摘要
制定耐药结核病管理准则符合世界卫生组织(世卫组织)支持各国加强病人护理的任务。
世卫组织委托外部审查,以总结关于病例发现、耐多药结核病治疗方案、监测对耐多药结核病治疗的反应和护理模式等优先问题的证据。一个多学科专家小组使用了建议分级评估、发展和评价(GRADE)方法来制定建议。
这些建议支持更广泛地使用分子技术对异烟肼和利福平或单独利福平进行快速药敏检测。痰培养监测是早期发现治疗失败的重要手段。疗程持续≥20个月,含有吡嗪酰胺(一种氟喹诺酮类药物,一种二线注射药物)、乙硫胺(或原硫胺)和环丝氨酸或p建议使用-氨基水杨酸。该指南促进在二线药物治疗方案中对感染艾滋病毒的结核病患者早期使用抗逆转录病毒药物。建议主要采用门诊护理模式的系统,而不是主要基于住院的其他系统。
科学和医学协会应在参与耐多药结核病治疗的从业人员和公共卫生决策者中推广这些建议。需要进行对照试验以提高现有证据的质量,特别是关于耐多药结核病治疗方案的最佳成分和持续时间的证据。
本文转载世界卫生组织(世卫组织)最新报告的建议。耐药结核病规划管理指南[1]于2011年6月发行。这些准则是根据世卫组织准则审查委员会关于收集证据、评估和制定建议的要求制定的。本文所载的部分文字及表格摘自指引[1]并经世卫组织许可提交。
当今世界的结核病控制必须面对结核病全球传播带来的挑战结核分枝杆菌对标准抗结核药物具有耐药性的菌株[2,3.].据估计,世界上约3%的新发结核病例为耐多药结核(MDR-TB),定义为至少对两种最有效的抗结核药物异烟肼和利福平具有耐药性[4].据估计,每年在新发和复发结核病患者中出现约44万例耐多药结核病例(95%置信区间39万- 51万)。耐多药结核病的发生频率因地区而异,在以前接受过治疗的患者中发病率要高得多。在绝大多数耐多药结核病患者中,对他们获得高质量护理的情况知之甚少。耐多药结核病的治疗很复杂,使用的有毒药物必须比对药物敏感的结核病患者使用更长的时间,因此治疗成功的可能性较低[5].
2009年,世界卫生大会认识到耐药结核病对全球公共卫生安全构成的威胁,敦促会员国实现普遍获得这类疾病患者的诊断和治疗[6].世卫组织的任务是向各国提供技术支持,以制定和实施耐药结核病患者的国家护理框架。制定耐药结核病规划管理指南是这一作用的一部分。世卫组织以前制定了关于这一主题的指导方针,这些方针是根据一大批结核病专家对现有证据和最佳做法的评估而制定的[7,8].2008年,发布了《紧急更新指南》,该指南于2010年到期。在此,我们报告2011年指南的更新[1,这是通过2009年开始的一个协调过程制定的。这些准则针对耐药结核病治疗的优先领域。他们遵循了一个仔细的系统检索和综合证据的过程,为多学科专家小组制定建议做准备(指南制定小组,见致谢)。专家组成员包括结核病从业人员、公共卫生专业人员、专业协会代表、国家结核病控制规划工作人员和指导方法学家,以及提供技术支持的民间社会和非政府组织成员,以及世卫组织工作人员。第二个小组由国家结核病控制规划工作人员、世卫组织区域顾问、临床医生和公共卫生专家组成,被任命为外部审查小组,以同行审查的身份服务(见致谢)。
材料与方法
定义更新指南的范围(“范围”)
2008年紧急情况更新[8]的指导方针确定了有争议的领域,这些领域的政策和实践指导将在指导方针的未来版本中优先考虑。2009年初,对指南的前两个版本进行了评估通过用户问卷[9].指南制定小组成员讨论了这两个版本的结果,并决定将指南的范围限制为:1)病例发现(耐药的快速分子检测,以及对接触者和其他高危人群的调查);2)艾滋病毒阳性和艾滋病毒阴性患者的耐多药结核病治疗方案和持续时间;3)治疗过程中的监测;4)护理模式。
这一过程转化为以下七个具体问题,使用PICO(人口、干预、干预比较器和结果)制定[10]或类似的格式。
1)在任何结核患者群体中耐多药结核的患病率为多少时,是否有必要在结核病诊断时对该组所有患者进行快速药敏试验,以检测对利福平和异烟肼或单独利福平的耐药性,以便在一开始就开出适当的治疗处方?
