摘要
原发性肺动脉高压(PPH)是一种进行性疾病,死亡率高。管理注射。环氧前列醇已证明改善运动耐受性、血流动力学和生存率。口服活性的双内皮素受体拮抗剂波生坦可在短期内改善运动耐力、血流动力学和功能等级。为了确定一线波生坦治疗对生存的影响,本研究在两项安慰剂对照试验及其扩展中随访了169例接受波生坦治疗的PPH患者。
从1999年9月(第一项安慰剂对照研究开始)到2002年12月31日,收集了生存率和替代治疗的数据。观察到的生存期长达36个月,报告为Kaplan-Meier估计值,并与由美国国立卫生研究院注册公式确定的每位患者的预测生存期进行比较。
Kaplan-Meier生存率估计为12个月时96%,24个月时89%。相比之下,预测生存率分别为69%和57%。此外,在12个月和24个月结束时,分别有85%和70%的患者在波生坦单药治疗后仍然存活。预测预后较差的因素包括世界卫生组织功能等级IV和基线低于中位数(358米)6分钟步行距离。
一线波生坦治疗可提高晚期原发性肺动脉高压患者的生存期。
原发性肺动脉高压(PPH),历史上被视为一种进行性和致命的疾病,在过去十年中有了显著的改善。观察性研究表明,使用华法林抗凝治疗PPH可提高死亡率1,2而钙通道阻滞剂可以改善一小部分表现出明显血管反应性的PPH患者的生存2.在一项为期12周的随机、开放标签试验中,81例功能性III和IV类PPH患者的生存获益得到证实注射。与接受常规治疗的患者比较3..最近,两项大型观察性研究证实,与历史对照组或基于美国国立卫生研究院(NIH)注册方程(包括右心房压、心脏指数和平均肺动脉压)的预测生存率相比,使用epoprostenol治疗的功能III和IV级PPH患者的长期死亡率有所提高4,5.虽然epoprostenol改善了运动耐受性、血流动力学和生存率,但它的使用受到其繁琐的输送系统的限制,需要连续的输送注射。输液。有害影响,包括感染和输液中断,可能危及生命。
双重内皮素受体拮抗剂波生坦(Ro 47-0203;Tracleer®,Actelion Pharmaceuticals, Allschwil, Switzerland)是首个被批准用于治疗肺动脉高压(PAH)的口服疗法。在与硬皮病谱系相关的PPH或PAH患者中,随机、双盲、安慰剂对照研究表明,波生坦治疗可改善血流动力学、运动能力和功能等级6,7.此外,与安慰剂相比,波生坦治疗的患者出现临床恶化的时间延迟,临床疗效可维持28周7.在一项长期的开放标签扩展研究中,功能类的改善持续了1年8.
