄65.6±13.0 年;67.3%男性(95%可信区间59.5-75.5%)。44例(27.2%)患者诊断为PE。大部分PEs为节段性,与PE相关的右心室功能障碍发生率为15.9%。通过多变量分析,CTPA确诊PE的唯一两个显著预测因子是D-二聚体水平和缺乏任何抗凝治疗(OR 4.0(95%可信区间2.4–6.7)每增加四分位和OR 4.5(95%可信区间1.1–7.4)。接收器工作特性曲线分析确定D-二聚体截止值为2590 ng·mL−1最佳预测PE的发生(曲线下面积0.88,p<0.001,敏感性83.3%,特异性83.8%)。d -二聚体水平> 2590ng·mL−1与调整后的PE风险增加17倍相关。
结论D-二聚体升高(>2590 ng·mL−1)和未进行抗凝治疗可预测临床症状严重的住院COVID-19患者发生PE。这些数据加强了有利于系统抗凝的证据基础,并建议更广泛地使用d -二聚体引导的CTPA来筛查急性住院COVID-19患者的PE。
摘要
我们研究了严重新冠病毒-19肺栓塞的预测因子,发现在有严重临床症状的新冠病毒-19患者中,D-二聚体水平和缺乏任何抗凝治疗分别与肺栓塞增加17倍和4倍相关https://bit.ly/2ETfAfo
介绍
由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID-19)可能使患者易发生静脉血栓栓塞(VTE)并发症[1].初步报告表明,严重的炎症反应和危重疾病的其他特征有助于促凝作用,从而诱发血栓事件[2,3.]凝血病的可能形式包括止血异常,尤其是D-二聚体水平升高[2- - - - - -5].
20.6-30.0%的COVID-19重症患者报告发生肺栓塞[6- - - - - -10].然而,鉴于合并COVID-19肺炎患者的临床表现,很难确定哪些患者应怀疑PE。在这方面,ct肺血管造影(CTPA)的指征仍有待确定[11- - - - - -14]此外,对新冠病毒-19患者进行静脉血栓栓塞预防的有效性缺乏文献记载[15].
在此背景下,本研究旨在1)确定PE的独立预测因子;2)评估抗凝治疗是否对CTPA显像的重症COVID-19患者预防PE有效。
方法
研究设计与总体
这是在法国贝桑松的一所大学三级护理医院进行的一项回顾性单中心研究,新冠病毒-19感染率很高[16].我们纳入2020年3月15日至4月16日所有经生物学证实的COVID-19肺炎患者,并因临床症状严重而行CTPA治疗,即脉搏血氧饱和度≤93%,呼吸频率≥30次·min−1或临床迅速恶化[17].患者随访至死亡或2020年5月5日,即使在此日期之前出院。
SARS-CoV-2的实验室确认被定义为鼻和咽拭子实时逆转录酶(RT)-PCR检测的阳性结果[18].
对新冠病毒-19患者的VTE预防包括不同剂量的抗凝治疗,即预防剂量(低分子肝素(LMWH):皮下注射依诺肝素0.4 mg·kg−1每天一次);或治疗剂量,使用低分子肝素(南卡罗来纳州。伊诺肝素1毫克公斤−1每日两次)或普通肝素(UFH):80 IU·kg−1大剂量,然后是18 IU·kg−1每小时通过持续输注,使部分激活的血栓活酶时间比在1.5 ~ 2.0之间;或口服抗凝剂。COVID-19的管理由主治医生决定。
在COVID-19大流行的背景下,法国个人数据保护国家委员会(CNIL)认为,对于单中心观察性研究,无需提供患者和家属的信息。我们的协议遵循赫尔辛基宣言的道德准则,并得到了我们机构审查委员会的批准。结果根据加强流行病学观察性研究报告(STROBE)指南进行报告[19].
