摘要
在台湾台北进行了一项回顾性研究,以确定与肺部耐多药结核病(MDR-TB)结局相关的因素。
所有1992-1996年在转诊中心新诊断为肺部耐多药结核病的患者被纳入研究,并确定了他们在随后6年里的结局。
共发现299例患者,其中男性215例(71.9%),女性84例(28.1%),平均年龄47.3岁。患者平均服用3.7种有效药物。在299例患者中,治愈153例(51.2%),失败31例(10.4%),死亡28例(9.4%),违约87例(29.1%)。125例接受氧氟沙星二线治疗的患者,治愈74例(59.2%)。接受氧氟沙星的患者比仅接受一线药物的患者复发风险低(危险比(HR) 0.16, 95%可信区间(CI) 0.03-0.81),与接受二线药物但不接受氧氟沙星的患者相比,tb相关死亡风险低(调整后HR 0.50, 95% CI 0.31-0.82)。
总之,接受氧氟沙星治疗的耐多药结核病患者治愈的可能性更大,死亡、失败或复发的可能性更小。新一代氟喹诺酮类药物,如莫西沙星,在治疗耐多药结核病方面的效用需要进行评估。治疗失败是治疗耐多药结核病的一个重大挑战。
耐多药结核病(MDR-TB)被定义为一种分离株至少对异烟肼和利福平耐药的疾病,它损害了抗结核治疗的疗效1- - - - - -3..耐多药结核病在一些国家普遍存在4.
耐多药结核的推荐治疗包括使用二线抗结核药物5.迄今为止,还没有评估耐多药结核病治疗的随机对照试验。考虑到药敏试验的结果,为每个患者单独确定治疗方案6- - - - - -12,或者是标准化的治疗方案13- - - - - -15视当地情况而定。
在台湾北部的台北市,耐多药结核病的管理一直由一个转诊中心——慢性疾病控制局(CDCB)高度专业化,该中心是一个运行了40年(直到2002年)的结核病控制系统的总部,其公共卫生护士网络分布在所有乡镇和村庄,负责结核病服务16.在综合医院确诊的大多数耐多药结核病患者被转到CDCB进行进一步管理。耐多药结核病的治疗越来越多地包括在二线治疗方案中使用氧氟沙星17.为了了解耐多药结核病的长期结果,对一系列连续的耐多药结核病病例进行了回顾和随访,特别注意了使用氧氟沙星治疗的结果。这项后续研究的结果报告在这里。
方法
情况确定
耐多药结核病患者由CDCB(台北,台湾)分支细菌学实验室鉴定。1992-1996年新诊断为肺部耐多药结核病的患者于2000年被纳入这项研究,并确定了他们在开始治疗后6年的结果。所有药敏试验均在CDCB中进行18.回顾了医疗记录,并收集了有关年龄、性别、结核病治疗史、药物易感性、艾滋病毒状况、用于治疗的药物、治疗期间发生的不良反应(必须停止用药)和治疗结果的信息。
治疗方案
一线药物包括异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。其他所有药物都被定义为二线药物。
在回顾病史和药物敏感性结果后,在每周的工作人员会议上决定了个性化的治疗方案。一些患者在以下情况下继续使用一线药物治疗而不改用二线药物:1)对一线抗结核药物反应良好;2)拒绝接受二线药物治疗,或被认为不太可能坚持;3)不能耐受二线药物;或者4)在二线药物上建立之前就死了。为了分析,患者被分配到三个治疗组之一:1)从未接受二线药物长达1个月的患者;2)服用二线药物≥1个月且从未使用过氧氟沙星的;3)接受二线药物治疗≥1个月并接受氧氟沙星治疗者。
抗结核药物是在负责监督整个治疗过程的公共卫生护士的支持下自行服用的。
使用的二线药物和处方剂量如下:原硫酰胺250 mg,每日2-3次;对氨基水杨酸(PAS) 150-200 mg·kg-1·天-1分为3-4次;环丝氨酸250 mg,每日2-3次;氧氟沙星300-400毫克b.i.d;卡那霉素/enviomycin 10-15 mg·kg-1·天-1日报。治疗时间通常计划为18个月,通常在每周一次的工作人员会议上,在审查患者对治疗的反应后确定。
随访及结果分析
为了本研究的目的,治疗结果的定义如下。1)治愈:培养阴性,并记录培养阴性≥1个月后,开始治疗18个月后,从未记录再次呈阳性。2)失败:在开始治疗≥12个月后仍呈阳性或再次呈阳性。3)死亡:治疗期间因任何原因死亡。4)默认:在计划完成治疗前中断治疗≥2个月。4)转院:转院至其他医疗机构,结果未知。
被认为符合复发条件的患者是在治疗开始后18个月治愈的患者。如果患者再次出现细菌学阳性,则判断为复发。
结果通过图表审查、电话联系、家访和国家结核病登记册的审查来确定。队列从有效治疗的日期开始,该日期被定义为开始使用二线药物的日期,或者在只接受一线药物的患者中,收集显示耐多药菌株分离的痰的日期。国家结核病登记册为后续行动提供了一个全面的数据库16.耐多药结核病病例定期与国家结核病登记册相匹配,以确定复发。从有效治疗之日起,到2004年1月随访6年,确定了该系列中所有病例的命运。