参与这些研究的患者现在已经接受波生坦作为一线治疗长达3年。本研究的目的是评估一种治疗策略,从一线波生坦治疗开始,如果需要,然后添加其他治疗,对PPH患者生存的影响,与他们的预测生存相比,由D'alonzo公式确定et al。9基于NIH注册数据10.此外,对波生坦治疗的PPH患者使用其他靶向治疗、预后和生存因素进行了探讨。
方法
病人
参与分析的患者参加了波生坦治疗PAH的两项安慰剂对照试验6,7.入组时,患者有严重症状性(世界卫生组织功能III或IV类)多环芳烃,或原发性或与结缔组织病相关。其他入选标准包括:年龄≥12岁,平均肺动脉压>25 mmHg,肺血管阻力>3 mmHg·L−1·敏−1,右心导管测量肺毛细血管楔压<15 mmHg,基线时6分钟步行距离(6MWD)为150-450米。患者以前没有接触过前列腺素,背景治疗是基于治疗医生的自由裁量权。在开放标签扩展研究中,完成安慰剂对照研究的患者有资格继续或开始波生坦治疗。在第一个安慰剂对照试验中,波生坦的目标剂量为125mg,每日两次。在第二项安慰剂对照试验中,患者以1:1:1的方式随机分配到安慰剂组,目标剂量为125 mg,每天两次,或目标剂量为250 mg,每天两次。在开放标签延长期间,目标剂量为125 mg,每天两次,在临床恶化的情况下,可选择增加滴定至250 mg,每天两次。所有研究均根据修订后的《赫尔辛基宣言》在北美、欧洲、澳大利亚和以色列进行。研究由当地伦理审查委员会批准,并获得所有患者的书面知情同意。
在纳入安慰剂对照研究的245例患者中,177例被认为是原发性PAH,并对169例接受波生坦作为一线治疗的PPH患者进行了分析,无论是在安慰剂对照研究期间还是在其扩展阶段。8名患者最初被随机分配到安慰剂组,其中7名患者被撤回并接受替代疗法治疗,1名患者在安慰剂对照试验结束前死亡,他们没有接受波生坦作为一线治疗,因此被排除在分析之外。其他治疗方法由主治医生决定。在安慰剂对照研究中,需要前列腺素治疗的患者退出研究;在扩展研究期间,前列腺素或其他替代口服治疗可与持续波生坦治疗一起使用。从1999年9月(第一项安慰剂对照研究的开始)到2002年12月31日(数据截止日期),收集了患者的生命状况和替代治疗的数据,无论患者在整个研究过程中是否仍在接受治疗。
统计分析
基线和随访信息总结为平均值±sd或者频率计数和比例。在可能的情况下,在波生坦治疗开始时记录基线参数。
从波生坦治疗开始到死亡或数据切断评估生存期。所有波生坦治疗的PPH患者都被纳入分析(有意治疗);失去随访的患者在最后一次已知接触时被认为死亡。治疗改变不影响生存分析。Kaplan-Meier估计长达36个月的报告具有99.9%的置信区间。年死亡率是通过假设指数分布的观测数据进行插值得到的。
根据NIH公式计算每位患者的预期生存期:
H(t) = 0.88−0.14t+0.01t2(t为时间单位为年),A(x,y,z) = EXP(0.007325x+0.0526y−0.3275z), x为平均肺动脉压,y为平均右心房压,z为心脏指数。存活1、2、3年的概率由以下公式给出:P(1) = 0.75一个;p (2) = 0.64一个;P(3) = 0.55一个9.该公式基于美国国立卫生研究院注册中心的187名PPH患者的数据10;该预测方程已在61例PPH患者中得到前瞻性验证11.
12个月和24个月时的生命状况和治疗分别总结为完成12个月和24个月的患者比例。在最后一次获得信息时,失去随访或信息缺失的患者分别被视为死亡或停止波生坦治疗。采用Cox比例风险模型单因素分析探讨预后因素;报告95%置信区间的危险比。在四项临床研究的不良事件观察期中,报告了不良事件的发生率和Kaplan-Meier估计的肝转氨酶升高至首次发生超过正常上限3倍的时间。
结果
