摘要
噻托溴铵,一种新型的每日一次吸入抗胆碱能药,已被证明能在24小时内改善肺功能。为了扩展这些发现,对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的健康结果进行了超过1年的评估。
两项相同的1年随机双盲双假研究评估了肺量测定结果、呼气峰流量率(PEFR)、沙丁胺醇的使用以及对呼吸困难、健康相关生活质量和COPD加重的影响,其中噻托溴铵18µg每日一次(n=356)与异丙托溴铵40µg每日一次(n=356)比较q.i.d。(n = 179)。
筛查一秒钟用力呼气量(FEV)1(噻托溴铵)为1.25±0.43 L(预测值的41.9±12.7%),异丙托溴铵为1.18±0.37 L(39.4±10.7%)。槽FEV11年后,噻托溴铵组提高0.12±0.01 L,异丙托溴铵组降低0.03±0.02 L (p<0.001)。噻托硝铵在PEFR、沙丁胺醇使用、过渡期呼吸困难指数局点评分、圣乔治呼吸问卷总分和影响评分方面均有显著改善(p<0.01)。与异丙托溴铵相比,噻托溴铵减少了COPD加重次数(减少24%,p<0.01),并延长了COPD加重的首次加重时间(p<0.01)和首次住院时间(p<0.05)。除噻托溴铵组口干发生率增加外,两组间不良事件相似。
噻托溴铵可有效改善慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困难、病情加重、健康相关的生活质量和肺功能,且优于异丙托溴铵。这些数据支持将噻托溴铵作为慢性阻塞性肺病患者每日一次的一线维持治疗。
吸入性抗胆碱能药物如异丙托溴铵已被推荐作为慢性阻塞性肺疾病(COPD)症状正常患者的一线维持性支气管扩张剂药物1,2.抗胆碱能治疗是有益的,因为COPD通过迷走神经介导胆碱能气道张力的增加3..
异丙托溴铵的作用时间为6小时,这促使人们寻找并开发了一种新型的每日一次吸入性抗胆碱能支气管扩张剂噻托溴铵。噻托溴铵引起的持续支气管扩张是由其延长的M3.毒蕈碱受体拮抗剂4,5.范Noordet al。6最近发表了一项对288名COPD患者的研究,记录了每天一次噻托溴铵18µg与每天40µg异丙托溴铵相比,在3个月内患者的肺功能值有显著改善q.i.d。这些患者继续进行1年的随机双盲试验。本报告描述了该研究的综合结果和第二个大型多中心1年试验,比较了噻托溴铵18µg每日一次与异丙托溴铵40µg的效果q.i.d。对COPD患者肺功能、呼吸困难、加重率和健康相关生活质量(HRQOL)的影响。
方法
研究设计
两项为期1年的研究采用随机双盲双假平行组设计。随机分为噻托溴铵18µg,每日1次,早晨1次或异丙托溴铵40µgq.i.d。以2:1的比例发生,这样暴露于噻托溴铵的患者就多了一倍。Tiotropium以干粉胶囊的形式提供,通过HandiHaler®设备吸入(勃林格殷格翰公司,德国莱茵Ingelheim)。异丙托品使用计量吸入器(MDI)给药。允许患者使用沙丁胺醇计量器(每次驱动100µg)以缓解急性症状。其他β-激动剂(长效和短效)和吸入性抗胆碱能药物(研究药物除外)不被允许。同时使用茶碱、吸入类固醇和口服类固醇(剂量为⪕10 mg·天−1如果筛查前剂量稳定≥6周,则允许使用泼尼松龙或等效药物。
研究在荷兰和比利时的29个地点进行。该方案由独立的伦理委员会批准,并获得所有患者的知情同意。
病人
患者被要求有慢性阻塞性肺病的临床诊断,用力呼气量在一秒钟(FEV1)为预测正常值的⪕的65%7⪕用力肺活量(FVC)的70%。患者年龄≥40岁,吸烟史≥10包年。有哮喘、变应性鼻炎或特异反应史或总血嗜酸性粒细胞计数升高的患者被排除在外,需要定期补充氧气的患者和近期有上呼吸道感染或COPD以外的重大疾病的患者也被排除在外。
研究协议
患者在筛查和2周基线期后随机进行。在筛查时和第1天(随机分组)以及治疗的第1、7、13、26、39和52周后,在门诊进行肺活量测定。分别在给药前1小时、给药前即刻、给药后30、60、120和180分钟(以及第1天和第1、7和13周时的240、300和360分钟)进行试验。最高FEV1三项技术上适当的测量值和植被覆盖度被保留。患者使用Mini-Wright峰值流速仪(Clement Clarke International, Harlow, UK)每日两次(起床时和就寝时)自行测量呼气峰值流速(PEFRs)。患者被要求记录三次努力中最好的一次。患者还记录了“按需”使用沙丁胺醇的次数。
使用基线呼吸困难指数(BDI)和过渡呼吸困难指数(TDI)评估呼吸困难。8.使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)测定HRQOL936项健康简表调查(SF-36)10.
