摘要
急性加重是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的一个重要特征和结局衡量标准,但对其严重程度、恢复、症状组成或频率随时间的变化知之甚少。
本研究共132例患者(91例男性;中位年龄68.4岁,中位每秒用力呼气量(FEV)138.4%预测)记录每日症状和早高峰呼气流量。
患者接受了中位918天的监测,确定了1111次恶化。重度COPD患者(全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD) III类,n=38)的年加重频率为3.43·年−10.75·年−1高于中度COPD (GOLD II, n=94)。在研究过程中,加重频率没有显著变化。与8-14天前0.36的基线相比,在急性加重发作时,症状数增加到2.23,并且增加了0.05·yr−1.症状和FEV恢复到基线水平1用时较长(0.32天和0.55天·年)−1).随着时间的推移,加重期的痰脓毒性增加4.1%·年−1从初始值的17%开始。
本研究结果表明,随着时间的推移,个别患者在病情加重期间症状更多,痰脓毒的几率增加,恢复时间更长。
这项研究得到了英国肺基金会和葛兰素史克公司的支持。
慢性阻塞性肺病(COPD)患者易于病情加重,这是与健康相关的生活质量、发病率和死亡率的重要决定因素1,2.急性加重的特点是症状急性恶化,气道炎症增加和生理恶化3..它们已成为COPD治疗研究的重要预后指标。最近,两项研究表明,加重可能通过加速一秒钟的用力呼气量(FEV)来影响疾病进展1),这是慢性阻塞性肺病的一个特征4,5.作者估计,急性加重可能占FEV的25%1慢性阻塞性肺病发病率下降5.然而,到目前为止还没有关于COPD患者病情加重史的信息。
作者先前还表明,相当数量的急性加重在症状和/或肺功能方面无法恢复到基线水平6这种不恢复可能是加重导致肺功能下降的机制。或者,随着时间的推移,加重的影响可能会增加,导致更严重的气道炎症,这有助于加速FEV1下降。先前,作者已经表明,加重时间(恢复)与肺功能急性恶化(严重程度)的程度和加重时的症状有关,加重影响由严重程度和恢复时间的结合来定义6.然而,没有关于恶化影响如何随时间变化的先前数据。
这项研究对132名COPD患者进行了为期6年的随访,收集了1111例急性加重的数据。患者在日记卡上记录每日呼气峰值流量(PEF)和/或肺活量和症状的增加。作者使用了一套指标,基于先前对与加重相关的症状和肺功能的时间进程的描述6,将急性加重分为前驱期或基线期、发病期和恢复期。本研究的目的是调查急性加重的频率、症状组成以及严重程度和恢复指数是否随时间而变化。
方法
病人
在这项为期6年的研究的前5年,共有177名COPD患者从伦敦胸科医院的门诊部招募。在第一年,连续招募了99名患者,从那时起,那些随后退出或死亡的患者被替换。招聘标准是FEV1<70%由性别、年龄和身高预测为FEV1/用力肺活量(FVC)比值<70%,β2激动剂可逆性<15%和/或<200 mL,无哮喘、支气管扩张、支气管癌或其他重大呼吸道疾病,愿意参加长期研究。在这177名患者中,选择了132名患者进行分析,他们至少记录了365天的日记卡数据。45例患者未能记录足够的数据的原因是退出、死亡或日记卡完成不充分,以及晚入组。