统计分析
分类变量采用Fisher精确检验进行分析,p值<0.05被认为具有统计学意义。为评估复发风险,对治愈的患者进行随访,直至复发或最后一次接触。治疗后随访≥54个月的病例在54个月时被截去。Kaplan-Meier生存估计和log-rank检验用于评估与复发相关的因素。为了评估耐多药结核病患者的死亡风险,对所有患者进行了从有效治疗到死亡或最后一次接触的随访。随访≥72个月的病例在72个月时被截尾。Kaplan-Meier生存估计和log-rank检验用于评估与结核病相关死亡和总死亡相关的因素。对于结核病相关的死亡分析,在记录治愈后死亡且没有复发证据的患者被删除。将所有显著变量输入多变量Cox比例风险模型,通过使用似然比检验的逆向消去确定总体死亡和结核病相关死亡的最终拟合模型。通过链路检验、图形化方法和残差分析等诊断方法对模型进行了检验。 The study was approved by the ethics review committee of the CDCB.
结果
1992-1996年期间,共确认了299名新诊断为肺部耐多药结核病的患者,其中215名(71.9%)男性和84名(28.1%)女性,平均年龄(范围)为47.3岁(16-83岁)。其中<25岁26例(8.7%),25 ~ 44岁107例(35.8%),45 ~ 64岁126例(42.1%),≥65岁40例(13.4%)。39名艾滋病毒抗体检测的患者中没有一人血清呈阳性。这些患者之前接受了平均3.6种抗结核药物(范围),并且感染了对平均3种(2-6)种药物耐药的生物体。
患者接受了3.7(0-7)种分离株敏感的有效药物在体外.299例患者中,61例(20.4%)单独使用一线药物(1组),113例(37.8%)至少使用一种二线药物但不使用氧氟沙星(2组),125例(41.8%)使用包括氧氟沙星在内的二线药物(3组)。性别(p = 0.92)和年龄(p = 0.84)均与使用二线药物或氧氟沙星无关。氧氟沙星在1992-1996年使用越来越多(趋势卡方检验,p<0.001)。接受氧氟沙星的患者涂片阳性的可能性更大(p<0.001),并且分离株对测试的更多药物具有耐药性(p<0.05)。在238例接受至少一种二线药物治疗的患者中,138例(53.8%)在取痰后4个月内开始二线药物治疗。在299例患者中,11例(3.7%)患者接受了切除手术,225例(75.3%)患者住院时间平均为1.4个月(中位数为1个月,范围0-11个月)。
治疗结果
确定了所有299例患者的治疗结果;因此,没有患者被归类为“转移”。治愈153例(51.2%),失败31例(10.4%),死亡28例(9.4%),违约87例(29.1%)。三个治疗组的治疗结果有显著差异(p = 0.001)。1组61例患者中,治愈35例(57.4%),死亡7例(11.5%),违约19例(31.2%)。2组113例,治愈44例(38.9%),失败19例(16.8%),死亡16例(14.2%),违约34例(30.1%)。第3组125例患者中,治愈74例(59.2%),失败12例(9.6%),死亡5例(4%),违约34例(27.2%)。在接受至少一种二线抗结核药物治疗的耐多药结核病患者中,男性违约的可能性显著更高(p = 0.02);45-64岁的患者失败或死亡的可能性显著更高(p = 0.02);与其他患者相比,接受氧氟沙星治疗的患者治愈的可能性明显更高(p = 0.002),死亡或失败的可能性更小。
在153例治愈的患者中,有139例(90.8%)可获得完整的信息来评估整个细菌学过程。在这139例患者中,分别有115例(82.7%)和126例(90.6%)在3个月和6个月内痰培养转换。在31例治疗失败的患者中,有29例患者的整个细菌学过程的完整信息可供评估,其中26例(90.0%)持续呈阳性长达12个月。
复发
153名治愈的患者在治疗结束后共进行了7606个符合条件的人月随访,从治愈点计算到复发、死亡或54个月的随访。实际随访为5927人月(占合格随访的78%)。在这些患者中,10例(6.5%)复发:1组35例中5例(14.3%),2组44例中3例(6.8%),3组74例中2例(2.7%)。第1组复发风险为4.2 / 1000人月,第2组为1.7 / 1000人月,第3组为0.7 / 1000人月。在所有变量中,只有治疗组与复发相关。1组与2组复发风险差异无统计学意义(风险比(HR) 0.41, 95%可信区间(CI) 0.10 ~ 1.70), 2组与3组复发风险差异无统计学意义(HR 0.39, 95% CI 0.06 ~ 2.31)。第3组患者复发的可能性明显低于第1组(HR 0.16, 95% CI 0.03-0.81)。图1显示了153名治愈患者中治疗组的Kaplan-Meier无复发估计⇓.
