摘要
5%的哮喘患者在接受高剂量治疗后仍有症状。这项研究的目的是调查这种难以治疗的哮喘是由于难治性哮喘、误诊、不坚持治疗或精神问题造成的。
难治性哮喘的定义是,尽管按照英国指南的第4步进行治疗,或要求长期口服糖皮质激素(第5步),但症状仍持续存在。在一项开放和描述性研究中,100名呼吸内科医生诊断为哮喘的患者在一个单一的第三呼吸单元进行了调查。
其中12名患者没有哮喘,另外7名患者有其他诊断。其余患者中,55例哮喘诊断通过可逆性气流变窄或峰值流量变异性证实,而20例没有。在55例确诊哮喘患者中,不遵守泼尼松龙治疗的情况更为常见(18例处方口服泼尼松龙剂量≥15 mg·天的患者中有9例−1),在“未确诊哮喘”组中未检测到。这两组之间没有其他显著差异。在10例患者中检测到主要的精神病学成分。
对难治性哮喘的系统评估是有用的,因为它可以在很大比例的病例(本系列中为32%)中确定替代或额外诊断、精神疾病或不一致治疗。
d.a bell是由皇家布朗普顿和海尔菲尔德信托基金会和国家心肺研究所联合研究委员会资助的。d·s·罗宾逊的部分资金来自维康基金会。
尽管广泛使用抗炎治疗使许多人的哮喘得到了良好的控制,但仍有5-10%的患者在治疗后仍有症状1,2.这些受试者包括严重哮喘患者,他们死于哮喘的风险增加,以及他们的疾病和经常用于治疗的口服皮质类固醇的持续发病率2,3.以前对严重或“难治性”哮喘的描述提出了临床亚组,包括脆性哮喘4还有皮质激素不敏感哮喘5,在某些情况下,这种分类可能是管理的有用指南。保留皮质类固醇的免疫抑制剂,如环孢素A和甲氨蝶呤,已用于治疗严重哮喘,其成功程度不一,这可能反映了疾病的异质性6,7最近的支气管镜研究和对严重哮喘患者炎症的无创测量都表明了这一点8,9.除了疾病异质性外,还有人认为替代诊断、不坚持治疗和精神病共病可能导致哮喘控制困难10,11.
这项研究的重点是诊断为哮喘的患者的实际问题,尽管大剂量吸入糖皮质激素和其他常规治疗,症状仍未得到控制。本文介绍了100例难治性哮喘患者的系统评估结果。数据表明,即使在那些转到三级中心进行评估的患者中,也有相当高的替代或额外诊断,不坚持治疗和精神共病。仔细的临床评估应确定这些患者。相当一部分患者在评估时没有可逆性气流阻塞。
方法
病人
任何被呼吸内科医生诊断为哮喘的患者都有资格被纳入这项研究。难治性哮喘定义为高剂量吸入皮质类固醇治疗(> 1000µg·天)后出现症状性哮喘−1二丙酸倍氯米松或等效物)和长效β2-激动剂或茶碱治疗(英国胸科学会指南第4步)2,或长期(>3个月)口服皮质类固醇治疗哮喘的患者(第5步)。纳入标准故意宽泛,以包括所有转诊患者,并缺乏吸入β的可逆性2-激动剂或吸烟不是排除标准,因为作者想描述那些正在接受哮喘治疗的患者(并确定有多少其他原因导致持续症状)。患者记录14天的呼气峰值流量(PEF)和症状日记,然后在住院4天内进行评估。入住最低限度依赖病房的原因是许多病人长途跋涉来到中心;大多数调查也可以在门诊进行。使用该方案评估的前100例患者的数据在此列出。
临床评估
在住院期间,患者在耳鼻喉科(ENT)诊所由一名精神科顾问医生和两名呼吸科顾问医生诊治。询问耳鼻喉科专家是否存在鼻窦炎和声带功能障碍(评估时见)。除了GHQ 30问卷外,精神病学家还使用了一个分级系统来评估有助于哮喘感知的精神问题,以及那些巧合或不影响哮喘严重程度的精神问题。导致哮喘严重程度的一个主要精神病学因素是,当患者报告≥30%的症状发作与感觉紧张有关或说这是“为什么我喘不过气来”。当哮喘开始或在重大生活事件后恶化时,注意到哮喘严重程度的轻微影响,但患者没有将哮喘症状与压力联系起来。同样,如果压力引起的发作小于30%,或者压力缓解后与压力相关的哮喘症状仍然存在,则轻微的贡献被评分。
特异反应性
患者被特别询问哮喘症状的过敏性触发因素和过敏性鼻炎的存在。此外,使用标准化提取物和阳性和阴性对照(ALK-Abello, Hungerford, UK)对室内尘螨、草花粉、猫、狗和Aspergillus过敏原进行皮肤点刺试验,风疹比阴性对照大3毫米被判定为阳性。在生物化学实验室采用Phadebas放射变应剂试验(RAST;法玛西亚,米尔顿凯恩斯,英国)。
血液测试
在医院常规实验室进行全血计数、生物化学和血清茶碱浓度(给药后6小时采血),并测定血清曲霉沉淀。用高效液相色谱法(HPLC)测定给药后2小时样本的血清皮质醇和强的松龙(Komtron HPLC 525泵系统;Komtron Instruments,沃特福德,英国)。
成像
所有患者除了胸片平片外,还进行了有限方案的高分辨率计算机断层扫描,包括吸气和呼气片(Imatron, San Francisco, CA, USA)。放射科会诊医师检查胸片,将胸片分为正常、超扩张或异常,计算机断层扫描(CT)为正常或显示空气滞留、支气管壁增厚、支气管扩张或其他异常14.