表1显示了169例波生坦治疗的PPH患者的基线特征⇓.虽然没有直接用于分析,但也显示了来自NIH PPH患者登记处的可用数据。波生坦数据库中的患者是NIH注册中心PPH患者人群的代表。尽管NIH登记的II类患者比波生坦研究中的患者多,但两组的血流动力学相似。在最后一次观察时,大多数(77.4%)波生坦患者每天两次服用波生坦125 mg。总的来说,1%的患者每天服用62.5毫克,11.3%的患者每天服用62.5毫克,10.1%的患者每天服用250毫克。
在超过3年的数据收集过程中,只有1例患者失去随访(表2)⇓).平均随访2.1±0.5年,16例随访>3年。有记录的事件包括19例死亡和3例肺移植;未行房间隔造口术。保守地说,失去随访的一名患者在最后一次接触时被认为死亡,使分析中的死亡人数达到20人。同样,这名患者在最后一次接触时也被认为接受了替代治疗,还有三名患者在一段时间内治疗情况未知。因此,共有39例患者(包括治疗未知的3例和失去随访的1例)被认为在某个时间接受了前列腺素衍生物(epoprostenol, iloprost, treprostinil)或替代口服治疗(西他森坦,西地那非),替代或补充波生坦。结果类别并不相互排斥,患者可能接受了不止一种替代疗法。
接受一线波生坦治疗的PPH患者2年Kaplan-Meier生存率估计为89%(图1)⇓,表3⇓).相比之下,根据NIH方程预测这些患者的2年生存率为57%。在每个6个月的时间间隔内,观察到的生存率显著优于预测,这由Kaplan-Meier估计的99.9%置信区间所表明。总体而言,接受一线波生坦治疗的患者年死亡率为5.5%。研究人员对16例患者进行了超过36个月的随访,截至截止日期,没有一例患者死亡。⇓
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/25/2/244/F1.medium.gif)
Kaplan-Meier以99.9%的置信区间进行估计,并使用D'Alonzo方程预测生存率9.Kaplan-Meier估计的99.9%置信区间不接近预测的生存期,这表明两条曲线之间存在显著差异。----:观察存活率;——:预测生存期。
在这项研究中,波生坦被用作治疗策略的第一部分。虽然波生坦治疗是第一线,但在观察期间可能已经实施了其他治疗。然而,在12个月和24个月的随访后,分别有85%和70%的患者继续使用波生坦单药治疗(图2⇓).另有7%在12个月和24个月时继续接受波生坦治疗,同时接受额外治疗。在初始队列中,78%和55%的患者存活,并分别在1年和2年接受波生坦单药治疗。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/25/2/244/F2.medium.gif)
随访12、24个月时生命状况及治疗情况。所有169例患者随访12个月;对132例患者进行了至少24个月的随访。百分比是基于随访的患者数量。
:死亡;点数:活着,不上波生坦;活的,在波生坦和其他治疗;□:活着,就生不如死。
基线参数可能是生存预后的探讨事后亚组分析(表4⇓).风险比的大小和未超过1.0的95%置信限均表明基线功能等级和步行距离与不良结局相关。虽然所研究的血流动力学变量都不是统计学意义上的生存预测变量,但预后较差的趋势与中位数以上的右房压最相关。低心脏指数和低肺动脉压与不良预后的相关性更弱。
在安慰剂对照试验及其开放标签扩展试验期间系统地收集不良事件。一旦波生坦上市,患者就被转换为商业药物,不再被认为是在两项研究中,也没有被赞助者系统地跟踪不良事件。作为安慰剂对照和开放标签扩展试验的一部分,不良事件的平均观察时间为78±28周(±28周)sd),平均为77周。在此观察期间,14.9%的患者肝转氨酶升高至高于正常上限的3倍,其中3.0%升高至高于正常上限的5 ~ 8倍,4.2%升高至高于正常上限的8倍。图3显示了估计肝转氨酶首次升高至高于正常上限3倍的时间的Kaplan-Meier曲线⇓.在观察期间发生频率为>10%的不良事件列在表5中⇓.