2)在可靠的直接显微镜下接受适当治疗的耐多药结核病患者中,是否仅使用痰涂片显微镜监测,而不是痰涂片和培养,或多或少可能导致中所列的相关结果表1?
3)在为耐多药结核病患者设计方案时,纳入特定药物(有或没有记录易感性)是否或多或少可能导致中所列的相关结果表1?
4)在为耐多药结核病患者设计方案时,在方案中纳入较少的药物(取决于所使用的药物、患者的用药史和隔离药敏感性)是否或多或少会导致中所列的相关结果表1?
5)在耐多药结核病患者中,与世卫组织目前推荐的持续时间相比,较短的治疗时间或多或少可能导致中所列的相关结果表1?
6)在接受抗逆转录病毒治疗(ART)的艾滋病毒感染和耐药结核病患者中,与避免使用具有重叠和潜在附加毒性的药物相比,是否或多或少可能导致中所列的相关结果表1?
7)在耐多药结核病患者中,门诊治疗与住院治疗相比是否更有可能导致中所列的相关结果表1?
外部审查小组还对问题的设计和内容提供了投入。然后,指南制定小组选择并对结果进行评分,以确定那些对建议决策至关重要的结果,以及在证据检索和综合过程中寻求哪些数据(表1).
审查证据
数据源
在2009年10月至2010年5月期间,世卫组织委托来自主要学术中心的小组(见致谢)使用Cochrane协作网建议的方法,通过对文献的一系列系统回顾,审查和汇编每个问题的证据。11].这些团队使用关键主题词和文本词筛选潜在相关论文的标题、摘要和全文。这项研究不受研究类型或时间段的限制。此外,这些小组联系了文章作者,并咨询了指南开发小组成员,以确定缺失或正在进行的研究。从已发表研究的作者处收集患者个人数据,以解决有关细菌学和治疗方案的问题(问题2-6)。问题1和2采用建模方法。关于护理模式的问题(问题7)是通过回顾已发表和未发表的关于耐多药结核病患者治疗的经济评估的研究来解决的。
分析
在可能的情况下,使用所包括研究的汇总数据计算相对效应(风险比,相对风险或事件的比值比)。在其中两项分析中,结果表示为避免的每残疾调整生命年(DALY)成本。DALY是一个总结性指标,以单一值表示死亡率和发病率的负担,完全健康值为1,死亡值为0(结核病一年的价值为0.729)[12].为了模拟药敏试验,估计的成本结果包括每项药敏试验战略的总成本、预防每例耐多药结核病的增量成本、避免每例结核病相关死亡的成本和避免每例调整生命年的成本。为了分析护理模式(问题7),包括以下任何一种成本:从卫生服务提供者的角度来看的成本,从患者的角度来看的成本(包括直接医疗成本和与运输有关的间接成本)和总社会成本。只要有可能,就包括以下结果:治疗成功、违约或长期死亡的比例(包括继发性、违约和复发病例)和病例再生产率(由原发性病例传播)。
提出建议
使用标准方法为每个问题准备了基于系统评价结果的证据摘要和GRADE(分级建议评估、发展和评价)概况[13].这些总结展示了干预对每个结果的影响和每个效果的证据质量,分为四个级别(表2) [14].评审小组使用以下标准评估证据质量:研究设计、研究的局限性(偏倚风险)、不一致性、间接性(证据是否直接回答了所涉及的问题;参见[13]以解释两种类型的间接性)、不精确性、发表偏倚、效应大小、剂量-效应关系和残留混杂的影响。