安全性评估包括进入和研究结束时的全血细胞计数、生物化学、尿检和心电图。通过监测不良事件确定的急性加重被定义为呼吸道症状的复合体(即。新出现或加重一种以上症状(如咳嗽、痰液、呼吸困难或喘息),持续3天以上。
分析
采用以基线为协变量的协方差分析,术语为治疗和研究中心。基线FEV1FVC和FVC被设定为第1天研究用药前两次测量值的平均值。槽FEV1和FVC计算为随后门诊就诊的两次剂量前测量值的平均值(即。前一次噻托溴铵剂量后~ 23-24小时或前一次异丙托溴铵剂量后~ 8-9小时)。槽级FEV1反应定义为槽型FEV1减去基线值。对于PEFR和沙丁胺醇的使用,以治疗前一周的观测均值作为基线数据。对于TDI病灶评分,差异≥1个单位被认为具有临床意义。对于SGRQ影响和总分,差异≥4个单位被认为具有临床意义。在1年的研究期间,使用经暴露程度调整的logistic回归对至少一次COPD加重或因加重住院的患者比例进行比较。为了比较各治疗组COPD加重次数、加重天数、因加重住院天数和住院天数,使用了Wilcoxon-Mann-Whitney检验。使用log-rank检验比较了两组患者的首次病情加重时间和首次因病情加重住院时间。随着时间的推移,在串行数据的表示中对基线进行了调整。p<0.05为差异有统计学意义。
采用意向治疗(ITT)原则,将尽可能多的随机患者纳入分析。这包括所有患者的基线数据和多次给药后的数据。根据ITT原则,患者不因违反规程而被排除在任何分析之外。由于它们的数量很少,所以对结果几乎没有影响。对于因COPD恶化而早期停止研究的患者,使用停药前观察到的最不利的数据来估计缺失的疗效数据。未就诊且与COPD恶化无关的患者的缺失数据是使用他们最后观察到的数据来估计的。为了将每个时间点的相同患者纳入肺活量概要,使用该患者在测试当天记录的其他值来估计缺失值。两个相邻测量值之间的线性插值用于估计中间缺失的肺活量测量值。对于因服用抢救药物而缺失的剖面末端值,观察到的最小FEV1被用作测试当天的估计。在9个月的随访中,由于药物过期而无法完成所有随访的患者被要求停止使用研究药物,但被认为是完全患者。通过分析中心相互作用治疗和检查不同中心的疗效来测量主要终点的疗效的同质性。
计算出每组60例患者的样本量足以检测出0.13 L的槽性FEV差异1为了确保足够的安全暴露,每个试验选择240例患者(160例噻托溴铵和80例异丙托溴铵)的样本量。
结果
病人的人口统计
共有535例患者被随机分配,356例接受噻托溴铵治疗,179例接受异丙托溴铵治疗。与异丙托溴铵组相比,噻托溴铵组更多的患者完成了试验(84.8与78.8%),主要原因是不良事件较少,包括COPD加重(表1)⇓);然而,完成试验的患者比例没有显著差异(p=0.08, Fisher精确检验)。每个治疗组13%的患者(噻托溴铵,n=47;异丙托品(n=24)因药物过期而停用。虽然原计划补充研究药物,但由于一年来早期停药的频率低于预期,已达到目标样本量,因此被认为是不必要的。各治疗组的人口统计学数据和筛查时的呼吸药物使用具有可比性(表2)⇓).筛查FEV1噻托溴铵组和异丙托溴铵组分别为1.25±0.43 L (41.9% pred)和1.18±0.37 L (39.4% pred) (mean±sd)。
肺量测定法
患者在第一次剂量噻托溴铵后30分钟内表现出明显的支气管扩张反应(图1)⇓).第一周结束时(第8天),平均FEV波谷1(噻托溴铵治疗后24小时,晨间服用异丙托溴铵剂量前)比基线高140 mL(增加12%),而异丙托溴铵组为20 mL。在所有测试日的所有时间点,噻托溴铵均优于异丙托溴铵(p<0.05),除第一次给药后的前2小时和1周后给药后1小时外。1年末,FEV达到低谷1接受噻托溴铵治疗的患者比第1天基线高120 mL,而接受异丙托溴铵治疗的患者比第1天基线低30 mL(各组间差异为150 mL, p<0.001)(图2⇓).此外,这个槽FEV1比槽期FEV低20 mL1噻托溴铵组第8天(药效稳定状态后),而异丙托溴铵组差异为50 mL。
