摘要
年轻的重症患儿反复喘息的管理是困难的,因为症状往往难治常规治疗哮喘等的诊断必须排除。本文作者的目的是评估这些患者的详细说明,有创检查的结果。
3个月和5岁的儿童患有严重的经常性喘息,他被提交给第三节中心,经历了一个调查议定书,包括胸部计算机断层扫描扫描,血液测试,鼻睫状胶质刷,纤维电光支气管镜,支气管肺泡灌洗(BAL),胚胎活检和食管pH探针的通过。
共有47名儿童(25名男性)接受了调查,中位年龄26岁(范围5-58个月)。在这些人中,39%是特应性,三分之二有胃食管反流的证据,47人中有37人有异常的支气管镜检查。结果包括结构异常(13 / 37),粘液过多(20 / 37)和宏观炎症(10 / 37)。BAL显示44例患者中有12例(27%)有细菌生长。46例患者中有36例(78%)获得了高质量的支气管活检;其中44%有嗜酸性细胞,28%有增厚的网状基底膜。
幼儿重症额外的调查(包括支气管镜)哮鸣音可能有助于确定阳性诊断,并提供信息,以支持哮喘的临床诊断。这一假说产生工作应成为未来干预研究的基础。
婴幼儿和学龄前儿童的喘息很常见1并导致了许多急性住院2.这些患者的管理,特别是当症状复发和严重时,是一项具有挑战性的任务,因为许多困难的问题独特的这个年龄组3..目前的实践倾向于关注确认喘息的存在4.(并将其区分开于走向和其他上部气道噪声),然后以最可能的原因针对的处方治疗。除了哮喘和支持哮喘诊断的哮喘和收集信息之外的诊断可能是最重要的,也是在这个年龄组中解决的最困难的问题5..因此,针对最可能的哮喘病因开出处方治疗是治疗这些患者最常见的方法,经常导致哮喘治疗试验,如支气管扩张剂、吸入皮质激素和孟鲁司特6..然而,在部分复发性哮鸣患者中,常规哮喘治疗对其症状是无效的7.并且尚未测试更不寻常的治疗的安全性和有效性8.,导致转诊到第三节中心进行进一步评估。此外,在这困难的患者中,甚至几乎没有尝试描绘潜在疾病。
在本文作者的单元中,对这类患者的评估包括一系列旨在作出积极诊断并进行相应治疗的调查。调查包括确定除哮喘以外的其他疾病的特定测试,如胃食管反流(GOR)、原发性纤毛运动障碍、闭塞性细支气管炎、支气管扩张、结构性气道异常、下呼吸道感染和免疫缺陷。还进行了调查,以获得可能支持哮喘诊断的信息。这些包括确认特应性反应的测试9.支气管肺泡灌洗(BAL)和支气管内活检中嗜酸性气道炎症程度的评估,活检中测量网状基底膜(RBM)厚度。这种方法旨在使后续治疗合理化,并针对特定情况进行治疗。
这是一个回顾性的回顾,积极和彻底的临床方法调查这些儿童的有用性。本文作者的目的是评估对学龄前严重复发性喘息儿童进行的一系列调查的临床效果,这些儿童被转介到三级呼吸中心以获得进一步的意见。目的是让这些数据产生假设,并为未来的干预研究提供基础。
方法
主题
2002年11月至2004年12月期间,所有3个月至5岁的婴幼儿被转至英国伦敦皇家布朗普顿医院(Royal Brompton Hospital, London, UK),以进一步调查严重复发性喘息。在门诊由一名呼吸内科儿科医生评估后,决定是否进行额外的检查。我们与患者家属讨论了这一问题,他们可以选择继续进行经验性的药物治疗,或者进行详细的调查,试图建立一个有针对性的治疗计划。他们被告知,调查可能不会得出新的诊断结果。所有的调查都是在父母完全知情同意的情况下进行的,包括一份书面信息表,详细说明了支气管镜检查、BAL和活检(作者可根据要求提供)。
入选标准
所有患者都有反复发作的,严重的,嘈杂的呼吸,这被解释为喘息,无论是在急性症状期间评估或从父母报告。在过去的6个月里,他们都至少有三次喘息。47人中有11人(23%)的症状仅因感冒而加重。虽然既往因喘息入院不是入选标准,但47例患者中有41例(87%)至少有一次因急性喘息入院。所有患者的支气管扩张剂治疗试验均以失败告终。所有患者都曾接受过吸入或口服类固醇治疗。吸入类固醇试验的最短持续时间为2个月。在47名患者中,28人在调查时接受了吸入类固醇治疗。所有患者在治疗后仍有症状。8例患者出生在33 - 36周妊娠期,但出生时体重均与胎龄相符,出生后不需要呼吸支持。 Three patients were born at term but were small for gestational age10..