2010年10月25日至27日,准则制定小组成员在瑞士日内瓦世卫组织总部开会制定了这些建议。进行审查的小组向小组展示了他们的发现和GRADE概况。GRADE档案使小组成员能够根据统一总结的证据作出判断。在讨论过程中,小组成员从不同使用者的角度来判断建议的力度(表3).证据的质量越高,就越有可能得到强有力的推荐。然而,在证据质量非常低的情况下,可能会提出强烈的建议,因为专家会考虑到目标人群的价值观和偏好,干预的理想和不理想后果之间的平衡,以及资源影响[14].小组在讨论后就各项建议达成了协议。
在整个指南修订过程中,指南制定小组认为,适当管理耐药结核病需要国家结核病控制规划的各个组成部分在所有护理活动上共同努力,包括病例发现、治疗、预防、监测、监测和评估规划绩效。在制定这些建议时,专家组重视以下指导原则:1)在资源匮乏的环境中促进普遍获得护理;2)通过早期诊断预防耐多药结核病的死亡和传播;(三)避免损害;4)在患者可接受的环境中提供护理,并优化资源的使用。
建议
指南制定小组就诊断、治疗、监测和护理模式提出了11项建议。
建议1。在结核病诊断时,根据现有资源,建议异烟肼和利福平或单独利福平的快速DST优于常规检测或不检测(有条件推荐,⊕〇〇〇/极低质量证据)
讲话
使用决策分析模型模拟了不同DST策略的效果[15].这种方法只能产生质量很低的证据。尽管存在局限性,但敏感性分析表明,在不同条件下,结果相当一致。
异烟肼和利福平或单独利福平的DST在检测后一两天内提供诊断被认为是快速的。目前,只有分子检测可以如此快速地检测耐药性,世卫组织建议使用其中两种技术,即线探针检测和Xpert MTB/RIF。(Xpert MTB/RIF是指目前可用的方法,采用自动实时核酸扩增技术,用于快速和同时检测结核病和利福平耐药性。)基本的假设是,快速的DST将减少延迟到适当的二线治疗的开始,从而通过增加治愈,降低死亡率,减少额外耐药性的发展,并降低失败和复发的可能性,为患者提供好处。
在治疗开始前对所有患者进行快速DST是避免死亡和防止获得额外耐药性的最具成本效益的策略。最具成本效益的检测策略是在诊断时,而不是在治疗后期,对异烟肼和利福平进行快速检测,从耐多药结核病流行率为> %和耐异烟肼(耐多药结核除外)为>2%开始。仅对利福平进行快速DST也可避免许多死亡,但可能无法防止对单独异烟肼耐药的患者获得额外的耐药。
该模型未包括耐药菌株对继发传播的影响,因此,对早期发现和治疗降低死亡率和发病率的估计可能是保守的。使用诊断测试所增加的费用可以被所需常规实验室能力的减少所抵消。
专家组认为结核病规划的费用是重要的,但不是关键的。这项建议是有条件的,部分原因是实施所需的资源。不能坚持针对所有患者的建议的规划可能仍会将其适用于耐多药结核病风险较高或结果不利的群体,特别是过去治疗过结核病的患者或艾滋病毒相关结核病患者,正如以前所建议的那样[16].
Xpert MTB/RIF检测利福平耐药通常足以使患者开始二线结核治疗方案[17].然而,Xpert MTB/RIF的阳性预测价值在利福平耐药罕见的患者组中较低。因此,为了减少耐药假阳性结果的可能危害,包括不必要的二线药物管理造成的资源浪费和可避免的毒性,需要在这些患者组中通过表型DST或线探针试验来确认结果。这是一个重要的考虑因素,因为预计在资源匮乏的国家获得Xpert MTB/RIF的机会将大幅增加[18].