平均一秒钟用力呼气量(FEV)1)在基线(第1天,––––)吸入噻托溴铵(▴)或异丙托溴铵(□)前3小时和吸入364(- - -)天后(- - - - -)。
一秒用力呼气量(FEV)槽的平均变化(Δ)1)在基线(长)和整个1年试验中(所有时间点均p<0.001)吸入噻托溴铵(▴)或异丙托溴铵(□)。
FVC结果与FEV相似1结果。到第一周结束时,噻托溴铵组患者的平均槽性FVC反应(至噻托溴铵治疗后24小时和晨间异丙托溴铵剂量之前)为320 mL,异丙托溴铵组患者为80 mL。在所有试验日,噻托溴铵和异丙托溴铵在低谷期和2小时及之后的所有时间点的反应差异显著(p<0.05)。1年结束时,接受噻托溴铵治疗的患者FVC较第1天基线高320 mL,接受异丙托溴铵治疗的患者FVC较基线高110 mL(组间平均差210 mL)。
肺活量测定结果在各个中心是一致的。
呼气流量峰值
噻托溴铵组晨、晚pefr基线分别为253±4.1和262±4.1 L·min−1与异丙托品组(244±5.9和254±6.0 L·min)比较−1分别)。在整个1年的治疗期间,噻托溴铵组的早晚PEFR改善显著高于异丙托溴铵组(p<0.01)。两组间差异为10 ~ 18 L·min−1上午9-18 L·min−1在晚上。
呼吸困难
噻托溴铵组(7.13±0.14)和异丙托溴铵组(7.41±0.19)BDI局灶评分(平均±sem)具有可比性。与异丙托溴铵相比,噻托溴铵在所有测试日均显著改善TDI的所有三个组成部分以及病灶评分(p<0.05)。噻托溴铵组和异丙托溴铵组在9个月和12个月时TDI焦点评分的差异分别为0.97±0.25和0.90±0.26(图3a⇓,表3⇓).在1年时,噻托溴铵组TDI病灶评分达到临床意义差异(改善≥1个单位)的患者比例(31%)明显高于异丙托溴铵组(18%,p=0.004)(图3b)⇓).根据研究结果,与常规异丙托品治疗的人群相比,需要治疗(NNT)以获得至少1个单位的TDI焦点评分改善的人数为8。
![图3. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/19/2/209/F3.medium.gif)
a)噻托溴铵组(▴)和异丙托溴铵组(□)1年以上平均过渡期呼吸困难指数(TDI)焦点评分。b)噻托溴铵TDI局灶评分增加(改善)≥1个单位的患者比例(
)和异丙托品(□)组在1年的研究。*: p < 0.05;* *: p < 0.01;* * *: p < 0.001。
与健康有关的生活质量
基线时,噻托溴铵和异丙托溴铵的SGRQ总分(平均值±sem)相似(分别为45.4±0.92和43.2±1.36)。在1年的治疗期间,两组的SGRQ总评分下降(改善),但异丙托品组逐渐恢复到基线(图4a⇓).噻托溴铵组的改善持续了一年,优于异丙托溴铵组(364天差异为3.30±1.13,p<0.05)(表3)⇑).1年时,与基线相比,噻托溴铵组SGRQ总评分的平均变化为−3.74,异丙托溴铵组为−0.44。从第92天到研究结束,与异丙托溴铵相比,噻托溴铵对影响评分的改善显著更大(p=0.004)。第364天,两组撞击评分差异为4.28±1.32 (p=0.001)。对于症状和活动领域,两组中都看到了类似的改善(表3)⇑).