数据收集和变量记录
临床和生物学数据
基线特征、住院治疗、CTPA发现和不良事件由研究医师以匿名病例报告形式记录。对于每个患者,在入院时前瞻性地收集人口统计学数据、病史和家庭治疗。每位患者在入院时抽取血液样本,之后每天至少抽取一次。
计算机断层扫描协议和成像分析
在静脉注射60 mL碘造影剂(iomeol 400 mg碘·mL)后,在Revolution CT机(GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA)上进行多检测器CTPA检查−1;Bracco Imaging,米兰,意大利)−1,在肺干触发。
影像结果由两位胸部放射科医师回顾。读者对临床和生物学特征一无所知。读者被要求通过定量视觉CT评估COVID-19模式,包括对每个肺叶COVID-19相关急性炎症病变进行分级,评分为0(0%)、1(1 - 25%)、2(26-50%)、3(51-75%)或4(76-100%)。将五个叶的分数相加得到总的严重性分数[20.].
此外,读者被要求在CTPA上检测PE的存在或不存在,PE被定义为肺血管内的充盈缺陷[21]当PE存在时,读者报告PE的范围和地形图,右心室(RV)功能障碍的迹象(即。肺动脉>增大35mm,室间隔位置异常,右心室扩张(由CTPA横切面或四腔面测量的右心室/左心室比值>定义[22])如果读者之间存在不一致,扫描结果将被重新评估以达成共识。
研究目标
主要目的是确定接受CTPA治疗的临床症状严重的COVID-19患者中PE的独立预测因素。次要目的是评估抗凝治疗是否对这些患者预防PE有效。
统计分析
连续变量用均值±表示sd或中位数(四分位间距(IQR))。分类变量表示为数字(%).使用卡方检验或t检验(视情况而定)比较有和无CTPA确诊PE的患者之间未经调整的差异。为了确定重度新冠病毒-19患者中CTPA确诊PE的独立预测因子,我们使用Firth惩罚最大似然估计来调整我们的队列研究,其中包括小样本量(n=162),以克服与逻辑回归相关的重大偏差[23].
多变量模型包括护理地点(常规病房对重症监护病房(ICU))的随机效应,以说明患者在科室内聚集。在多变量模型中,连续协变量按四分位数进行分类。所有单变量分析p值<0.10的变量均纳入多变量分析。在计算受试者工作特征(ROC)曲线之前,验证多变量模型中显著协变量的线性度,以确定最优临界值。然后重复多变量模型,根据ROC曲线结果对独立连续变量进行二分类。评估多变量模型的准确性主要通过1)全局模型拟合(赤池信息准则和贝叶斯信息准则);2)歧视,采用哈勒尔c -统计指标;3)校准,通过直观地绘制模型预测的ctpa确定的PE在每个十分位数上相对于观测PE的平均值。
所有测试均为双侧测试。p值<0.05被认为是显著的。使用SAS 9.4(美国北卡罗来纳州卡里市SAS研究所)进行分析。
结果
研究人群
2020年3月15日至4月16日,我们的三级护理机构收治了349名确诊为COVID-19的患者。349例患者中有162例(46.4%)出现COVID-19相关严重临床症状,导致主治医生开出CTPA处方;其中常规病房94例(58.0%),ICU 68例(42.0%);48例(29.6%)的CTPA手术是在入院时进行的,114例(70.4%)是在住院期间进行的。162例CTPA影像患者纳入了合格的研究队列。CTPA组44例(27.2%)发生PE,其中常规病房94例中15例(16.0%),重症监护室68例中29例(42.6%)。图1).9例(20.5%)在住院时诊断为pe, 35例(79.6%)在住院期间诊断为pe。补充图S1).从住院到CTPA的中位(IQR)时间为5.0(0.0-8.3)天。
表1总结入院时人群的人口学和临床特征。平均值±sd年龄65.57±13岁;67.3% (95% CI 59.5 ~ 75.5%)为男性。最常见的合并症是高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病和任何心脏病病史。两组间无显著差异对除了更多的男性参加了体育锻炼已知与静脉血栓栓塞风险增加相关的因素,如静脉血栓栓塞史、癌症和近期手术在组间无差异(表1).