Kaplan-Meier对153例治愈的肺部耐多药结核病患者治疗组无复发的估计。- - -:治疗组1;····:治疗2组;——:治疗组3。
死亡
在6年随访期间死亡的患者中,共有85人(28.4%)死于结核病相关的死亡(表1)⇓).在单因素分析中,与结核病相关死亡相关的变量为治疗组、年龄组、原发性耐多药结核病和使用有效药物的数量。多变量Cox比例回归分析显示,治疗组、年龄组和接受不到两种有效药物的患者的HRs具有统计学意义。在分析中,治疗组2与其他两组有显著差异。第一组的比较与第2组为基线,校正后HR 0.43 (95% CI 0.20-0.90)。第三组的比较与第2组为基线,校正后HR 0.50 (95% CI 0.31-0.82)。将≥45岁组与<45岁组比较,调整后HR为2.16 (95% CI 1.33-3.52)。与接受至少两种有效药物的患者相比,接受两种以上有效药物的患者校正后HR为2.27 (95% CI 1.05-4.91)。第1组和第3组之间tb相关死亡风险无显著差异(调整后HR 0.86, 95% CI 0.36-1.96)。第1组、第2组和第3组结核病相关死亡风险分别为6.4、8.8和4.2 / 1000人月。图2显示了按治疗组进行的结核病相关Kaplan-Meier生存估计,并根据年龄组和使用的有效药物数量进行了调整⇓.
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/28/5/980/F2.medium.gif)
299例肺部耐多药结核病患者治疗组的结核相关Kaplan-Meier生存估计,并根据年龄组和使用有效药物的数量进行了调整。- - -:治疗组2;····:治疗3组;——:治疗组1。
在治疗开始后的6年随访中,299例患者中有99例(33.1%)死于任何原因(表1)⇑).多变量Cox比例回归分析显示,在调整性别、治疗组、接受至少两种有效药物和原发性MDR-TB后,只有年龄≥45岁与任何原因的死亡仍显著相关(调整后HR 2.04, 95% CI 1.28-3.24)。
不良反应
238例接受二线药物治疗的患者中,51例(21.4%)患者出现不良反应,需要停药。209例接受PAS的患者中,19例(9.1%)因恶心/呕吐(n = 13)、肝炎(n = 3)或皮肤反应(n = 3)而停用PAS;在218例接受丙硫胺治疗的患者中,23例(10.6%)因恶心/呕吐(n = 14)、肝炎(n = 4)、皮肤反应(n = 3)或眩晕/头晕(n = 2)而停用;51例接受环丝氨酸治疗的患者中,5例(9.8%)因惊厥(n = 1)、自杀意念(n = 1)或精神问题(n = 3)停用环丝氨酸。3名患者死于肝脏并发症。1例肝硬化患者在同时服用原硫酰胺、PAS、氧氟沙星和链霉素时发生肝功能失代偿,2例患者在同时服用原硫酰胺、PAS、氧氟沙星和HERZS(异烟肼、乙胺丁醇、利福平、吡嗪酰胺和链霉素)时发生肝炎,3例患者在同时服用原硫酰胺、PAS和HRZ时发生肝炎。丙硫酰胺或PAS是最可能导致死亡事件的因素。氧氟沙星的副作用比其他二线抗结核药物要少。
讨论
本研究显示,在接受二线药物治疗的耐多药结核病患者中,与接受二线药物治疗但未接受氧氟沙星治疗的患者相比,接受氧氟沙星治疗的患者治愈的可能性明显更高,死亡或失败的可能性更低。用氧氟沙星等二线药物成功治疗的耐多药结核病患者复发率较低,与完全易感结核病患者相当。然而,经耐多药结核病治疗治愈的患者比例仍然很低,这主要是由于不接受治疗的患者比例很高。
在本研究中,仅接受一线药物治疗的患者比接受不含氧氟沙星的二线药物治疗的患者更有可能治愈。只服用一线药物与不服用氧氟沙星的二线药物之间的结果差异,完全是由于后者患者失败的比例更高。这几乎可以肯定地说明,与其他组相比,第一组是一个高度选择的组,结果不能推广到其他设置。此外,目前的复发研究显示,接受一线药物的患者复发的可能性明显高于接受含氧氟沙星的二线药物的患者。无论出于何种原因,本文报告的与继续使用一线药物治疗耐多药结核病患者相关的不良结果都强烈主张对已知的所有耐多药结核病患者使用二线药物。
氧氟沙星在耐多药结核病的治疗中很重要,这与美国科罗拉多州丹佛市的研究结果一致6、土耳其8,及香港9.氧氟沙星较低的不良反应频率是重要的6,8,9,19,20..此外,低复发率是一个关键的发现。当低剂量氧氟沙星和较短的治疗时间(300 mg·天)时,有较高的复发率-112个月复发率为20.5%19400毫克·天-19个月复发率为11%21)。因此,剂量和治疗时间很重要。此外,本研究进一步强调了氟喹诺酮类药物在MDR-TB治疗中的作用。服用氧氟沙星的患者与服用二线药物但未服用氧氟沙星的患者相比,结核病相关死亡的风险较低,这与丹佛的研究结果一致6.
