文摘
慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)的病理生理的研究结果表明,二次小血管动脉病可能导致这些患者血流动力学障碍的观察。提出,这个元素的血管阻力升高可能对连续静脉epoprostenol疗法。
回顾历史,临床和血液动力学的反应连续静脉epoprostenol进行评估在9个CTEPH病人随后接受了肺thromboendarterectomy (PTE)。心肺血液动力学测定epoprostenol开始前,在epoprostenol, PTE之前,和之后的PTE。
6个病人,治疗2-26月PTE之前,有经验的临床稳定或改善降低意味着在肺血管阻力(PVR) 28%(33%,中值范围0 - 46%)。三个病人,治疗3 - 9个月,经验丰富的临床恶化epoprostenol执政期间,PVR的显著增加两个病人。随后PTE导致一个高度显著改善心脏指数、平均肺动脉压力和肺总阻力。
最后,选择临床慢性血栓栓塞肺动脉高压患者可能受益和haemodynamically连续静脉epoprostenol治疗肺thromboendarterectomy之前。因素预测的一种有益的反应,这种干预是否影响发病率或死亡率与肺thromboendarterectomy有关,还有待建立。
贝聿铭罗宾斯在15534年由NIH的RR。
慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)结果不完整解决肺血管阻塞与急性肺栓塞有关。在疾病的早期肺动脉高压是一个直接后果损失的肺血管床由于中央阻塞。随着时间的推移,然而,渐进的血液动力学的和有症状的下降已经观察到在某些病人似乎与继发性肺动脉高血压动脉病的发展在小前毛细管的肺血管1,2。通过导致肺血管阻力(PVR)升高,这动脉病严重影响心脏功能和可能导致血液动力学的不稳定性中遇到病人后肺thromboendarterectomy (PTE)。
环前列腺素类似物epoprostenol是广泛应用于治疗多种形式的肺动脉高血压(PAH),包括原发性肺动脉高压(PPH)和多环芳烃与结缔组织疾病有关3- - - - - -7,Eisenmenger综合征8,9,人类免疫缺陷病毒感染10,高歇氏病11,portopulmonary高血压8,12。所知甚少,然而,关于epoprostenol CTEPH患者治疗的影响。
在这篇文章中,经历连续静脉epoprostenol使用九之前CTEPH PTE患者的管理。
方法
共有246名患者接受了CTEPH PTE加州大学圣地亚哥(UCSD),美国在2000年和2001年。9这些患者治疗的各个时期的连续静脉epoprostenol thromboendarterectomy之前。在所有九个病人,诊断CTEPH和基线心肺血液动力学测定肺血管造影术前和右心catheterisation epoprostenol的起始。八个病人,急性血管舒张试验使用吸入一氧化氮在六,一个静脉注射腺苷,静脉epoprostenol。thromboendarterectomy之前,所有的病人进行了重复的右心catheterisation同时接受epoprostenol治疗。第三组血液动力学的测量获得第一或第二天后thromboendarterectomy过程。自吹气的气球Swan-Ganz导管肺动脉内禁忌thromboendarterectomy由于缝合线中断的风险后,肺毛细血管楔压没有获得,PVR无法计算。因此,总的肺阻力(TPR;达因·年代−1·厘米−5)是用于比较(平均肺动脉压(肺动脉平均;毫米汞柱)/心输出量(L·分钟−1)×80)。
统计分析
治疗的效果进行分析的非参数魏克森讯号等级测试。p值修正为多个比较。被认为具有统计显著性p < 0.05。
结果
九个病人的临床和血液动力学的特点列于表1⇓和2⇓。所有患者抱怨气短了至少6个月前诊断。所有患者口服抗凝药治疗后肺栓塞的诊断已建立;所有患者只有一个病人(E)与口服抗凝药治疗≥3个月前开始epoprostenol治疗。在两个病人,诊断CTEPH后出现了一个6月持续气短的历史后急性发作。在三个病人,诊断是当他们面对慢慢进步劳累型的复发性呼吸困难,肺栓塞的记录集。在剩下的四个病人,没有历史证据表明之前的血栓栓塞事件。肺栓塞的诊断是由肺血管造影术后表示逐渐进步的呼吸困难和右心室衰竭的迹象。