132例患者与45例被排除的患者在表1中报告的任何特征上均无显著差异⇓,除了PEF略低(152与181 L·分钟−1;Wilcoxon p=0.0179)和FVC (2.14 .与2.44 L;p = 0.039)。该队列一直是以前出版物的主题,这些出版物调查了COPD加重与生活质量的关系1,炎症标志物3.,肺功能下降5症状的时间进程和肺功能6呼吸道病毒7,纤维蛋白原8还有细菌定植9.这是首次对6年数据的急性加重史进行纵向分析。
招生
在招募时,测量FEV1通过滚封肺活量计(Sensor Medic Corp., Yorba Lindo, CA, USA),对400µg吸入沙丁胺醇和动脉化耳垂血气的可逆性(278型血气分析仪;汽霸康宁,Medfield, MA, USA)10.记录吸烟习惯(吸烟年限、目前吸烟状况)。患者被问及呼吸困难、咳痰、喘息和咳嗽的症状。患者还被问及他们长期吸入和口服类固醇的使用情况。该研究获得了东伦敦伦理委员会和城市卫生局的伦理批准,患者提供了书面知情同意。
监测和恶化
患者被要求每天早上在日记卡上记录用药后PEF (Mini-Wright Clement Clark International Ltd, Harlow, UK)以及呼吸困难、痰脓或痰量(主要症状)和感冒(鼻分泌物/充血)、喘息、喉咙痛、咳嗽(轻微症状)等症状在正常、稳定状态下的任何增加。共35例随机选择的患者也测量了每日FEV1以及使用手持肺活量计的FVC (Micro Medical Ltd,查塔姆,肯特,英国)。急性加重发作为连续两天或两天以上两种或两种以上主要症状加重的第一天,或任何一种主要症状加上任何一种轻微症状加重1,3.,5,6.如果在疑似加重发作前5天内连续记录症状,则在确定发病时忽略症状。两名受试者分别确定了病情恶化(在门诊就诊和数据输入时),然后解决了诊断和时间上的分歧。患者没有或不充分记录日记卡症状的急性加重,有时会因慢性阻塞性肺病急性加重入院或在门诊问诊时确定。鼓励症状加重的患者通过电话与临床团队联系,并在治疗前通常在48小时内进行检查。临床小组观察到的急性加重被归类为“已报告的急性加重”,未见的则被归类为“未报告的急性加重”。一直保存着住院记录,从1996年11月起,有提交人诊所和病人的全科医生为病人开出的开始治疗日期和治疗类型的记录。
统计分析
数据以均值(sd)或中位数(四分位差(IQR))表示,比较采用非配对t检验、Wilcoxon配对符号秩检验或卡方检验(视情况而定)。使用假定频率为泊松分布的广义线性模型估计各组间加重频率的差异,因此报告的是95%置信区间(95% CI)而不是IQR。
加重严重程度指数
在51天的时间内评估肺功能和症状计数(存在或不存在7种呼吸道症状的二进制编码总和)的加重严重程度。基线作为急性加重发作前14-8天内参数的平均值,因为在这段时间内肺功能和症状未见明显变化。与加重相关的任何参数的变化被视为基线和发病日之间的差异。恢复是指从发病到达到或超过基线的3天移动平均值的时间。当肺功能仅改善了一天,但随后几天仍低于基线时,使用移动平均来避免虚假的早期恢复。作者分析了加重后35天的恢复情况,因为在大多数临床研究中,4-6周内没有加重的患者被认为是稳定的。加重期未恢复以恢复>35天6.