排除标准
不包括患者没有相关的嘈杂呼吸的患者,也不包括那些主要问题是复发性降低呼吸道感染的患者。在新生儿期间以及当前依赖于氧气的那些患有氧气或通风的患者被排除在外。
调查
为所有患者安排了一组定义的测试组。如果在当地医院进行了一些测试,他们并不总是重复。在医院的一夜之间停留期间进行调查,大多数是在全身麻醉下进行的大多数,因为这是用于在当前作者的机构进行支气管镜检查的方法。表1总结了调查⇓.
血液测试
测量牛奶,鸡蛋,花生,房屋粉尘,猫,狗,草和树花花粉,猫,狗,草和树木花粉和IgG,IgA,IgM和IgG亚类。
汗水测试
根据国家指南,使用定量掠夺性杀虫剂进行汗水试验11..
高分辨率CT胸部扫描
所有高分辨率ct (HRCT)胸部扫描均在静潮呼吸时进行。采用电子束超快扫描仪(Imatron Inc.;美国加利福尼亚州旧金山市)。三位放射会诊医师中的一位报告了扫描结果。
Oesophageal pH监测
多的使用,单信道的pH导管传递而患者在支气管镜检查的结束还是麻醉。使用的Synectics Digitrapper马克III(的Synectics公司;欧文TX,USA)进行连续监测pH。所述导管的位置是检查在胸部X光拍片的步骤后立即进行,并调整如有必要,以使导管的尖端是第八和第十胸椎之间。An oesophageal pH of <4 for >4% of recording time (minimum duration of 18 h) was considered abnormal, except in infants, when age-appropriate values were used12..
鼻睫状胶带
在一般的麻醉剂下进行样品并如前所述分析13..
支气管镜检查,BAL和支气管活检
纤维支气管镜被在全身麻醉下进行的,通过三个临床医生之一,如先前所描述14..A flexible bronchoscope (size 2.8 mm; Olympus, KeyMed; Southend-on-Sea, UK) was used for children aged <2 yrs, and a 3.6-mm scope (Olympus, KeyMed) was used for those aged >2 yrs. Both bronchoscopes have the same size (1.2 mm) instrument channel. Endobronchial biopsies were taken using appropriately sized rat tooth biopsy forceps (serial number FB-56D-1; Olympus, Keymed). The fibreoptic bronchoscope was passed through a facemask into the nostril, while anaesthesia was maintained by sevofluorane. The upper and lower airways were inspected for evidence of malacia (assessed during quiet spontaneous breathing) or anatomical abnormalities, such as enlarged adenoids and tonsils, and for the presence of excess mucus, macroscopic inflammation and oedema. BAL was performed in the right middle or lower lobe using three aliquots of 1 mL·kg-1正常盐水15..对细菌培养和病毒免疫荧光加工BAL流体。对于存在脂肪加致巨噬细胞和炎性细胞,也评估了它。结果报告如下:1)脂肪饲料巨噬细胞:无,小,中等或大(任何报告的脂肪饲料巨噬细胞被认为是异常的);2)炎症:无,嗜酸性粒细胞,中性粒细胞或联合嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。从右下叶的亚甲基菌取出最多四个内核活检。将活组织检查固定并加工成石蜡块。将步骤部分(5-μm厚)分开50μm并用血红素和曙红染色。半定量分析的炎症和活组织检查结构变化如下:脚卵细胞增生(0-6);基底膜增稠(0-3); lymphocytes/plasma cells (0–6); neutrophils (0–6); eosinophils (0–6); and seromucinous gland hyperplasia (0–3). Based on control data from biopsies taken from age-matched patients with stridor, the present authors defined RBM thickening as a score >1, and tissue eosinophilia was indicated by a score >0.