3例患者被认为是由手术医师遭受难以接近的血栓栓塞疾病的诊断。Epoprostenol治疗开始在这些患者中,因为尽管下降逐渐进步的临床常规治疗。4名患者出现明显的右侧心脏衰竭的迹象;epoprostenol治疗后立即成立于三个病人的诊断CTEPH成立改善血液动力学之前预期的外科治疗。在两个病人,PTE手术后被推迟thromboendarterectomy初步评估。在这些患者中,明显的血液动力学的改善的可能性可以通过PTE,基于血管造影和angioscopic发现,估计是< 50%。
血液动力学的特征
血液动力学的测量起始之前epoprostenol列于表1⇑。所有患者有严重肺动脉高压,平均肺动脉平均54毫米汞柱,和8个病人计算,平均PVR 1031达因·s−1·厘米−5。在一个病人无法获得满意的肺毛细血管楔压测量PVR,因此,无法计算。在这个病人,TPR 3022达因·s−1·厘米−5。严重的心脏功能障碍是目前心脏指数< 2.0 L·分钟−1·米−2(中位数1.5 L·分钟−1·米−2在6个病人),肺动脉O2饱和度小于65%(平均48%)在所有患者(表1⇑)。右心房压力增加(RAP),表明右心室衰竭,在五(表1所示⇑)。
九个患者接受epoprostenol平均持续时间为10.9个月(平均4个月)平均剂量的19.6 ng·公斤−1·敏−1(平均18 ng·kg−1·敏−1;表2⇑)。肺vasoreactivity并非出现在八个病人进行测试。epoprostenol治疗的影响如图1所示⇓和个人数据列于表3⇓和图4⇓。Epoprostenol治疗与心脏指数明显改善,而肺动脉平均没有改变明显(图。1⇓)。
之前的起始epoprostenol治疗,所有患者分为纽约心脏协会III / IV或IV / IV(表1所示⇑)。六个病人(患者f)经验丰富的临床稳定或临床改善(表4⇑)。epoprostenol治疗的临床反应是最引人注目的三个病人(病人D-F)公布重大改善他们的功能状态和运动耐量(表4⇑)。这个临床改善伴随着平均减少34%(范围21-46 %)在PVR和平均减少40%(范围30 - 48%)TPR(表3⇑)。此外,在两个病人(患者D和F)显著减少的说唱和混合静脉氧饱和度的增加(年代v,阿2)观察(表4⇑)。然而,在患者F,尽管增加年代v,阿2在治疗期间,观察心输出量减少。这种差异不能完全解释道。此外,两个病人(患者D和E)出现头晕,晕厥的治疗开始之前解决这些症状而收到epoprostenol。三个患者临床稳定长期的epoprostenol执政期间(病人得了;表4⇑)。在这些患者中,PVR / TPR保持稳定在一个22个月。在其他两个病人经历临床稳定性,减少PVR / TPR了26和25个月的治疗后,分别(表3所示⇑)。在所有三个病人,增加心脏指数epoprostenol期间观察到的治疗,这是与增加有关年代v,阿2在两个病人(病人B和C)。在病人,然而,尽管所有血液动力学的参数明显改善治疗期间,减少年代v,阿2是记录。虽然,由于其血管舒张性能,epoprostenol可能增强从右到左分流病人,观察到的差异并不完全理解。
三个病人报告的临床epoprostenol治疗期间下降(表4所示⇑);在一个病人(H)报道慢慢进步的症状治疗的9个月里,PVR (TPR 29%)下降了15%。在加州大学圣地亚哥分校演讲,然而,尽管增加心脏指数epoprostenol治疗期间,这个病人有明显的右心衰的迹象,这是haemodynamically反映在说唱增加和减少年代v,阿2。两个病人血液动力学的经验和临床下降超过一个3 - 4月的epoprostenol政府(病人G和我)。临床下降伴随着PVR增加32%和18% (TPR 20%和12%),分别为(表3所示⇑)。
结果肺thromboendarterectomy
PTE导致大量血液动力学的改善而pre-epoprostenol和post-epoprostenol值在所有患者接受过程(图。1⇑)。术后课程是简单的三个病人,其中两个有经验的再灌注肺损伤和人开发了一个院内肺炎。
