摘要
进行回顾性研究,以确定肺耐多药结核病的台北,台湾的结局(MDR-TB)相关的因素。
所有1992-1996年在转诊中心新诊断为肺部耐多药结核的患者被纳入研究,并确定他们在随后6年的预后。
鉴定了299名患者,包含215名(71.9%)的男性和84名(28.1%)的女性,平均年龄为47.3毫秒。患者接受了3.7种有效药物的平均值。在299例患者中,治愈了153名(51.2%),31例(10.4%)失效,28例(9.4%)死亡,87(29.1%)违约。在接受二线药物的125名患者中,固化74例(59.2%)。那些接受氧氟沙星的那些具有比仅接受一线药物(HR)0.16,95%置信区间(CI)0.03-0.81的危害比(HR)0.03-0.81)的较低的复发风险较低。与接收第二次的TB相关死亡的风险较低- 中药但不是氧氟沙星(调节HR 0.50,95%CI 0.31-0.82)。
总之,接受氧氟沙星治疗的耐多药结核病患者治愈的可能性更高,死亡、失败或复发的可能性更低。新一代氟喹诺酮类药物,如莫西沙星,在治疗耐多药结核病方面的效用需要进行评估。不接受治疗是治疗耐多药结核病的一个主要挑战。
多药结核(MDR-TB),其定义为与至少异烟肼和利福平抗性的分离物的疾病,损害对抗TB治疗的反应1-3..耐多药结核病在许多国家流行4..
MDR-TB的推荐治疗包括使用二线抗TB药物5..迄今为止,还没有评估耐多药结核治疗的随机对照试验。考虑到药敏试验的结果,针对每个患者分别确定治疗方案6.-12.,或是标准化的方案13.-15.根据当地的情况。
管理耐多药结核病在台北,台湾北部,一直在高度专业化的转诊中心、慢性疾病控制局(CDCB),这是总部的结核病控制系统功能> 40岁(直到2002年),和一个网络公共卫生护士都分布在乡村和城镇,负责结核病服务16..综合医院确定的大多数MDR-TB患者被提交给CDCB进行进一步管理。MDR-TB的治疗越来越多地包括在二线治疗方案中使用氧氟沙星17..为了了解MDR-TB的长期结果,综述了连续的MDR-TB病例,随着时间的推移,特别注意用于使用氧氟沙星治疗的结果。此处报告了这种后续研究的结果。
方法
案例确定
患者MDR-TB从CDCB的分枝杆菌实验室(台北,台湾)进行了鉴定。谁被新诊断为肺MDR-TB从1992- 1996年患者为研究对象,2000年,他们在开始治疗后的随后6年的结果来确定。所有药敏试验是在CDCB执行18..医疗记录进行了审查,并收集了关于年龄,性别,结核病的治疗,药物的敏感性,艾滋病病毒感染状况,用于治疗的药物,用于治疗哪些药物必须停止过程中发生的不良反应,治疗效果的历史。
治疗方案
一线药物包括异硝基,利福平,链霉素,乙胺醇和吡嗪酰胺。所有其他人被定义为二线药物。
在回顾病例史和药物敏感性结果后,每周一次的工作人员会议决定了个性化的治疗方案。部分患者继续一线药物治疗,未改行二线药物治疗:1)一线抗结核药物疗效良好;2)拒绝或认为不可能坚持二线药物治疗的;3)不能耐受二线药物;或者4)在二线药物可用之前死亡。为了进行分析,患者被分为三个治疗组:1)从未接受二线药物治疗1个月以上的患者;2)接受二线药物治疗≥1个月且未接受氧氟沙星治疗者;3)接受二线药物治疗≥1个月并接受氧氟沙星治疗者。
抗结核病药物是通过支持在整个治疗课程中负责监督治疗的公共卫生护士的支持自我管理。
使用的二线药物及处方剂量为:丙硫酰胺250 mg 2-3次/ d;对氨基水杨酸(PAS) 150-200 mg·kg-1·天-1分为3-4个剂量;环丝氨酸250 mg 2-3次;氧氟沙星300 - 400毫克B.I.D.;kanamycin/enviomycin 10–15 mg·kg-1·天-1日报。治疗的持续时间通常为18个月,通常在每周一次的工作人员会议上确定,在评估患者对治疗的反应后。
随访及结果分析
出于本研究的目的,治疗结果的定义如下。1)治愈:文化消极并记录在留下文化≥1个月后仍然≥1月,从未记录在开始治疗后再次变为18个月。2)失败:在开始治疗过程后,持续≥12个月仍然是阳性的或变态。3)死亡:在治疗期间死于任何原因。4)默认:在计划完成治疗前≥2个月的中断治疗。4)转移:转移到其他医疗保健设施和结果不知道。
被认为有资格复发的患者是在治疗开始后18个月治愈的患者。如果在细菌学阳性再次呈现,则判断患者已复发。
结果由图表审查,电话联系,家访和国家结核病寄存器审查确定。队列开始于有效待遇的日期,被定义为开始二线药物的日期,或者在那些只接受一线药物的人中,痰收集痰液的日期,表明MDR菌株的分离株。国家TB寄存器为后续行动提供了全面的数据库16..耐多药结核病例,定期与全国TB寄存器匹配识别复发。系列中的所有情况下的命运是由有效的治疗的日期确定到6年的随访2004年1月。
统计分析