为了评估这些指标随时间的变化,使用Stata 5.0 (Stata公司,德克萨斯州,美国)中的xtgee命令拟合了横截面的广义线性模型。这些模型检查时间变化独立于面板数据的横截面变化11.通过检查数据直方图确定因变量的分布,自变量为时间,单位为年。
加重频率和症状组成
每个患者都被认为是在同一天(第1天= 1995年11月1日)开始的,无论是在这一天还是在这一天之后入组,以避免研究中后来入组的患者出现偏差,这些患者可能有非常高或非常低的加重频率。随后的6年被分为24个四分之一年。在每个时期,病情加重的次数除以所涉及的患者数量,再乘以4,得出每年病情加重的频率。症状百分比的计算方法是将特定症状的加重次数除以总加重次数,再乘以100。然后使用线性回归评估频率和症状的时间趋势。选择季度年期作为一年期和月期之间的折衷,在一年期中,年初和年底的患者数量会有显著差异,而在月期中,发作次数太少,无法合理计算症状百分比。重复分析时考虑了季节性因素,因为研究结果可能会因冬季入组或冬季前停药而产生偏差,因为冬季时病情加重更常见。加重频率按上述方法计算,但没有调整每个患者的开始日期。除趋势项外,还使用上述回归技术拟合了具有年周期的正弦和余弦项。
作者选择不使用横断面模型分析急性加重间隔的时间变化,因为间隔数据将高估研究期结束时的急性加重频率,与频繁发作的患者相比,不频繁发作的患者不太可能获得完整的间歇期。根据作者采用的方法,分析组间的差异(如吸烟状况或药物治疗)是不明智的,因为在研究的后期阶段可获得的患者太少,研究设计时也没有考虑到这些分析。
结果
病人
研究的132例患者(91例男性,31例女性)患有中度至重度COPD(表1)⇑).其中119例患者每日吸入类固醇(1.53 (sd 1.1) mg·d)−1倍氯米松等量)和12例患者平均服用5.91 (3.0)mg·天−1口服强的松龙;10例患者同时使用口服和吸入类固醇。亚组为35例(男性31例,女性4例),每日记录FEV1和植被覆盖度与表1中报告的特征相似⇑,除了他们有更高的PEF (p=0.001)和更高的男性比例(p=0.003)。
加重频率随时间变化
患者参与研究的中位时间为918天(IQR: 666-1.365天)。在6年的研究中,132名患者中有7名没有恶化,8名患者只有一次恶化。共有1111例急性加重,其中971例(87%)是通过患者日记卡上记录的症状数据确定的,123例(11%)是通过门诊询问症状确定的,6例仅通过住院确认,8例仅通过作者或全科医生的治疗确定,3例记录为急性加重,但其他数据丢失。总共有511例(46.0%)的急性加重被临床团队报告和观察。报告给作者临床团队的急性加重的优势比为0.84 (95% CI: 0.78-0.91;P <0.001)相对于前一年。然而,作者或患者全科医生治疗的急性加重的优势比与前一年相比,没有随时间变化(0.93;95% ci: 0.84-1.03;p = 0.149)。
中位急性加重率为2.52次·年(IQR: 1.34-3.93)−1.急性加重频率为3.43·yr−1(95% CI: 2.7-4.2), 0.75·yr−1重度COPD (FEV)患者(n=38)增加(0.08 ~ 1.43)(p=0.029)1pred和FEV <30%1/FVC <70% pred;全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD) III类),与中度慢性阻塞性肺疾病患者(n=94)进行比较1≥30% pred和<80% pred和FEV1/FVC <70% pred;GOLD类II),频率为2.68(2.35-3.01)。FEV1两组的平均剂量分别为0.67 L (sd 0.14)和1.22 L (0.4) (p<0.001)。GOLD IIA与GOLD IIB加重频率差异无统计学意义。
35例记录FEV的患者急性加重频率无显著差异1植被覆盖度(3.17·yr−1;95% CI: 2.4 ~ 3.9),其余97例患者(2.80·yr−1;2.5 - -3.1;p = 0.286)。早期退出研究的64例患者的急性加重频率无显著差异(中位数3.06·年−1;2.4-3.8)和2001年11月研究结束时仍在参与的患者(2.7·年)−1;2.3 - -3.1;p = 0.307)。19例死亡患者与其他113例患者(2.77与2.92·年−1;p = 0.724)。
在研究期间,所有132例患者的年发作频率保持不变,仅变化−0.025·年−1(95% ci:−0.065-0.015;P =0.208),初始值为2.88·yr−1.如果考虑到季节性(−0.025·yr),加重频率也是恒定的−1;−0.054 - -0.003;P =0.080),虽然冬季高峰到夏季低谷有显著变化,为1.28个加重·yr−1(p < 0.001)。随着时间的推移,痰脓性加重症状和痰量均增加4.12%·年−1(p=0.004)和5.25%·yr−1(p=0.001),喘息下降2.8%·年−1(p=0.004)(图1⇓).其他症状无明显变化(表2)⇓).