显然,氟喹诺酮类药物在治疗耐多药结核病方面有相当大的前景,特别是新一代氟喹诺酮类药物。的效力在体外活动对结核分枝杆菌在几种新一代氟喹诺酮类药物中比氧氟沙星大得多22- - - - - -24.最有效的是莫西沙星和加替沙星,其次是斯帕沙星和左氧氟沙星22,23.来自香港的回顾性研究20.揭示了将左氧氟沙星纳入治疗耐多药结核病的多药方案时比氧氟沙星更有效,应该是治疗耐多药结核病的首选药物。莫西沙星在治疗结核病方面可能更有前途25- - - - - -29.的在体外莫西沙星的早期杀菌活性已被证明优于氧氟沙星25.使用小鼠模型,纽姆伯格et al。26结果表明莫西沙星、利福平和吡嗪酰胺联合使用可缩短培养转化时间。他们还表明,它缩短了治愈结核病的治疗时间27与异烟肼、利福平、吡嗪酰胺标准方案比较。此外,Veziriset al。28已表明莫西沙星、硫酰胺、吡嗪酰胺和阿米卡星联合用药比氧氟沙星或环丙沙星与其他三种药物联合用药的疗效要大得多。莫西沙星长期服用耐受性良好29其作为人类一线抗结核药物的作用正在研究中。最近的一项研究比较了莫西沙星与与乙胺丁醇、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺相比,在治疗肺结核的前2个月使用乙胺丁醇的结果显示,在异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的基础上添加莫西沙星并不影响2个月的痰培养状态,但在较早的时间点表现出更高的活性30..显然,氟喹诺酮类药物正在并将继续在耐多药结核病的治疗中发挥重要作用。因此,在排除结核病之前避免滥用氟喹诺酮类药物治疗呼吸道感染是谨慎的,因为氟喹诺酮类药物存在交叉耐药22氟喹诺酮类药物单药治疗结核病容易导致氟喹诺酮类药物耐药31.
尽管氟喹诺酮类药物在治疗耐多药结核病方面大有希望,但坚持治疗至关重要。即使使用二线药物,通过治疗耐多药结核病治愈的患者比例仍然很低,正如本研究所指出的,并被之前大多数报道了全队列的报告所证实:韩国为48.2%11和44.1%12;法国33%13;秘鲁48%15;拉脱维亚66%32.例外的是来自土耳其的病例系列(77%)8,其中用于治疗的定义与所有其他报告了完整队列的论文中使用的定义不同,因此很难比较结果。结果不理想的主要原因是患者违约。该研究的频率与韩国报告的结果相似(39%)11和28.9%13)、法国(19.6%)12,拉脱维亚(13%)32秘鲁(11%)15.高违约率的部分原因可能是对所使用的二线药物的不良反应频率、每天服用的药片数量多以及治疗时间长。为了改善耐多药结核病的结果,必须特别注意制定解决这一问题的战略。
切除手术已被证明与良好的结果相关6,33,34.本研究无法对此进行分析,因为只有有限数量的患者接受了手术。二线药物的使用应密切监测。肝脏并发症导致的死亡以及由于不良反应而停药的患者的很大比例是一个值得关注的问题。
综上所述,通过氧氟沙星等二线药物治疗成功的耐多药结核病患者复发率较低,与完全易感结核病患者相当。新一代氟喹诺酮类药物,如莫西沙星,在治疗耐多药结核病方面的效用需要进行评估。然而,不接受治疗是治疗耐多药结核病的一个重大挑战。减少违约者的战略对于治疗耐多药结核病至关重要。
- 收到了2005年10月27日
- 接受2006年6月23日
- ©ERS期刊有限公司