肺功能检查
所有患者均在皇家布朗普顿医院肺功能科进行全肺功能检查,包括肺活量、静态肺容量、电导和气体转移。支气管扩张剂治疗(包括雾化或皮下治疗)在测试和长效β前暂停≥8小时2‐激动剂滞留≥24 h。β可逆性2‐激动剂在肺功能实验室进行评估,另一天由物理治疗师单独评估,使用规定的方案,包括增加沙丁胺醇和异丙托品的剂量。
分析
所有患者在方案完成后进行复查,并诊断为哮喘或非哮喘。根据确诊的可逆性气流阻塞和/或峰值流量变异性(>15%振幅在14天家庭日记中的平均百分比),将患者进一步分开15)和评估时无可逆性或PEF可变性(未确诊哮喘)的患者。
所有数据由研究护士输入数据库,并定期进行数据检查。进行统计学分析。数据采用Ryan-Joiner检验进行正态性分析,如果不是正态分布,则用平均值±sd或中位数和极差表示。使用非配对t检验或Mann-Whitney U检验或Fisher精确检验分析对确诊哮喘和未确诊哮喘进行比较。p‐值<0.05被认为是显著的。
结果
对100例难治性哮喘患者进行了为期2年的评估。其中,92例来自医院胸科门诊,8例来自初级保健的新转诊。图1总结了将患者纳入不同类别的情况⇓.
流程图显示了每个类别的患者数量。所有75例被认为患有哮喘的患者都被评估为耳鼻喉(ENT)疾病、阿司匹林敏感性特异反应史和其他诊断。在服用口服泼尼松龙的患者中测量泼尼松龙水平,如果在处方≥15 mg·天的患者中,血清泼尼松龙检测不到或血清皮质醇正常,则将其判断为不依从性的有用测量−1.PEF:峰值呼气流量;FEV1: 1秒用力呼气量;GHQ 30:一般健康问卷;PHT:肺动脉高压;EAA:外源性过敏性肺泡炎。
替代或附加诊断
12例患者被判定诊断为哮喘以外的疾病,因为没有证据或病史提示可逆性气流阻塞,以及对其症状的其他解释(表1)⇓).慢性阻塞性肺疾病(COPD)的诊断依据是评估时不可逆的气流阻塞,既往无可逆性记录,既往吸烟和气体转移减少。1例肺功能检查和CT检查为肺气肿,为α1抗胰蛋白酶缺乏。另一例患者为囊性纤维化(CF),表现为呼吸困难、咳嗽、咳痰、胸片及CT示支气管扩张,铜绿假单胞菌痰培养,cf基因型阳性。一名30岁男性临床上怀疑患有心肌病,经超声心动图和心脏活检证实。一例女性患者诊断为阻塞性细支气管炎,CT表现为进行性呼吸困难,膈肌和口压测量诊断为呼吸肌问题,精神科医生诊断为严重焦虑,在耳鼻喉科检查时伴有声带异常运动。
另一组并发哮喘的呼吸系统诊断(图1)⇑).最常见的是支气管扩张。
肺功能检查和症状
肺功能数据见表2⇓.排除诊断为哮喘以外的患者后,75例患者可获得可逆性测试和峰值流量数据。其中55例有可逆性气流阻塞≥15%或峰值流量可变性,在评估时证实哮喘,而20例既没有峰值流量可变性,也没有支气管扩张剂的可逆性。未证实可逆性的20例被称为“未证实哮喘”。另有13例患者被排除在分析之外,因为尽管在评估期间没有看到可逆性,但他们没有返回峰值流程图,因此作者无法将他们分为确诊或未确诊哮喘。所有患者均报告有咳嗽、喘息和呼吸困难等症状。23例患者报告每天有痰产生。