![图1. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/22/6/931/F1.medium.gif)
a)呼吸困难,b)痰脓性,c)痰量加重的百分比,患者记录发病当天的主要症状,随着时间的推移。假设患者在同一天开始研究。圆圈大小表示该季度记录的恶化次数。
加重严重程度随时间变化
表3⇓显示在1995年11月研究开始时,时间-过程指数的年度变化估计及其值。在研究开始时,基线症状数估计为0.36,在加重发作时上升到2.23。随着时间的推移,症状数在基线期或加重发作时没有显著增加,但两者的差异增加了0.05·yr−1(p = 0.047)。FEV1在基线时显著下降−34.5 mL·yr−1(p<0.001),但FEV无随时间变化1发作时。在基线或发病时,植被覆盖度没有随时间发生显著变化。基线时PEF下降2.7 L·min−1·年−1(p<0.001),但PEF在加重发作时没有随时间变化(p=0.249)。
FEV恢复1, FVC和加重期症状数每年所需时间显著延长,分别为0.55、0.85和0.32天·年−1,(均p<0.001)。PEF恢复无变化。对于未经治疗的急性加重,也发现了类似的结果,恢复时间分别为0.34、1.39和0.39天·年−1更长(p均<0.013)。同样,PEF恢复的变化不显著。
完全恢复到基线水平并不总是发生:1043例PEF中有121例(11.6%)从未恢复,1045例症状计数中有100例(9.6%),FEV中221例(10.0%)1植被覆盖度为15 / 199(7.5%)。表3⇑还表明,随着时间的推移,没有在35天内恢复的加重数量没有显著变化。
药物治疗和住院情况随时间变化
在整个研究期间,有65例COPD急性加重住院,占1111例加重的5.9%。住院的优势比每年增加1.26 (95% CI: 1.084-1.459;p = 0.002)。中位住院时间为11天(IQR: 7-15天),且不随时间变化。在过去5年的研究中收集的数据显示,在918例急性发作中,223例(24.3%)使用口服类固醇治疗,525例(57.1%)使用抗生素治疗。口服类固醇治疗急性发作显著增加,治疗的优势比为1.12 (95% CI: 1.00-1.25;P =0.051),但抗生素治疗减少,奇比为0.91 (0.82-1.00;p = 0.052)。
讨论
这是首个研究中重度COPD患者病情加重史的研究。用每日日记卡监测患者,记录每日症状、峰值流量和/或肺活量。此前没有一项研究前瞻性地收集了COPD患者组中如此广泛和详细的恶化数据集。主要的发现是随着时间的推移,加重恢复需要更长的时间,加重时的痰脓性症状变得更频繁。
在本研究中,根据先前描述的标准和作者在所有研究中一致使用的标准来确定病情加重[l, 3,5,6]。患者被鼓励向研究小组报告病情恶化,大约一半的病情恶化由作者的医生报告和观察。大多数COPD加重的研究依赖于涉及医疗保健利用的数据,因此只包括向医疗保健专业人员报告的加重。作者先前已经表明,在症状组成、生理和症状变化以及恢复方面,报告的和未报告的加重之间存在相似之处1,6.这些相似之处可能是由于COPD患者习惯了频繁的症状变化或经历抑郁时,对病情加重的报告不足12这可能会让他们接受自己的处境。在目前的研究中,作者包括了报告的和未报告的加重,因此有一个完整的加重数据集。这项6年研究的中位急性加重频率高于其他研究4,132.52例患者−1·年−1这反映了这些未报告的恶化的贡献。
作者发现在6年的研究期间,急性加重频率没有整体增加。文献中关于急性加重频率的长期趋势的信息很少。KANNERet al。4持续吸烟者的下呼吸道感染数量随着时间的推移而增加,但持续戒烟者没有发现变化。在这项研究中,41名患者(31%)目前是吸烟者,因此预期没有增加的中间发现。人们普遍认为加重频率随着时间的推移而增加,因为严重COPD加重更频繁。格林伯格et al。15有报道称呼吸道疾病更常见(3·年−1)比轻度COPD患者(1.8·yr .−1).在目前的研究中,作者发现重度COPD (GOLD III类)患者比中度COPD (GOLD II类)患者每年加重3.4·年−1相比2.7·年−1,分别。从下面的计算来看,6年里频率几乎没有明显变化的发现似乎是合理的。中重度COPD加重频率差异为0.75·yr−1,具有平均FEV1两组分别为1.22和0.67 L, FEV随之下降134.5 mL·yr−1与目前的研究一样,频率增加0.7需要15.9年,相当于每年只增加0.047次恶化·年−1.