数据分析
首先对整个组的数据进行分析,然后根据年龄将患者分为三组进行分析,第一组:<18个月;第二组:18-36个月;第三组:>36个月。采用非参数检验对数值变量的组间差异进行检验。各组间比较采用Kruskal-Wallis检验,如有显著差异(p<0.05),采用Mann-Whitney u检验。为了进行多次比较,引入了Bonferroni校正。分类变量采用卡方检验。
结果
患者细节总结在表2中⇓.在调查期间,47名患者中有28人(60%)目前使用的是吸入性皮质类固醇,47名患者中有8人(17%)使用短期口服类固醇,47名患者中有3人(6%)使用长期口服类固醇。表3总结了每项检测的患者人数和结果⇓.注意,没有异常的纤毛或汗水测试结果。在47个受试者中,中值23(范围1-2,604)Iu·ml的46个受试者中的总IgE-1.只有2例患者的IgE的> 2sd超出正常水平16.他们的年龄。总的来说,47名患者中有46人进行了RAST测试,其中18人(39%)至少有一项测试呈阳性。
HRCT扫描
15次HRCT检查发现异常。3例有结构异常(左侧主支气管狭窄(n = 2)和意外异物从食道侵蚀气管(n = 1))。6例有小气道疾病或空气潴留的证据,4例有支气管壁增厚,2例有支气管扩张。
Gastro-oesophageal回流
pH在pH研究中的pH值的中位数百分比为8.7(范围1-25.8)%。结果在37例(68%)患者中25例异常。其中二十一(57%)在BAL中具有异常的pH研究和脂肪饲料巨噬细胞。
支气管镜检查,BAL和支气管内活检
支气管镜检查是所有的47名患者中进行的;的这些,37有异常支气管镜检查结果。总共13个的37(36%)具有结构异常(包括扩大扁桃体和腺样平静呼吸过程中引起动态气道阻塞(未在多个身体检查先前理解),laryngo-,tracheo-或bronchomalacia,异物或外部,脉冲气管压缩)。增加粘液存在于20的37(54%)患者,和宏观炎症在10的37(27%)的患者。BAL was performed in 44 patients and assessed for inflammatory cell profile in 37 out of 44 samples (table 3⇑).44例患者中有12例(27%)获得阳性细菌生长;生物识别包括布兰汉氏球菌属复活(n = 3),流感嗜血杆菌(n = 5),链球菌引起的肺炎(n = 1),都是布兰汉氏球菌属复活和流感嗜血杆菌(n = 2),均耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌(n = 1)。未通过任何BAL样品的免疫荧光或培养物检测病毒。
由于气管外身存在,一名患者没有活组织检查。在剩下的46例患者中,36例为46名(78%)的活组织检查对于临床报告的足够好的质量。在评估的活组织检查参数中,嗜酸性炎症和RBM增厚是该组患者最兴趣的两个特征。总共有44%有活检嗜酸性粒细胞的证据,28%具有RBM增厚。在36例患者中,六(17%)的异常都有异常;其中五种是吸入类固醇,一个是口腔类固醇。
每个患者的临床结果解释如表4所示为诊断类别⇓.的调查显示在47分之36(76%)的情况下一个潜在的临床意义的异常。
根据年龄段分为三组
虽然总IgE随着年龄的增长而增加,但每个年龄组的特应患者数量相似。此外,更多的患者<18个月的患者在支气管镜检查中具有结构气道异常(表5⇓).在每个年龄组中,质量良好的支气管活检患者数量相似,但几乎所有RBM明显增厚的患者都在最年长的年龄组(表5)⇓).