两组在家庭治疗方面没有差异。13例(8.0%,95% CI 4.3-13.3%)患者因静脉血栓栓塞或房颤病史入院时接受抗凝治疗(表1).
随访期间,162例患者中有21例(13.0%,95% CI 8.2-19.2%)死亡;162人中有123人(75.9%,95% CI 68.6-82.3%)存活出院;截至2020年5月5日,剩余18例(11.1%,95% CI 6.7-17.0%)患者仍存活并住院。162人的中位随访时间为38.0(33.8-42.3)天,相当于6156人日的COVID-19暴露。
CTPA调查结果
CTPA结果见表2.44例患者中25例(56.8%,95% CI 41.0-71.6%)有双侧PE (图2).25例(56.8%,95% CI 41.0-71.6%)患者存在节段性PE。PE患者组右心室功能障碍发生率为15.9% (95% CI 6.6-30.1%)。
关于COVID-19相关CT模式,一半的患者有>,50%影响肺实质。有PE和没有PE的患者在COVID-19相关CT异常程度上存在未经调整的差异(p=0.001),其中>50%延伸的形式主要在PE患者中发现。
生物学参数
CTPA当天采集的血液样本生物学结果的未调整比较总结于表3.PE组中位d -二聚体水平是无PE组的4.1倍(5364 (2928 - 12275)ng·mL)−1对1310 (800 - 2335) ng·毫升−1通过丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶(GT)和碱性磷酸酶值评估,PE患者的肝功能障碍发生率较高对那些没有。PE组心肌肌钙蛋白I水平较高(0.018 (0.010-0.230)g·L)−1对0.010(0.005 - -0.034)µg·L−1;P =0.003),而两组间脑利钠肽水平无差异。动脉血气分析显示高碳酸血症与碳酸氢盐(HCO3)升高有关−)在体育组。
住院期间的VTE预防
总的来说,162例患者中有141例(87.0%,95% CI 80.8-91.8%)在入院时接受了抗凝治疗,其中低分子肝素85.1% (95% CI 78.1-90.5%), UFH 7.8% (95% CI 0.4 - 13.5%),口服抗凝药物7.1% (95% CI 3.5-12.7%)。20.5% (95% CI 9.8-35.4%)的PE患者没有接受任何抗凝治疗,而没有PE的患者接受任何抗凝治疗的比例为10.2% (95% CI 5.4-17.1%)(未调整p=0.083)。预防和治疗性抗凝剂剂量在组间的分布没有差异:在无PE的组中,68.8% (95% CI 59.1-77.5%)接受预防剂量,13.2% (95% CI 7.4-21.2%)接受治疗剂量。对PE患者分别占85.7% (95% CI 77.6-91.7%)和14.3% (95% CI 8.3-22.4%) (p=0.535)。图中显示了不同抗凝方案的分布情况图3.
重症COVID-19患者PE的预测因素
通过使用Firth惩罚似然估计的单变量分析,男性,d -二聚体,动脉二氧化碳张力,HCO3−、血尿素、白细胞计数、COVID-19相关CT扫描异常程度、碱性磷酸酶、γ-GT、ICU住院情况(对常规COVID病房)和任何抗凝治疗均与CTPA诊断PE显著相关(补充表S1).
通过多变量分析,d -二聚体水平和缺乏任何抗凝治疗与ctpa证实的PE的发生显著相关(每增加四分之一d -二聚体OR 4.0 (95% CI 2.4-6.7)和OR 4.5 (95% CI 1.1-7.4)) (图4).