治疗和药物水平:坚持治疗
评估时的治疗情况见表3⇓.所有患者都被开了大剂量的吸入皮质类固醇。除了52名持续口服强的松龙的患者外,还有27名患者在过去一年中接受了至少两个短期的口服皮质类固醇。
23例气流可逆性患者中有18例,12例无可逆性患者中有10例每日口服强的松龙≥15mg,可获得血清强的松龙和皮质醇浓度(图1)⇑表3⇑).在评估时,可逆性患者中有6例血清强的松龙未检测到(这些患者的血清皮质醇正常,其他3例患者提示不坚持治疗),但所有未确诊哮喘的患者均服用≥15 mg·天−1强的松龙组血清药物和抑制皮质醇均可检测(Fisher精确检验p<0.05)。
放射学
45例确诊哮喘患者胸片正常,16例未确诊哮喘患者胸片正常。4例x线片示肺野过度扩张(均为未确诊哮喘),4例支气管扩张改变,5例线性阴影,1例肺气肿,1例肺动脉扩张。13例可逆性或PEF变异性患者CT正常,15例未确诊哮喘患者CT正常。7例CT显示明显支气管扩张改变(6例也确诊哮喘),1例实变提示外源性变应性肺泡炎,1例改变与闭塞性细支气管炎一致,1例表现为肺气肿。
讨论
在皇家布朗普顿医院评估的100例难治性哮喘患者的描述性数据在这里被提出。哮喘的替代或附加诊断、不坚持治疗、精神共病和生活质量的严重损害的发生率很高。此外,许多患者在评估时没有任何峰值流量变异性或可逆性气流阻塞。
作者故意设置了广泛的纳入标准,因为他们的目的是描述目前正在接受严重哮喘治疗的患者。12例患者在系统回顾后诊断为非哮喘,其中一些诊断具有重要的管理意义,导致随后的治疗改变。这些发现强调了对难治性或明显皮质激素不敏感哮喘患者进行系统调查和哮喘诊断的重要性10,11,17.作者建议对治疗无效的哮喘患者采取以下方法。首先,仔细检查症状可能会发现慢性咳痰或吸烟,提示COPD或支气管扩张,然后可通过放射学、细菌学或肺功能检查予以证实。在服用口服茶碱或强的松龙的患者中,测量血液水平或血清皮质醇是可能的不依从性的有用指标。社会和精神病史可能揭示影响症状解释的潜在问题。气流阻塞的可逆性和日变化记录可以确定固定气流阻塞,尽管如何管理这需要进一步研究。通常,来自同事或高等教育中心的“新鲜”意见会对这些患者有所帮助,但作者建议,应该采取一种包括所有这些组成部分的结构化方法。
许多具有目前可证明可逆性的严格纳入标准的研究将排除近三分之一的剩余患者,这些患者中没有发现症状的其他解释。在这20例未确诊的哮喘患者中,有9例以前有可逆性气流阻塞的记录,或到β2‐激动剂或口服皮质类固醇。
尽管长效β2‐β评估当天省略激动剂、茶碱和雾化治疗2‐激动剂反应,这种治疗的持续支气管扩张剂效应可能掩盖了反应。同样,在支气管扩张剂反应无PEF变异性的患者中,没有进行大剂量口服糖皮质激素的系统试验,因为许多患者已经使用糖皮质激素治疗。
评估时可逆性气流阻塞的存在与否与哮喘严重程度、放射学改变、其他肺功能指标或生活质量指标的任何特征均无关系。值得注意的是,先前对严重哮喘患者持续气流受限的研究发现其与成人发病、气道高反应性和痰嗜酸性粒细胞增多有关16.