根据术前血液动力学的血管造影和angioscopic发现,术后残余肺动脉高压,可能需要继续epoprostenol预期在两个病人,被认为是可能在三人。在剩下的四个病人,中止手术后epoprostenol的预期。然而,除了两个患者thromboendarterectomy有利的血液动力学的反应。thromboendarterectomy后,中值(范围)心脏指数从1.9 (1.1 - -2.9),2.7 (2.0 - -3.6)L·分钟−1·米−2从48公斤,肺动脉平均下降(40 - 61)22(15 - 40)毫米汞柱,而TPR降低了从1000(667 - 1913)到350(80 - 653)达因·s−1·厘米−5(魏克森讯号等级测试,所有p < 0.01)。因此,epoprostenol政府断奶并最终停止在所有,但两个病人(病人和D)后不久,PTE。
在两个病人谁epoprostenol治疗术后无法停止,剂量减少从18岁到7 ng·公斤−1·敏−1从29到ng·14公斤−1·敏−1分别实现。
讨论
本研究的数据表明,选择CTEPH可能受益患者临床和haemodynamically连续静脉epoprostenol治疗PTE之前。然而,因素预测有利的反应,这种干预是否影响发病率或死亡率与thromboendarterectomy仍然没有定论。
PTE代表了患者治疗的首选手术CTEPH访问1,2,13。发表的报告证实,这种干预与改善,有时,肺血液动力学正常化,改善气体交换和改善生活质量。然而,这种干预也有潜在的风险。最近发表在接受PTE的患者死亡率从-23.5%至4.8不等的运营情况1;死亡的主要原因归结于再灌注肺损伤和残余肺动脉高压和右心室衰竭有关。此外,由于已知的诊断延误伴随这种疾病过程中,患者可能在公开的右心室衰竭的诊断,将他们可能对术前和术后的血液动力学的不稳定性和死亡风险更高14。在本系列中,平均延迟近14个月(平均12,三十六个月)出现症状和诊断之间发生。最后,患者经常遇到的血流动力学障碍似乎不成比例的可访问的血栓栓塞疾病的程度。在这样的病人,某种程度的改进而不是肺血液动力学正常化可以预期PTE。未能大幅降低PVR PTE可能与术后的血液动力学的不稳定性有关。
epoprostenol在血流动力学参数的影响在目前的病人,特别是心输出量的增加,在产后大出血患者类似。产后大出血的临床研究5,6,15epoprostenol治疗会增加心输出量大于降低人民行动党,效果紧密相关的功能和生存能力。epoprostenol的有利影响多环芳烃可能也是由于抗血小板的属性,对血管生长抑制的影响,或变力作用16。
最近,Nagayaet al。17报告他们的经验使用连续静脉epoprostenol PTE患者的严重CTEPH之前,所定义的PVR > 1200达因·s−1·厘米−5。Epoprostenol治疗这些病人PVR导致一个高度显著的下降,和增加心输出量,降低血浆脑利钠肽水平,建议改善右心室的性能。肺动脉平均没有显著变化。术后结果是优秀的在所有但因为持续术后肺动脉高压病人死亡。事实上,所有患者的研究显示响应在epoprostenol优惠。针对这些观察,这可能表明患者人群研究代表了选择CTEPH严重肺动脉高压患者由于电阻组件主要由中等动脉病引起的。然而,除了一个epoprostenol-treated病人有一个非常棒的术后结果,表明在大多数病人慢性血栓栓塞疾病的关键因素,负责其血流动力学状况的严重程度。事实上,Nagaya的研究et al。17有关键问题需要回答:患者有一个优秀的术后结果因为epoprostenol治疗或外科医生的技能吗?它也会感兴趣的知道慢性血栓栓塞的血管造影特征之间的不同epoprostenol Nagaya研究的治疗和治疗组et al。17。
在本系列中,严重患者右心室功能障碍,对核心特征catheterisation心脏指数很低,很低年代v,阿2增加了说唱,似乎从epoprostenol治疗中获得最大的利益。三四个患者血液动力学的资料取得了显著的临床和血液动力学的响应。在一个病人(患者E),不能排除,观察改进的一部分是由于随之而来的抗凝治疗的开始。然而,血管摄影有广泛的近端慢性血栓栓塞疾病的迹象,没有任何迹象表明急性肺栓塞。此外,观察到在抗凝治疗血栓栓塞血管改变的损伤并没有改变。这个观察与早期产后大出血患者的观察是一致的18。也在这些患者中,受损最严重的,由一个定义年代v,阿2< 60%,似乎从epoprostenol治疗中获得最大的利益18。