Atopatic和活组织检查嗜酸性粒细胞外周血标志物的关系
组织嗜酸性粒细胞患者(得分> 0)的总IgE明显高于没有(中位数(范围)IgE 16(1-635)IU的总IgE相对6.0(1-309)IU;P <0.01)。此外,明显更多的特征性患者具有比非植物患者的活组织检查嗜酸性粒细胞(Chi平方测试,Yates'校正= 10.874; P <0.01)。
讨论
管理年轻的重症患者,反复发作的喘息是很困难的,而且可能有助于做出了积极的诊断,以指导适当的治疗。要做到这一点,可以进行一些调查,其中一些是相对侵入。本研究的主要发现是婴幼儿重症复发性哮鸣音,尽管谁吸入类固醇激素的试用后仍有症状的,这种侵入性的调查,得出案件的四分之三不正常的结果。这些结果的临床意义的评估,需要前瞻性干预试验。
在大多数情况下,GOR是主要的发现。因此,在考虑进一步调查之前,在考虑到严重的,经常性喘息的所有学龄前儿童的经验试验可能是合理的。但是,在提交儿童调查之前,它还可以说明有多少未明确的治疗试验。许多人将进行支气管扩张剂和吸入类固醇的试验,并且重复的盲目试验可能导致延迟建立重要诊断,例如上气道阻塞或内部异物。此外,对于认为吸入的患者可能,支气管镜检查可以通过测量BAL中性粒细胞提供额外的信息17.和脂肪的巨噬细胞18..需要注意的是一些脂肪的巨噬细胞在BAL存在可能是完全正常是很重要的19.这反映在目前在较大百分比的患者中含有脂肪巨噬细胞的含量比具有异常pH学习的百分比的百分比较大的患者。脂肪饲料巨噬细胞在BAL中的真正意义只能在前瞻性的介入研究中推断出来。
以前的一项研究调查了有呼吸道症状的学龄前儿童中GOR的患病率,报告称86%的GOR患者没有胃肠道症状,40%的反应性呼吸道疾病患者有GOR20..在另一项研究中,64%的喘息婴儿显示出GOR,其中三分之二的婴儿能够在开始抗反流治疗的3个月内停止吸入类固醇治疗21.然而,在年龄较大的孩子中,即使哮喘和GOR之间似乎是一个关联22那23在美国,几乎没有证据表明治疗GOR能改善症状24那25.GOR在幼儿中对严重喘息的作用仍然不确定,只能在未来的介入研究中建立。这些评论有助于估计这些患者的问题的规模22-25.
当前研究的一个重要考虑是,在目前的作者中心,支气管镜检查提供有用的临床信息的频率(因为这个过程是有创的)和涉及全身麻醉的管理。与当前作者之前的数据一致14.,均行支气管镜检查,无明显并发症。47例患者中有37例(79%)支气管镜检查异常。47例中有13例(28%)对宏观结构异常的检测特别有用。值得注意的是,其中9例患者年龄在3至18个月之间,占该年龄组所有患者的一半。这与之前一篇关于支气管镜检查和BAL治疗复发性喘息的有用性的报道相一致,该报道称30例0-18个月的患儿中有17例出现气道异常26.在管理方面,如果看到扩大的扁桃体和/或腺样,则进一步通过睡眠研究进一步研究了这一点,因为上气道异常可能导致症状的整体严重程度有助于整体严重程度。没有相关的气道嗜酸性粒细胞的支气管疾病的存在,将喘息的原因鉴定为次要的结构气道异常,而不是哮喘,并鼓励吸入类固醇疗法停止。进一步评估外部气管压缩是否存在血管环;一名患者有吸入异物。
存在显著的细菌生长,伴有BAL中性粒细胞增多,这一发现表明需要适当指导抗生素的起始使用。有趣的是,作为一个群体,这一主要感染诊断类别的患者明显比其他三种类别的患者年轻。这也与之前的一份报告一致,在该报告中,细菌生长呈阳性的儿童更年轻26.