在研究人群中验证了D-二聚体的线性(线性测试<0.001)。ROC曲线分析确定了2590的最佳截止值 ng·mL−1d -二聚体水平预测重度COVID-19患者ctpa确诊PE的准确性:AUC 0.88 (95% CI 0.809-0.932, p<0.001);Youden指数0.6708;灵敏度83.3% (95% CI 68.6-93.0%);特异性83.8% (95% CI 73.8-91.1%);阳性预测值72.9% (95% CI 61.7-81.8%);阴性预测值90.5% (95% CI 82.9-95.0%) (图5).
d -二聚体高于临界值2590 ng·mL的患者−1占总人数的36.0% (95% CI 27.5-45.2%),占ICU患者的42.6% (95% CI 30.7-55.2%),占常规病房患者的15.9% (95% CI 9.2-24.9)。当在多变量分析中作为二元变量进行分析时,使用roc定义的截止值,d -二聚体水平>2590 ng·mL−1被发现是PE的一个重要预测因子(OR 16.9, 95% CI 6.3-45.0)。此外,缺乏任何抗凝治疗与PE显著相关(OR 4.0, 95% CI 1.1-14.2) (图4).通过整体模型拟合、判别和视觉校准评估,两个多变量模型的准确性都很好,预测风险及其置信区间分布在CT扫描证实的观察风险周围(图4) (补充图S2和S3).
讨论
据我们所知,这项研究首次从162名具有严重临床症状的新冠病毒-19患者队列中确定PE发生的独立预测因子。我们的数据显示,PE在这些患者中很常见,而D-二聚体水平升高和缺乏任何抗凝治疗都是PE的独立预测因子。具体而言,D-二聚体水平>2590 ng·mL−1与17倍增加相关,缺乏抗凝与PE风险增加4倍相关。此外,无论使用何种抗凝策略,该患者群体中PE的患病率仍然很高。这些数据支持通过在新冠病毒-19患者中进行D-二聚体指导的CTPA,对PE进行更广泛的筛查有临床严重症状的ts。
在我们的研究中,临床症状严重的COVID-19住院患者中PE的发生率较高(27.2%),与其他研究报告的发生率一致。[6,8- - - - - -10].COVID-19患者血栓栓塞风险的增加可能因感染严重程度产生的促凝状态而增强[2],炎症反应的大小[3.]及肝功能障碍[24- - - - - -26].COVID-19患者中报道最频繁的生物学异常包括炎症标志物的升高,如c反应蛋白、d -二聚体、铁蛋白和白介素-6 [27,28].在我们的人群中,PE患者的d -二聚体水平是非PE患者的4倍。d -二聚体水平的升高已被证实与COVID-19患者的病情严重程度和死亡率有关,应考虑反映在这种情况下凝血系统的激活[3.,9,28- - - - - -30.].在一项对183例COVID-19患者的中国研究中,死亡患者的d -二聚体水平比存活患者高3.5倍[3.].同样,新冠病毒-19患者入院时D-二聚体浓度升高(>1000 ng·mL−1)的住院死亡率是d -二聚体水平正常者的18倍[28]我们的数据证实了这一发现,并加强了D-二聚体升高与新冠病毒-19患者PE风险之间关系的证据[1].d -二聚体的阈值,即。2590 ng·毫升−1,是我们人群中最强的PE独立预测因子。据我们所知,该研究首次确定了d -二聚体水平的阈值,这是在多变量调整后COVID-19患者PE的独立预测指标。因此,应特别注意在具有严重临床标准和d -二聚体水平> 2590ng·mL的患者中寻找潜在PE−1,因为PE是一种危及生命但可能治愈的疾病[22].