很大一部分COPD加重是由呼吸道病毒感染引发的7但迄今为止,尚无证据表明COPD患者与对照组相比更易感染呼吸道病毒15.这也有助于解释加重频率随时间的相对稳定性。此外,疾病严重程度和加重频率之间的关系在COPD的不同严重程度上可能不是线性的。这项研究仅限于中重度COPD患者。急性加重频率的稳定也可能与支气管扩张剂治疗有关16吸入类固醇17,18因为这两种方法都对降低急性发作频率有作用。随着时间的推移,急性加重频率没有任何增加,这不能归因于那些急性加重频率高的患者的早期退出或死亡,因为在早期离开研究的患者和留在研究期间的患者的中位急性加重率之间没有发现差异。在目前的研究中,作者发现随着时间的推移,更多的人住院。其他研究还发现,在更严重的COPD患者中,入院和再入院更常见15.由于病情加重的频率并没有随着时间的推移而增加,住院人数的增加可能反映了病情加重对患者的更大影响,这些患者的健康状况随着年龄的增长而变差,死亡风险的增加使得医生更有可能接受治疗。
本研究的一个重要发现是FEV的恶化恢复1、FVC和症状数均显著增加。尽管越来越多的患者在病情加重时使用口服皮质类固醇治疗,但仍发生了这些变化,这已被证明可以加速肺功能恢复19,20.但也可能是由于抗生素使用的减少。作者先前的研究表明,加重期的症状计数和肺功能变化与加重期的恢复时间有关3..作者还表明,由病毒感染引发的加重具有更高的症状评分,并与加重时间和恢复时间的增加有关7,21.与未检测到病毒或未报告感冒的患者相比,由呼吸道病毒或有症状的感冒引发的急性发作已被证明在急性发作时气道和全身炎症标志物增加3.,7,8,21.因此,更严重的恶化与气道和全身炎症增加有关,气道炎症增加的患者表现出更快的FEV1下降22这一机制可能解释加重严重程度如何影响疾病进展⇑.
作者最近发现,与没有LABC的患者相比,下气道细菌定植(LABC)患者有加重频率增加的病史,并且这些患者有更多与脓性痰相关的加重9.研究表明,下气道定植细菌的存在和负荷可能独立地调节COPD气道炎症23.此外,COPD中的LABC与疾病严重程度的标志物相关24- - - - - -27.本研究的主要发现之一是,随着时间的推移,加重与痰脓毒性和痰量的增加有关。痰脓毒与加重时细菌病原体的检测有关28因此,这些数据表明,随着时间的推移,病情加重可能会变得更加严重,因为它们与增加的细菌负荷和气道炎症有关。这也与发现抗生素对病情加重更严重的患者更有效相一致29.
作者之前也报道过COPD恶化可能无法恢复到基线6在这项研究中,约10%的加重没有恢复到症状计数或峰值流量的基线。然而,随着时间的推移,作者并没有发现更多的不恢复,因此,肺功能的下降似乎与加重时的不完全恢复没有特别的联系。
急性加重是慢性阻塞性肺病患者健康状况和发病率的重要决定因素。本研究表明,急性加重的发病率增加主要是由于急性加重持续时间的增加,而不是由于频率的增加。需要制定旨在减少急性加重持续时间的策略,可能通过早期治疗,这可能对这些慢性阻塞性肺疾病患者有重要益处。
致谢
作者要感谢M. Roland, A. Bhowmik和S. Leedham在数据收集方面的帮助。
- 收到了2003年4月7日。
- 接受2003年9月3日
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