CTEPH患者有几个机制负责他们的高架PVR:慢性血栓栓塞疾病可以访问手术,手术难以接近的血栓栓塞疾病,和第二个赋予的阻力,小血管动脉病。后者机制有助于血液动力学的障碍已经被观察肺活检标本获得支持PTE的时候显示肺微脉管系统的变化类似于在其他形式的多环芳烃19。此外,已经证明了二次肺血管重塑CTEPH犬模型20.。这是远端电阻组件的CTEPH最有可能响应epoprostenol治疗。基于这一假设,也许是预测患者展示了最好的回应epoprostenol可能实现最少的血液动力学的从thromboendarterectomy中获益。然而,比较三个积极epoprostenol反应者(患者D-F)三个负面反应者(患者胃肠道)没有证明组之间存在显著差异的绝对值术后TPR (255±216与309±74),绝对减少TPR (1763±936与每分1157±304),或者减少TPR (86±14与79±9)。没有确定的组织之间的血管造影特征上的差异。
这些初步的观察有重要意义对未来选择CTEPH患者的管理。如果验证本研究的发现,患者呈现轻微慢性血栓栓塞疾病和右侧心脏衰竭,从而可能诱发他们一个更复杂的术后,术后死亡风险更高,可能受益于prethromboendarterectomy epoprostenol治疗。研究中的四个病人接受epoprostenol因为临床明显的右心室衰竭的迹象,有一个不起眼的术后当然没有任何血流动力学不稳定的迹象。在作者的观点,预处理epoprostenol似乎没有显示在病人手术容易慢性血栓栓塞疾病似乎与肺动脉高压的程度成比例的。然而,更复杂的变异患者选择CTEPH可能受益于术前药物治疗。基于这些观察和那些Nagayaet al。17,作者建议未来治疗试验应该关注CTEPH患者围手术期死亡率更高14,21,特别是那些有右心室衰竭或严重增加PVR的迹象。虽然治疗的最佳时间仍然是未定义的,一个相对短的2 - 4个月似乎足以导致明显的血液动力学的改善。然而,一个重要的问题,在以后的研究中应解决的有潜在危险的副作用是epoprostenol治疗在这个集团,特别是再灌注肺水肿的发生率和严重程度后可能出现的成功PTE。此外,新的和有效的微创治疗方法在其他形式的肺动脉高压,如非选择性内皮素受体拮抗剂应用波生坦22和环前列腺素类似物iloprost可以由nebulisation23,在CTEPH值得进一步评估。在安慰剂对照,多中心研究2312周,患者对吸入性伊洛前列素改善运动能力严重肺动脉高压和肺血液动力学。这个研究包括了大量的操作CTEPH病人。然而,在与PPH包括在这项研究中,患者non-PPH患者,包括CTEPH患者,似乎没有得到临床显著受益于治疗吸入性伊洛前列素。
这些观察患者还需要额外的研究不能动手术的血栓栓塞疾病epoprostenol可能是有用的作为一个“移植桥”。最后,PTE后残余肺动脉高压患者肺动脉高压的后续进展的风险2与epoprostenol可能受益于术后治疗。两项研究中使用的口服药物患者不能动手术的CTEPH最近被报道24,25。在回顾性研究中,小野et al。24显示,与口服环前列腺素类似物治疗,beraprost钠,可能瘫痪CTEPH患者受益。在无控的前瞻性研究,Ghofraniet al。25研究了影响血液动力学和运动能力的量型磷酸二酯酶5抑制剂西地那非。与西地那非治疗∼6个月与血液动力学和运动能力显著提高。这两个观测结果进一步支持了这种观点,即治疗关注中等动脉病CTEPH患者可能受益,尽管这些观测需要较大的确认,安慰剂对照试验。
许多研究的局限性可以得到认可。首先,本研究是回顾性的方式执行,因此受到任何回顾性分析中固有的局限性。其次,所有患者有严重肺动脉高压和右心室功能障碍的表现,客观标准的起始epoprostenol疗法没有定义先天的。第三,研究的患者数量有限,不可能确定血管造影和/或血液动力学的参数可以预测有利或不利反应epoprostenol疗法。第四,因为没有包括对照组,是不可能确定的使用epoprostenol影响了临床课程或在患者围手术期的发病率或死亡率有益的反应。
尽管有这些限制,这些观察结果表明,epoprostenol疗法可以产生有益的临床和血液动力学的影响慢性血栓栓塞肺动脉高压患者的一个子集,并且并发使用epoprostenol似乎并不影响术后的患者随后接受肺thromboendarterectomy。
确认
作者要感谢m . Rubinfire(美国密歇根大学安阿伯分校MI), j·豪泽(美国威斯特海温的那趟,CT)诉Tapson(美国杜克大学、杜伦大学、数控)和参考书籍Beamis(美国伯灵顿,MA)分享他们的病人的护理。
- 收到了2003年2月23日。
- 接受2003年11月3日。
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