18例哮喘患者中有9例被证实不服从口服皮质类固醇治疗,处方为>15 mg·天−1强的松。评估时未确诊哮喘的所有10名患者均为>15 mg·天−1都是依从性的。这种依从性差异的原因尚不清楚。在这些患者中,类固醇可能逆转了任何可逆的气流阻塞成分,但这些患者自己也注意到类固醇治疗的临床改善。需要进一步研究严重哮喘患者的类固醇反应率。这些患者的皮质类固醇耐药没有得到正式评估,尽管先前的研究表明,这可能是一小部分严重哮喘患者对皮质类固醇无反应的原因7,5,18.作者所在的研究所也使用了类似的方案来评估儿童难治性哮喘,这确实表明有一组患者存在类固醇不敏感19.尽管如此,数据表明,不坚持治疗可能是一个更常见的解释。
4例未经证实的哮喘患者肺功能正常(2例无支气管高反应性证据)。尽管如此,其中两名患者过去曾因哮喘进行过通气,被认为患有‐2型脆性哮喘(肺功能正常背景下PEF急剧下降)。另外两名患者的哮喘症状被判定为主要的精神病学因素。在没有记录在案的严重气流阻塞发作的情况下,很难有信心地诊断‐2型脆性哮喘,但如果既往有住院史,则不能排除该诊断。目前还不确定对2型脆性哮喘有效的常规治疗方法,因为肺功能在两次发作之间相对正常4.需要更大的患者数据库来研究这一似乎有死于哮喘风险的重要群体。
研究对象已转诊至三级转诊中心。目前的研究结果可能低估了非哮喘诊断、不坚持或严重的精神障碍,因为这些患者可能不会转介到三级中心。此外,研究结果可能低估了引起急性症状的类似哮喘的情况,如血管炎。
在目前的患者群体中,有10例被认为其症状具有主要的精神病学成分。尽管由于选择性转诊,精神病在难治性哮喘中的代表性不足,但数据表明,对难治性哮喘患者进行彻底调查,而不是忽视他们的问题是很重要的20..作为肺功能评估的一部分,对所有患者进行了耳垂血气分析,其中11例症状提示过度通气的患者显示静息动脉二氧化碳张力< 4kpa。过度通气问卷可能有助于评估难以治疗的哮喘,作者目前正在评估这种工具。那些已确定的精神疾病需要仔细的多学科管理,试图解决他们的潜在问题。
超过一半的哮喘患者在耳鼻喉部评估时患有鼻窦炎。上气道疾病的治疗很重要,虽然需要对照试验,但可以改善哮喘的控制21,22.50例为特应性(至少通过一次空气过敏原皮肤点刺试验阳性判断)。在一些特异反应患者中,总血清IgE是正常的,强调这不是一个有用的筛查。Tunnicliffe之前的数据et al。23提示过敏性反应在重症哮喘患者中并不比轻症患者更常见,但在重症哮喘患者中暴露于过敏原更大23.值得注意的是,患者对过敏原致敏的感知并不总是与特异性IgE检测相关,强调皮肤点刺试验或RAST对确认过敏原致敏的重要性,尽管这应该始终在临床病史的背景下进行评估。13名受试者报告对阿司匹林敏感。关于英国哮喘患者阿司匹林敏感性的数据很少,但欧洲重度哮喘机制了解网络(ENFUMOSA)的研究发现,重度哮喘患者阿司匹林敏感性的比率增加10.
总之,这一评估难治性哮喘的系统方案确定了相当一部分患者(32%)患有其他或额外的呼吸道疾病,以及其他精神疾病或不坚持治疗的患者。没有明显气流阻塞的患者可能有残余的不可逆阻塞,不适合治疗,或者可能有过敏原或水杨酸盐引发的哮喘,这在住院患者评估中不明显。尽管接受了治疗,但具有可逆性的患者不遵医嘱率较高。需要进一步研究哮喘的临床和炎症表型与治疗反应的相关性。国家或国际严重哮喘数据库可能允许进行此类研究,目前在欧盟和美国进行的研究可能提供此类数据。
致谢
作者要感谢S.R. Durham和I.S. Mackay的耳鼻喉评估,J.M. Pfeffer的精神病学评估和D. Carr的放射学评分。他们非常感谢肺功能科(D. Cramer)、物理治疗师和皇家布朗普顿林德病房的工作人员帮助照顾这些病人。他们还要感谢J.马修斯和W.J.奥德菲尔德对手稿的评论。
国家心肺研究所(伦敦,英国)哮喘和过敏研究小组的其他成员:I.阿德科克M.贝尔维西,P.卡利南,M.吉姆比茨,T.汉塞尔,P.杰弗瑞,S.约翰斯顿,M.琼斯,A. b .凯,M.拉彻,A.纽曼泰勒,D.罗杰斯和P.奥彭肖。
- 收到了2003年2月14日
- 接受2003年5月23日。
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