我们的数据证实,在最严重的COVID-19患者中,抗凝预防静脉血栓栓塞至关重要,使用抗凝药物可将PE风险降低4倍。本研究中未接受预防性抗凝治疗的患者比例较高,可能是因为20.5%的患者在入院时诊断为PE,因此直接从家中入院,未进行抗凝治疗。最近发表的一份包括2773名COVID-19患者的简短报告显示,较长的抗凝治疗时间与降低住院死亡率风险相关(调整后的危险比0.86 /天,95% CI 0.82-0.89) [31].在我们的研究中,无论采用何种方案,PE的患病率仍然很高。然而,我们的数据并不能使我们确定最合适的预防策略,也不能回答治疗剂量是否比预防剂量在预防PE方面更有效的问题。在最近就COVID-19患者血栓性或血栓栓塞性疾病的预防、抗血栓治疗和随访达成共识的过程中,这个问题是一些争论的主题[15].事实上,在这篇文章中,作者未能就抗凝治疗的最佳剂量达成共识,规定“大多数小组成员认为预防性抗凝,尽管少数人认为中等剂量或治疗剂量是合理的”[15]因此,迫切需要进行前瞻性研究,调查重度新冠病毒-19患者的最佳剂量。在实践中,多学科讨论有必要评估患者的出血风险,并将其与VTE风险进行权衡。根据我们的研究结果,这一点对于患有严重疾病和凝血系统激活证据的新冠病毒-19患者至关重要(如。d -二聚体升高),这些患者的预防性抗凝治疗似乎对预防PE至关重要。这与对中国449名新型冠状病毒感染症(COVID-19病毒)重症患者进行的研究结果一致。在使用d -二聚体>3000 ng·mL的患者中,使用肝素治疗后,死亡率降低了约20%−1(正常值上限的六倍)[32]此外,全球新冠病毒-19血栓形成协作小组最近的一份专家小组文件假设LMWH和UFH可能具有抗炎和抗病毒特性[33尽管这些特性与COVID-19的病程之间没有确定的联系。
尽管目前来自专业放射学会的指南建议进行非对比胸部CT以评估新冠病毒-19型及其扩展[11- - - - - -13],我们的数据呼吁采用更广泛的PE筛查策略,对有临床严重症状和d -二聚体水平>2590 ng·mL的COVID-19患者进行CTPA筛查−1.事实上,CTPA比非造影剂CT的用途在于,它涵盖了COVID-19相关的所有可能并发症,包括COVID-19相关的肺损伤、实质细菌感染、胸腔积液和气胸,以及通过注射造影剂可以诊断PE。接受抗凝治疗的患者中PE的高患病率是支持这种方法的另一个理由。本研究中发现的d -二聚体截点可用于指导CTPA的使用,特别是在有造影剂诱发急性肾损伤风险的患者中。事实上,最近的研究表明,在住院的COVID-19患者中,急性肾损伤与不利结局相关[34,35].需要进行更大样本量的进一步前瞻性研究,从外部验证急性住院COVID-19患者与PE相关的最佳d -二聚体临界值。
我们的研究有一些局限性。首先,这是一项来自单一中心的回顾性研究,我们不能排除可能存在的未经测量的混杂因素。尽管这是迄今为止报道的最大的接受CTPA的COVID-19患者系列,但样本量相对较小。仅包括接受CTPA的患者,因此可能实际PE率甚至比本文报道的更高。选择接受CTPA的患者是基于严重程度的临床标准,这可能是有争议的。此外,大多数患者在研究期间没有进行压迫超声筛查。我们的数据无法确定最合适的预防性抗凝策略,值得注意的是,没有回答治疗性抗凝在避免PE方面是否比预防性抗凝更有效的问题。最后,本研究未记录经胸超声心动图数据以评估COVID-19相关PE患者右心室功能。然而,目前的指南规定,CTPA是评估急性PE右心室功能障碍的有效选择[22].
尽管有这些局限性,但这项研究是第一次确定PE的独立预测因子,使用稳健的统计方法,并报告了详尽的生物学和放射学结果,以及法国疫情高峰期COVID-19患者抗凝治疗的细节。
结论
PE常见于临床重症COVID-19患者。d -二聚体水平升高(> 2590ng·mL−1)和缺乏抗凝治疗被发现是这些患者PE的独立预测因素。这些数据加强了有利于系统抗凝的证据基础,并建议更广泛地使用d -二聚体引导的CTPA来筛查急性住院COVID-19患者的PE。抗凝剂的最佳剂量仍不清楚,需要进一步的前瞻性研究。
补充材料
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脚注
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- 收到了2020年5月15日。
- 接受2020年7月1日。
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