分类变量通过Fisher精确检验进行分析,p值<0.05认为具有统计学意义。为了评估复发的风险,对治愈的患者进行随访,直到复发或最后一次接触。治疗后随访≥54个月的患者在54个月时进行随访。Kaplan-Meier生存评估和log-rank检验用于评估与复发相关的因素。为了评估耐多药结核病患者的死亡风险,对所有患者从有效治疗到死亡或最后一次接触均进行了随访。随访≥72个月者72个月行截尾。使用Kaplan-Meier生存估计和log-rank检验来评估与结核相关死亡和总死亡相关的因素。对于结核病相关的死亡分析,记录治愈后死亡且没有复发证据的患者被删除。所有显著变量都被输入一个多变量Cox比例风险模型,最终的总死亡和结核相关死亡的拟合模型通过使用似然比检验的向后消除确定。最终模型通过连接测试、图解法和残差分析等诊断方法进行检验。 The study was approved by the ethics review committee of the CDCB.
结果
在1992-1996年间,共确诊299例新诊断的肺部耐多药结核病患者,其中男性215例(71.9%),女性84例(28.1%),平均年龄(范围)为47.3岁(16-83岁)。其中<25岁26例(8.7%),25 - 44岁107例(35.8%),45-64岁126例(42.1%),≥65岁40例(13.4%)。39名接受HIV抗体检测的患者血清均未呈阳性。这些患者之前平均服用了3.6种抗结核药物,并感染了对3种(2-6种)药物有耐药性的微生物。
患者接受了3.7(0-7)有效药物的平均值(范围),其中分离物易感体外.出299名患者中,61(20.4%)用单独的一线药物(组1),113(37.8%)与至少一种二线药物处理但不氧氟沙星(组2),和125(41.8%)与二线药物包括氧氟沙星(组3)。Neither sex (p = 0.92) nor age (p = 0.84) was associated with the use of second-line drugs or the use of ofloxacin. Ofloxacin was used increasingly during 1992–1996 (Chi-squared test for trend, p<0.001). Those who received ofloxacin were more likely to be smear positive (p<0.001) and to have isolates resistant to a larger number of drugs tested (p<0.05). Of the 238 patients receiving at least one second-line drug, 138 (53.8%) began second-line drug treatment within 4 months of sputum collection. Out of the 299 patients, 11 (3.7%) had resection surgery, 225 (75.3%) had been admitted to hospital for a mean of 1.4 months (median 1 month, range 0–11 months).
治疗结果
对待所有299例患者中的结果确定;因此没有患者被分类为“转移”。总体上,153(51.2%)患者被治愈,31(10.4%)失败,28(9.4%)死亡,87(29.1%)默认值。Treatment outcome was significantly different among the three treatment groups (p = 0.001). Of the 61 patients in group 1, 35 (57.4%) were cured, 7 (11.5%) died, and 19 (31.2%) defaulted. Of the 113 in group 2, 44 (38.9%) were cured, 19 (16.8%) failed, 16 (14.2%) died, and 34 (30.1%) defaulted. Of the 125 patients in group 3, 74 (59.2%) were cured, 12 (9.6%) failed, 5 (4%) died, and 34 (27.2%) defaulted. Among those MDR-TB patients who received at least one second-line anti-TB drug, males were significantly more likely to default (p = 0.02); patients aged 45–64 yrs were significantly more likely to fail or die (p = 0.02); and patients who received ofloxacin were significantly more likely to be cured (p = 0.002), and were less likely to die or fail, as compared with other patients.