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/25/2/244/F3.medium.gif)
Kaplan-Meier估计肝转氨酶第一次升高到高于正常上限三倍的时间。大约90%的肝转氨酶升高的病例发生在治疗的前26周。ALT/AST:谷丙转氨酶/天冬氨酸转氨酶。有风险的患者:分别在治疗开始后0、30、60、90、120和150周时,分别为168、139、111、50、11、0。
讨论
PPH的治疗在过去十年中取得了巨大进展。在20世纪80年代NIH注册时,还没有食品和药物管理局(FDA)批准的PPH疗法。目前,FDA已经批准了三种治疗PPH的疗法,还有更多的疗法正在研究中。由于PPH的高死亡率,大多数以药物注册为目的的对照研究的持续时间为12-16周,因为研究人员不愿意将患者随机分配到安慰剂组,持续时间较长。然而,基于最近一项评估贝前列素治疗多环芳烃的试验结果,这种做法是否明智受到了质疑12.在迄今为止最长的PAH安慰剂对照试验中,在3个月和6个月时,6MWD得到改善,然而,治疗益处在9个月和12个月时并没有持续。尽管对多环芳烃疗法进行长期安慰剂对照试验在伦理上可能不可行,但研究这种疗法的长期有效性是必要的。
1995年,FDA根据一项81例患者的研究结果批准了环氧前列醇用于治疗PPH3..在接受epoprostenol联合常规治疗的患者中,6MWD的主要终点得到改善与然而,那些仅接受常规治疗的患者,也观察到死亡率的好处。值得注意的是,在为期12周的研究期间死亡的所有8名患者都被随机分为常规治疗组。这8例患者的基线6MWD <150 m,也是高危人群。直到7年后,在两个大的系列研究中,才证明了在PPH患者中应用epoprostenol的长期生存益处4,5.虽然可以挽救生命,但epoprostenol也有潜在的危及生命的不良反应,与感染和输液中断有关的死亡。
PPH中epoprostenol的死亡率益处阻止了其他研究疗法在12至16周的安慰剂对照试验中显示出生存益处,原因有二:首先,最严重的危重患者,那些最有可能在这段短时间内死亡的患者,通常没有参加安慰剂对照试验。他们经常用环氧前列醇治疗,因为让这样的患者参加安慰剂对照试验被认为是不道德的。其次,如果患者在安慰剂对照试验期间病情恶化,他们通常会退出试验并使用epoprostenol治疗。因此,需要更长期的观察研究来证明新药物的生存益处。
本研究通过长期观察表明,一线治疗采用双内皮素受体拮抗剂波生坦,必要时再辅以其他治疗,可提高PPH患者的生存期。参与两项为期12-28周的安慰剂对照试验的患者平均随访时间为2.1±0.5年。2年生存率为89%,而根据NIH注册表制定的方程,预测生存率为57%。在本研究中使用了NIH登记处预测的生存,因为不可能在没有治疗的情况下跟踪当代患者群体。那些症状更严重(功能IV类)和运动耐受性较低(6MWD低于中位358 m)的患者,一线波生坦治疗的预后较差,这与PPH自然史和epopro烯醇治疗PPH患者的结果相似4,5.本研究中功能性IV类患者数量较少。考虑到样本量小,死亡率高,且较波生坦更快地出现有益作用,至少在最初阶段,用epoprostenol治疗IV类功能性患者可能是合适的。
有趣的是,在单因素分析研究的预后变量中,功能分类和6MWD这两个非侵入性参数是结果最有力的预测因素。在美国国立卫生研究院注册的未经治疗的PPH患者和用epoprostenol治疗的PPH患者中,都注意到了功能分类的预后价值4,5,10.运动耐力先前也与依普前列醇治疗的PPH患者的结局相关3.- - - - - -5.虽然没有一个有创性血流动力学变量达到统计学意义,最强的趋势是右心房压。基线平均肺动脉压低于中位数,预后较差的意外趋势反映了之前在epoprostenol治疗的PPH患者中观察到的情况4.这表明平均肺动脉压可能不是疾病严重程度的最直接指标,使用基线和治疗时的右心室功能的其他指标,如心脏指数和右心房压,可能更好地评估治疗结果。在PPH中可能具有预后价值的其他变量,如肌钙蛋白、脑利钠肽、尿酸和超声心动图变量在安慰剂对照试验中未被系统收集,因此在本研究中未作为预后变量进行分析。