建议2。MDR-TB患者在治疗期间,建议使用痰涂片镜检和培养,而不是单独使用痰涂片镜检进行监测(有条件推荐,⊕〇〇〇/极低质量证据)
讲话
用于评估如何在可靠的直接镜检环境中使用痰涂片镜检和培养来最好地监测耐多药结核病患者治疗的证据基于10项已发表的观察性研究的汇总数据[19- - - - - -26]收录在最近的两篇综述中[5,27].所有分析均以每月培养监测为参考。使用随机效应Cox比例风险模型来估计失败的风险比,将每月培养与替代监测策略进行比较。
使用每月痰涂片镜检和培养在早期发现失败方面表现最好。仅痰涂片镜检导致延迟发现失败;当每隔一个月而不是两个月执行一次时,它略微增加了故障检测(不显著)。在治疗开始时涂片阴性的患者中,与涂片阳性患者相比,每月涂片监测(与培养相比)导致延迟发现失败的风险在统计学上显著增加。HIV血清状态、体重指数和胸片上的疾病程度的分层估计差异无统计学意义(p>0.05)。
没有测量相关的耐药终点、适当治疗的开始和耐药的获得。没有关于复发或再感染的信息,也没有数据可用于评估培养和涂片检测的质量。其他评估治疗反应的方法,如临床指标或胸片,未进行评估。
同时使用痰涂片显微镜和培养试验结果有助于识别细菌学仍为阳性或在最初转化为阴性后恢复为阳性的患者。这对于临床医生识别可能治疗失败的患者以及及时采取感染控制措施是有用的。如果仅使用涂片镜检而不使用培养,则总体上确定存在漏检或延迟检测失败的风险。减少耐药的传播和发展以及适当改变治疗方案有望带来额外的好处,但分析没有明确指出这些问题。
延迟故障检测预计将增加传播和增加获得阻力的概率。2008年紧急更新指南建议,在培养转化为阴性(定义为间隔≥30天收集的样本连续两组痰涂片镜检和培养结果为阴性)之前,通过每月一次痰涂片镜检和培养检查监测耐多药结核病患者,并在转化后每季度一次培养并每月一次涂片检查[8].即使在整个治疗过程中每月培养显示出检测故障的最高效益,资源影响也是重要的。单独进行痰涂片测试的费用远低于培养的费用,在不同环境下的研究中,仅为培养和涂片测试的费用的四分之一至一半。[28- - - - - -34].在培养诊断不容易获得的情况下,这种差异可能更大。进行培养需要更多的实验室资源(人员、设备、公用设施),而在大多数负担沉重的国家资源匮乏的情况下,培养实验室较少。在失败风险较低的情况下,可以优先选择患者进行每月培养。
用户应意识到文化表现质量的差异。痰培养或痰涂片直接镜检的假阳性结果可能导致不必要的继续或修改方案,增加毒性风险。假阴性的培养结果可能会改变基于提示性临床发现和痰涂片镜检阳性结果的治疗决定。
高度重视预防死亡、减少耐多药结核病因诊断延迟而造成的传播以及避免增加资源使用等成果。这项建议是有条件的,部分原因是执行这项建议需要资源。痰涂片直接镜检可以在很短的时间内识别出最具传染性的病例,与感染控制的培养相比,它具有更高的价值。
推荐3。在治疗耐多药结核病患者时,应使用氟喹诺酮类药物(强烈建议,⊕〇〇〇/极低质量证据)
推荐4。在耐多药结核病患者的治疗中,应使用较晚一代氟喹诺酮类药物,而不是较早一代氟喹诺酮类药物(有条件推荐,⊕〇〇〇/极低质量证据)
建议5。在治疗耐多药结核病患者时,应使用乙硫胺(或原硫胺)(强烈建议,⊕〇〇〇/极低质量证据)
推荐6。在耐多药结核病患者的治疗中,四种可能有效的二线抗结核药物(包括二线注射剂卡那霉素、阿米卡星或曲霉素中的一种肠外药物)以及吡嗪酰胺应列入强化期(治疗过程中使用肠外药物的初始阶段)(有条件推荐,⊕〇〇〇/极低质量证据)
建议7。在治疗耐多药结核病患者时,方案应至少包括吡嗪酰胺、氟喹诺酮类药物、肠外药物(卡那霉素、阿米卡星或曲霉素)、乙硫酰胺(或原硫酰胺)和环丝氨酸或环丝氨酸中的一种p-氨基水杨酸(PAS)如果环丝氨酸不能使用(有条件推荐,⊕〇〇〇/极低质量证据)
讲话