![图4. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/19/2/209/F4.medium.gif)
a)噻托溴铵组(▴)和异丙托溴铵组(□)1年以上的平均圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分(长:基线)。b)使用噻托溴铵后SGRQ总分改善≥4个单位的患者比例(
)和异丙托品(□)组在1年的研究。*: p < 0.05;* *: p < 0.001。
在9个月和12个月后,噻托溴铵组比异丙托溴铵组更多的患者在SGRQ总分上获得了4个单位的临床有意义的改善(52与1年时分别为35%,p=0.001)(图4b⇑).与常规接受异丙托品的人群相比,至少获得4个单位的SGRQ总分改善的NNT为6。
两个治疗组的SF-36基线数据具有可比性。噻托溴铵在所有物理领域都比异丙托溴铵更有效(得分更高);然而,治疗组之间的差异仅在最后2个测试日(第273天和第364天)的身体健康总结上显著。在心理健康领域,治疗组之间的得分差异不太一致,通常不显着(表3)⇑).
慢性阻塞性肺疾病的加重
在1年治疗期间,噻托溴铵组患者经历一次或多次病情加重的比例明显低于异丙托溴铵组(35与46%, p=0.014)。患者病情加重的数量−1·年−1噻托溴铵组降低24% (0.73与0.96, p = 0.006)。此外,急性加重天数·患者−1·年−1噻托溴铵组降低39% (10.8与17.7, p = 0.002)。接受噻托溴铵治疗的患者第一次病情加重的时间明显较长(p=0.008)(图5a⇓).
![图5. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/19/2/209/F5.medium.gif)
Kaplan-Meier估计发生以下情况的概率:a)无加重(距离首次加重的时间p=0.008);以及b)在1年的研究期间,噻托溴铵(––––)和异丙托溴铵(长)组没有因慢性阻塞性肺病加重而住院(到首次住院的时间p=0.048)。
在1年治疗期间,因COPD加重而住院的患者也观察到类似的结果。噻托溴铵组和异丙托溴铵组因COPD加重而住院的患者比例分别为7.3和11.7% (p=0.11)。住院人数·病人人数−1·年−1噻托溴铵组COPD加重的发生率降低了38% (0.10与0.16, p=0.08),住院天数·患者−1·年−1接受噻托溴铵(1.42与2.13, p = 0.09)。此外,噻托溴安组因COPD加重而首次住院的时间明显较长(p=0.048)(图5b⇑).