在治愈的153例患者中,可以获得全额信息来评估139(90.8%)的整个细菌学过程。在这139名患者中,115名(82.7%)和126(90.6%)分别在3和6个月内具有痰培养基转化。在31例治疗失败的患者中,可以获得完整信息来评估29例患者的整个细菌学进程,其中26例(90.0%)持续持续阳性至12个月。
复发
在153例谁被治愈共随访7,606合资格人士,包括月治疗结束后,从治疗的角度复发,死亡或54个月的随访点计算。实际随访包括了5,927人月(符合条件的后续的78%)。五(14.3%)从35在44的第1组,3(6.8%)在74的组2,和两个(2.7%)在组3:这些患者中,10(6.5%)复发的复发的风险为4.2每1000人月的第1组,每1000人1.7个月2组,每1000人0.7个月的组3在所有变量中,只有治疗组与复发有关。复发的风险是不显著不同任一组1和组2(风险比(HR)0.41,95%置信区间(CI)0.10-1.70)之间,或2和3组(HR 0.39; 95%CI之间0.06-2.31)。在组3患者显著不太可能复发高于组1(HR 0.16; 95%CI 0.03-0.81)。Kaplan–Meier estimates for relapse-free by treatment group of the 153 cured patients are shown in figure 1⇓.
Kaplan-Meier通过治疗组153种固化肺多药结核患者进行复发的估计。- - - :治疗组1;···:治疗组2;---:治疗组3。
死亡
总共有85名(28.4%)在6年随访中死亡的患者经历了结核相关死亡(表1)⇓)。在单因素分析结核相关死亡相关的变量为治疗组,年龄组,主要的MDR-TB,并使用有效的药物数量。多因素Cox比例回归分析显示统计上显著小时;对于变量治疗组,年龄组和那些接受不到两年的有效药物。在分析中,治疗组2是从其他两组显著不同。组1的比较与如基准组2给了一个调整的HR 0.43(95%CI 0.20-0.90)。组3的比较与组2作为基线给予调整后的HR 0.50 (95% CI 0.31-0.82)。比较≥45岁和<45岁年龄组,调整后的HR为2.16 (95% CI 1.33-3.52)。与接受至少两种有效药物的患者相比,接受两种以上有效药物的患者调整后的HR为2.27(95%可信区间1.05-4.91)。结核相关死亡风险在组1和组3之间无显著差异(校正后HR 0.86, 95% CI 0.36-1.96)。第1组、第2组和第3组的结核相关死亡风险分别为6.4、8.8和4.2‰人月。治疗组的结核相关Kaplan-Meier生存估计,根据年龄和有效药物使用数量进行调整,如图2所示⇓.
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/28/5/980/F2.medium.gif)
299例肺部耐多药结核病患者的肺结核相关Kaplan-Meier生存估计,根据年龄和有效药物使用数量进行调整。————:治疗组2;····:治疗3组;——:治疗组
在6岁的后续随访中,从治疗开始开始,99名(33.1%)的299名患者死于任何原因(表1⇑)。多变量Cox比例分析显示,在调整性治疗组,接受至少两种有效药物和初级MDR-TB(调整后的HR 2.04,95%CI 1.28-)后,才只≥45岁左右的年龄≥45岁与任何原因的死亡有显着相关。3.24)。
【不良反应】
在谁收到的二线药物的238例,51(21.4%)患者,需要药物来停止不良反应。Among the 209 patients who received PAS, 19 (9.1%) discontinued due to nausea/vomiting (n = 13), hepatitis (n = 3) or skin reaction (n = 3); among the 218 patients who received prothionamide, 23 (10.6%) discontinued due to nausea/vomiting (n = 14), hepatitis (n = 4), skin reaction (n = 3) or vertigo/dizziness (n = 2); and among the 51 patients who received cycloserine, five (9.8%) discontinued due to convulsion (n = 1), suicide ideation (n = 1) or mental problems (n = 3). Three patients died of liver complications. One patient with liver cirrhosis developed liver decompensation when receiving prothionamide, PAS, ofloxacin and streptomycin simultaneously, while the second patient developed hepatitis receiving prothionamide, PAS, ofloxacin and HERZS (isoniazid, ethambutol, rifampicin, pyrazinamide and streptomycin), and the third developed hepatitis with prothionamide, PAS and HRZ. Prothionamide or PAS were the most likely factor responsible for the fatality events. Ofloxacin has fewer side-effects than other second-line anti-TB drugs.