在组织学方面,从他们那里获得了较好的质量支气管活检(用于临床报告)的患者人数为与当前作者以前的研究结果一致14..活组织检查和BAL细胞学报告提供了有关嗜酸性炎症的存在或不存在的有用信息。在进行活检的16名患者中,已经规定了一定的吸入类固醇,这12种中的7例也在支气管镜检查时的口腔类固醇中。这可能意味着他们没有坚持治疗。然而,气道嗜酸性粒细胞的存在可能提供有助于优化剂量并改善吸入类固醇的递送。这与不恰当的高剂量吸入类固醇可能具有显着的副作用,包括严重低血糖症27,并可能对肺泡发育产生不良影响28.
本文的研究结果并不意味着气道嗜酸性粒细胞增多可以诊断哮喘,即使是在有喘息的儿童。总IgE与一项或多项RAST试验阳性的显著相关性,尽管提示目前年幼儿童的气道嗜酸性粒细胞增多是显著的,但并不确定。然而,目前的作者建议,缺乏任何气道嗜酸性粒细胞增多的证据应该会阻碍吸入皮质类固醇的剂量增加。
有趣的是,除1例RBM增厚的患者外,所有患者的>年龄为36个月。关于学龄前严重哮鸣儿童早期发生结构性气道改变的情况尚不清楚,但这与之前的一份报告一致,该报告显示哮鸣患者的RBM无增厚,中位年龄为12个月29.
应该强调的是,这些发现不能被视为适用于所有喘息的学龄前儿童。本作者研究了一个高度选择的群体,尽管高剂量吸入类固醇,但在某些情况下,口腔类固醇,仍有严重的复发性症状。关于当前研究的另一个限制,关于每个临床类别中所代表的确切比例的准确性,并非所有患者都在进行所有调查。此外,有些儿童的父母也可能选择继续进行实证治疗。这反映了本研究的回顾性。患者接受调查作为其临床评估的一部分,而不是根据严格的研究方案。有些人已经在当地医院进行了调查,并且在某些情况下,有人认为某些调查没有从临床图中表明。然而,目前作者中心的HRCT扫描,pH学习和支气管镜检查的患者的亚组结果与整体组的人非常相似。
必须承认,不仅存在异常的存在不能被视为临床问题的因果关系的证据。这可能只能通过双盲治疗试验在N = 1基础上或大型幼儿的前瞻性干预研究中建立。本报告旨在具有描述性和假设产生的,并为该年龄组的干预研究设计为基础。目前作者记录了三组三种广泛的诊断组:1)嗜酸性气道炎症假定是哮喘,有或没有回流;2)主要的胃肠道反流;3)支气管感染。在第四组中,没有发现一致的异常。显然,如果干预研究可以在结果表明儿童的临床益处,则本研究的侵入性方法的血迹只会发生。为此,需要进行与协议驱动的处理的研究需要进行上述类别。
总之,包括支气管镜检查在内的对患有严重复发性喘息的学龄前儿童的调查是安全的,并且可以获得新的潜在的临床相关信息,特别是关于结构性气道异常、嗜酸性气道炎症、细菌感染和胃食管反流。但是,这些检查,特别是支气管镜检查,必须由经过适当培训和经验丰富的人员在中心进行。
- 已收到2005年3月15日。
- 公认2005年9月17日。
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