根据需要(抢救)使用沙丁胺醇
平均而言,接受噻托溴铵治疗的患者每周吸入沙丁胺醇的次数减少了约4次−1与接受异丙托品治疗的患者相比(52周中有40周p<0.05)。
安全
在噻托溴铵组和异丙托溴铵组中,发生导致停药的不良事件的患者比例分别为10.1和12.8%。这些差异虽然不显著(p=0.089),但主要是呼吸事件较少的结果。试验期间患者死亡比例无差异(噻托溴铵,2.5% (n=9);异丙托品,1.7% (n=3))。唯一一致报道的可能与噻托溴铵有关的不良事件是口干,与异丙托溴铵相比,噻托溴铵出现口干的频率更高(12.1%)(p=0.03, Fisher精确试验)。口干一般报告为轻度,大多数患者在治疗期间缓解,并且没有导致任何接受噻托溴铵的患者停药。未观察到可归因于噻托溴铵的实验室或心电图异常。
讨论
目前的试验提供了关于噻托溴铵(一种新型的每日一次吸入性抗胆碱能支气管扩张剂)与异丙托溴铵(一种广泛用于治疗COPD的药物)的支气管扩张益处的长期信息。结果表明,噻托溴铵在治疗1年的24小时内持续改善肺功能、呼吸困难、加重和HRQOL。该结果支持先前对COPD患者的单剂量研究,该研究表明,每天一次噻托溴铵给药24小时后会导致显著的肺功能变化11.一项为期4周的安慰剂对照剂量范围研究支持每日一次噻托溴铵对肺活量测定24小时的影响12.
用异丙托溴铵治疗可导致显著的支气管扩张,最近的数据表明,其他切实的好处,如改善呼吸困难和恶性通货膨胀,减少慢性阻塞性肺病的恶化13- - - - - -17.然而,尽管有效,推荐的每日四次剂量导致依从性降低18还有可能是支气管扩张剂治疗的次优效果。Tiotropium的优点是每天一次给药,提高了便利性,并且不需要在离家时携带维持药物。更重要的是,在本研究中,使用噻托溴铵实现的延长支气管扩张在肺功能(FEV1和FVC)、呼吸困难、加重和HRQOL与异丙托品比较。
除了24小时的支气管扩张,有趣的是注意到肺功能的丧失(基于剂量前的早晨FEV1)从第8天(噻托溴铵药效稳定状态)到1年,噻托溴铵只有20毫升,而异丙托溴铵损失了50毫升,这表明随着时间的推移,肺功能下降的速度减慢了。明确的结论需要更长的研究时间。
呼吸困难是需要医疗干预的COPD患者最常见的主诉,也是限制日常生活活动的最突出症状。TDI是一份经过验证的问卷,用于量化和区分COPD患者呼吸困难随时间的变化8.在一项为期12周的研究中,411名有症状的COPD患者(平均FEV1~ 40% pred),在试验结束时,异丙托品相对于安慰剂提高了TDI评分,而沙美特罗没有显著的好处17.本研究表明,在1年以上的所有时间点上,噻托溴铵在改善呼吸困难方面优于异丙托溴铵,通过平均TDI评分的差异和表现出临床有意义改善的受试者比例(病灶评分≥1个单位变化)进行评估。由于支气管扩张剂如噻托溴铵而导致的呼吸困难的减少可能是气流限制和恶性膨胀的改善的次要原因19.
HRQOL的评估可以使用通用和特定疾病的生活质量问卷来完成。针对COPD疾病的问卷调查显示,COPD与肺功能的相关性较弱,但在标准的肺功能指数之外提供了额外的有用信息9.关于沙美特罗在改善HRQOL方面的有效性有相互矛盾的报道。琼斯和波什20.注意到>组SGRQ评分比安慰剂组(50µg沙美特罗)提高4个单位b.i.d。但不是100微克b.i.d。Rutten-van Molkenet al。21在一项健康状况问卷调查中,他没有注意到沙美特罗和安慰剂之间的任何差异,尽管完整的数据尚未发表。目前的研究表明,基于问卷的HRQOL评估可以区分支气管扩张剂的影响。在通用(SF-36)和疾病特异性(SGRQ)问卷调查中,都注意到了噻托溴铵与异丙托溴铵相比的益处。基于目前的研究,噻托溴铵似乎可以改善和维持HRQOL,而常规异丙托溴铵与长期改善无关。
随着COPD的进展,加重的频率和严重程度显著增加22.因COPD加重而住院,特别是当需要住进重症监护室时,可预测COPD过早死亡23,24.此外,加重频率的增加与生活质量的恶化有关25.