讨论
目前的研究显示,谁收到的二线药物耐多药结核病患者中,这些氧氟沙星收到谁是显著更容易被治愈,并且不太可能死亡或失败,与谁收到二线药物的患者相比,但不氧氟沙星。MDR-TB患者的二线药物成功治疗与氧氟沙星具有较低的复发率,具有完全易患结核病患者相媲美。然而,患者通过治疗MDR-TB的治愈比例仍然较低,主要是由于从处理拖欠患者的比例很高。
在本研究中,只接受一线药物的患者比没有氧氟沙星的二线药物的那些患者更容易治愈。只收到一线药物的人与那些没有氧氟沙星的二线药物的人之间的结果差异完全是由于后一组失败的患者比例较高。这几乎肯定地说明了第一组是与其他组相比的高度选择的组,结果不能推广到其他设置。此外,目前的复发研究表明,接受一线药物的患者比接受二氧氟沙星的二线药物的人更容易复发。出于无论出于何种原因,较差的结果与MDR-TB患者在MDR-TB患者中延续的较差相关的结果有关,对于所有已知具有MDR-TB的患者,强烈争辩使用二线药物。
氧氟沙星在治疗耐多药结核中很重要,这与美国科罗拉多州丹佛的研究结果一致6.,土耳其8.和香港9..对氧氟沙星的不良反应的较低频率很重要6.那8.那9.那19.那20..此外,低复发率是一个重要的发现。据报道,低剂量氧氟沙星和较短的治疗时间(300 mg·天)时复发率较高-1复发率为20.5%的12个月19.和400 mg·天-1经过9个月,复发为11%21)应用。因此,剂量和治疗时间很重要。此外,本研究进一步强调了氟喹诺酮在耐多药结核病治疗中的作用。接受氧氟沙星治疗的患者与接受二线治疗但没有接受氧氟沙星治疗的患者相比,结核病相关死亡的风险更低,这与丹佛的研究结果一致6..
显然,氟喹诺酮类药物在治疗耐多药结核病方面有相当大的前景,特别是新一代氟喹诺酮类药物。的效力体外活动反对结核分枝杆菌几种新一代氟喹诺酮类含量大于氧氟沙星22-24.最有力的莫西沙星和加替沙星,其次是司帕沙星和左氧氟沙星22那23.来自香港的回顾性研究20.显示,左氧氟沙星比当掺入到多药疗法用于MDR-TB的治疗和应该选择的在MDR-TB的治疗药物氧氟沙星更有效。莫西沙星可能更有前途的结核病治疗25-29.的体外已显示Moxifloxacin的早期杀菌活性比氧氟沙星更好25.用的是小鼠模型,Nuermberger等等。26表明,莫西沙星,利福平和吡嗪酰胺的组合降低了培养转化的时间。他们还表明它会降低治疗结核病的治疗持续时间27当用异烟肼,利福平和吡嗪酰胺的标准方案进行比较。此外,Veziris等等。28已经表明,Moxifloxacin,硫胺,吡嗪酰胺和Amikacin的组合比氧氟沙星或环丙沙星与其他三种药物的组合更强大。Moxifloxacin在长期给药中耐受良好29其作为人类的一线抗结核剂的作用已经受到调查。最近的一项比较Moxifloxacin的研究与肺结核治疗的前2个月的乙胺醇表明,将莫西沙星添加到异烟肼,利福平和吡嗪酰胺不影响2个月的痰培养状态,但与乙胺醇,异烟肼,异烟肼相比,在早期的时间点表现出增加的活性。吡嗪酰胺30..显然,氟喹诺酮类药物正在并将继续在耐多药结核病的治疗中发挥重要作用。因此,在排除结核病之前,应谨慎避免在治疗呼吸道感染时滥用氟喹诺酮类药物,因为氟喹诺酮类药物存在交叉耐药性22而氟喹诺酮类药物偶然单药治疗容易导致氟喹诺酮类药物耐药31.
虽然喹诺酮类承担耐多药结核病的治疗大有前途,坚持治疗是至关重要的。即使当使用二线药物,患者通过治疗MDR-TB的治愈比例仍然很低,在本研究中注意到并证实了大多数,其中完整的队列报道之前的报道:韩国48.2%11.和44.1%12.;法国33%13.;秘鲁48%15.;和拉脱维亚66%32.例外是来自土耳其的案例系列(77%)8.,其中,用于治疗的定义是从那些在全队列报道,因此很难比较结果中的所有其他文件使用的不同。不能令人满意的结果,主要是通过谁拖欠的患者解释。频率在这项研究中,以来自韩国的报道的结果相似(39%11.和28.9%13.),法国(19.6%)12.、拉脱维亚(13%)32和秘鲁(11%)15..高犯规率可能是由于所使用的二线药物不良反应的频率被部分地阐述,每天和治疗的持续时间长可采取大量的片剂。为了提高MDR-TB的结果,必须要特别注意引导制定一项战略来解决这个问题。
切除手术已被证明与良好的结果相关6.那33那34.这在目前的研究中无法分析,因为只有少数患者接受了手术。应密切监测二线药物的使用。肝脏并发症造成的死亡和大量因不良反应而停止用药的患者的比例是令人关切的问题。
综上所述,用氧氟沙星等二线药物成功治疗多药耐药肺结核患者复发率较低,与完全易感肺结核患者的复发率相当。需要评估新一代氟喹诺酮类药物(如莫西沙星)在治疗耐多药结核病方面的效用。然而,不接受治疗是耐多药结核病治疗的一个主要挑战。减少缺医少药者的策略对治疗耐多药结核病至关重要。
- 收到2005年10月27日。
- 接受2006年6月23日。
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