两项安慰剂对照试验中记录的良好安全性似乎长期持续。虽然肝转氨酶升高的发生率略高于12至16周安慰剂对照试验中观察到的情况,但在治疗的前26周后几乎没有新病例,也没有严重的、不可逆的肝功能障碍报告。值得注意的是,在14.9%的肝功能检测异常的患者中,近一半(7.2%)的转氨酶升高超过正常上限的5倍。对于这种潜在的严重不良事件,每月随访患者的重要性再怎么强调也不为过。在这一特殊的患者群体中,其他不良事件也常被报道。值得注意的是,安全性随访时间少于生存时间(平均分别为1.5年和2.1年),因此低估了整个随访期间不良经历的发生频率。
目前研究的主要局限性是使用了NIH注册方程代替安慰剂组或历史对照组。NIH的公式是基于20世纪80年代的数据,背景实践模式,特别是口服抗凝剂的广泛使用,自那时以来可能已经发生了变化。然而,证明口服抗凝对生存有益的研究尚未在前瞻性和对照研究中进行。事实上,最近的一项循证综述仅对PPH患者使用口服抗凝药物给出了适度的建议13.尽管用后来的标准来衡量,NIH方程的验证方法是粗糙的14,15在美国,最近发表的PPH生存率估计仍然与基于NIH方程的预期生存率相似。在一项基于证据的文献综述中进行通过在1992年至2002年10月的Medline文献数据库中,有12-21项研究描述了PPH患者的1年、2年或3年生存率16.整个数据集的未加权和未调整平均值显示,1年生存率为79%,2年生存率为66%,3年生存率为59%。同样的循证综述也描述了PPH患者接受常规药物治疗的生存曲线与在那段时间里使用了环氧前列醇。未接受epoprostenol治疗的患者1年、2年和3年生存率分别为72%、53%和48%与在接受epoprostenol治疗的患者中,分别为82%,74%和62%。接受常规治疗的患者报告的生存期与目前研究中使用的基于NIH方程的估计生存期相似。这项研究的另一个局限性是,患者最初被选择参加安慰剂对照试验。当然,参加试验的患者可能并不反映临床医生在日常生活中最常见的患者。
鉴于PPH的进行性,进行为期2-3年的安慰剂对照试验是不道德的。此外,在扩展研究期间,没有系统地收集其他疾病严重程度的评估,如6MWD、血流动力学和功能分类。如果跟踪其他预后变量,如脑利钠肽或肌钙蛋白,也会很有趣。记录这些结果可以大大加强目前研究的结果。练习变化是另一个限制。在安慰剂对照试验后的开放标签扩展期间,治疗模式不受协议的强制要求,由研究人员自行决定。值得注意的是,这些结果并不是波生坦治疗单独的结果,而是从波生坦开始的治疗策略的结果。在研究的安慰剂对照部分结束后,研究者可以根据自己的判断,将前列腺素或其他治疗PPH的药物添加到或取代波生坦。然而,这反映了目前实践模式的可变性,是治疗PPH的一种实用方法。
综上所述,本研究提示一线波生坦治疗,必要时再加用其他肺动脉高压治疗,可提高晚期原发性肺动脉高压患者的生存期。考虑到易给药和良好的副作用,世界卫生组织III类功能性原发性肺动脉高压患者应考虑一线波生坦治疗策略。
致谢
作者感谢这些研究的主要研究者及其工作人员:澳大利亚A. Keogh;德尔克鲁瓦,比利时;F. Kleber,德国;一、以色列人本多夫;墨西哥普利多;A.波兰托比奇;M. Gomez-Sanchez,西班牙;A.J.皮科克,J. Pepke-Zaba,英国;R. chanick, B. DeBoisblanc, T. DeMarco, R. Doyle, R. Frantz, A. Frost, M. Landzberg, S. Murali, R. Oudiz, I. Robbins, R. Schilz, V. Tapson,美国。
脚注
编辑评论见第218页。
- 收到了2004年5月7日
- 接受2004年10月4日
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