预防恶化而不是治疗既定事件的医疗干预是可取的。吸入类固醇在阻塞性肺疾病(ISOLDE)的研究表明,吸入类固醇可能有效地减少恶化26.然而,有限的数据证明支气管扩张剂在预防病情恶化方面的有效性16.在12周的试验中比较沙美特罗,异丙托溴铵和安慰剂,Rennard报道et al。27,经历一次或多次COPD加重的患者比例没有差异。与沙美特罗组或异丙托品组相比,安慰剂组第一周出现病情加重的患者更多。在本研究中,与异丙托溴铵相比,噻托溴铵不仅延长了首次加重的时间,而且减少了加重的频率和加重天数。此外,因COPD加重而导致的首次住院被推迟,尽管在统计上不显著,但也有因COPD加重而减少住院次数和住院天数的趋势。
长效支气管扩张剂噻托溴铵治疗与病情恶化减少的关系提出了一个有趣的机制解释问题。一种可能性是,由病毒感染等触发因素引起的症状的严重程度通过持续的支气管扩张而减轻,这样患者就不需要就医。症状严重程度的转变可能转化为门诊就诊和在家治疗,而不是紧急到急症科住院。考虑到病情加重对患者和医疗系统的巨大影响,噻托溴铵有可能影响更广泛的问题,而不仅仅是症状改善。
新的药理学实体应在合理持续时间的研究中与最佳可用选项进行比较临床试验,以便在治疗算法中适当地定位药物。在这方面,已经将噻托溴铵与目前推荐的一线治疗异丙托溴铵进行了1年以上的比较,结果显示,除了给药方案相当方便之外,噻托溴铵的疗效也有所改善。
慢性阻塞性肺疾病的管理决策需要考虑多种结局指标。尽管肺活量测定仍然是诊断和证明疗效的基础,但患者及其家人更关心的是症状、生活质量和预防病情加重。在本研究中,与异丙托溴铵相比,噻托溴铵在所有上述结果测量中始终表现出更大的疗效。根据比较数据,每日1次噻托溴铵可作为慢性阻塞性肺疾病患者的一线维持治疗。
致谢
荷兰/比利时噻托溴铵研究小组成员:Th.A.;Bantje布雷达;J.M.M. van de Bosch, Nieuwegein;M.C.M.邦尼克,博克斯米尔;J.P.H.M.克里默斯,亨吉罗;W.H.达林豪斯,阿默斯福特;伊兰博士,多德雷赫特;W.B.M.埃弗斯,喷嚏克;S.J.M.甘斯,哈德维克;H.Ch。 Gooszen, Eindhoven; A.P.M. Greefhorst, Hengelo; A.J. van Harreveld, Apeldoorn; J.H.L.M. van Kasteren, Geldrop; A.F. Kuipers, Zwolle; J.A. van Noord, Heerlen; G.D. Nossent, Groningen; B.J.M. Pannekoek, Delft; H.R. Pasma, Leeuwarden; A. Peters, Blaricum; W.R. Pieters, Helmond; P.E. Postmus, Amsterdam; A.J.M. Schreurs, Amsterdam; H.E.J. Sinninghe Damsté, Almelo; A.P. Sips, Utrecht; P.I. van Spiegel, Amsterdam; J. Westbroek, Heerenveen, (the Netherlands); J.L. Aumann, Hasselt; E. Janssens, Lanaken; R. Pauwels, Ghent; M. Radermecker, Liège; H. Slabbynck, Antwerp; I. Stappaerts, Antwerp; J. Verhaert, Lanaken; P. Vermeire, Antwerp; W. Vincken, Brussels (Belgium).
- 收到了2001年6月7日。
- 接受2001年11月7日。
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