用于解决耐多药结核病患者治疗方案中应包括哪些药物和使用药物数量的问题的证据主要基于三篇系统综述中所包括的研究[5,27,35].1970年以前发表的研究和只报告广泛耐药结核病的研究被排除在外。这些问题的审稿人汇集了32项研究的患者个人数据,用于荟萃分析,这些研究涉及9000次治疗,作者可以联系并愿意分享他们的数据(耐多药结核病患者个人数据荟萃分析合作小组正在准备的研究)。纳入的队列必须至少有25名接受耐多药结核病治疗的受试者,其中一项或多项治疗结果符合标准定义[36].广泛耐药结核患者(n=410)被排除在分析之外,因为他们的治疗方案被认为与其他耐多药结核患者的治疗方案不具有可比性。这些队列都不是随机对照试验的一部分,偏差很可能很大(某些药物可能只用于病情较重的患者)。证据的质量被判定为低或极低。虽然分析中的优势比根据年龄、性别、艾滋病毒血清状态、既往结核病治疗、既往耐多药结核病治疗和疾病程度进行了调整,但残留混杂肯定是可以预料到的。其他局限性包括对复发的不完全确定,某些地理区域代表性不足,以及一些所检查变量的数据缺失。在许多纳入的研究中,药物方案根据DST结果进行了调整。这一分析的结果可能并不一定适用于耐药流行程度高或低或资源水平不同的环境中的所有人群。尽管如此,这项分析的结果是迄今为止可供专家组就治疗方案的组成提出建议的最佳证据。
与使用不考虑易感模式的药物相比,使用据称对该菌株易感的药物显示出一些额外的好处。因此,药物的选择将取决于从患者或与耐多药结核病密切接触者分离的菌株的DST、患者以前使用过药物以及使用药物的频率或环境中有记录的背景耐药。在将这一观察结果应用于临床实践时,重要的是要强调吡嗪酰胺(和乙胺丁醇)DST的重现性和可靠性的不确定性[37],以及除肠外药物和氟喹诺酮类药物以外的二线抗结核药物[38].
分析表明,在强化期,至少有四种药物的方案可能有效,当对临床协变量进行调整时,所有其他药物的同时使用以及整个治疗过程中使用的敏感药物的总数,与统计学上显著的治愈高峰相关,随后出现平台期。
该分析的数据没有显示任何二线肠外药物(卡那霉素、阿米卡星或曲霉素)的效果优于其他任何药物。考虑到其较低的成本,卡那霉素将是可取的。阿米卡星可以代替卡那霉素。在一项比较治愈或完成治疗的患者与失败或复发的患者的分析中,卷曲霉素在卡那霉素耐药的情况下是有效的。不建议在耐多药结核病患者中使用链霉素,因为在耐多药结核病患者中存在较大的耳毒性和对链霉素的耐药性。
除非有禁忌症,否则应始终使用氟喹诺酮类药物。它们显示出与治愈显著相关,并且这种效果在后来的氟喹诺酮类药物中更为明显(在本分析中,这是指左氧氟沙星(≥750 mg·天)−1),莫西沙星,加替沙星和斯帕沙星),并且在对付已知易感菌株时最高。鉴于环丙沙星治疗的患者被纳入对照组,氟喹诺酮类药物的疗效估计可能是保守的。即使环丙沙星可能有抗结核作用,也不应使用[39].
在口服抑菌药物中,与治愈相关的乙硫胺高于环丝氨酸,高于PAS。因此,除非有特别的禁忌症,乙硫酰胺或原硫酰胺应包括在方案中。乙硫胺对先前接受过耐多药结核病治疗的患者效果甚微。PAS在主要分析中表现最差。因此,只有在方案中至少有四种有效的二线药物需要额外的药物时,以及当乙硫胺或环丝氨酸不能使用或不太可能有效时,才建议使用它。研究韩国仁荷启动子区突变(未在综述中评估)可能通过鉴定对乙硫酰胺耐药的菌株来指导治疗,但需要额外的费用[40].该数据不允许比较每日一次PAS和分次剂量之间的结果,也不允许比较PAS的配方。因此,关于如何使用PAS的决定应依赖于患者对其耐受性和可用资源观察剂量之间的平衡。
使用第5组药物(包括氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林/克拉维酸盐、硫乙酰酮、克拉霉素和亚胺培南)治疗的患者;在指南分析中,阿奇霉素、罗红霉素、大剂量异烟肼和硫硝嗪在使用时也被列入第5组)被观察到通常有更差的结果,这在很大程度上归因于适应证的混淆。当分析阿莫西林/克拉维酸盐、阿奇霉素、克拉霉素、氯法齐明、罗红霉素和硫乙酰酮的个体效应时,未发现与治愈有显著相关性。由于使用利奈唑胺和高剂量异烟肼治疗的病例较少,因此无法单独分析。
吡嗪酰胺在其中一项分析中显示出略微增加的益处,其中调整了其他伴随使用的药物。乙胺丁醇与以前未接受过耐多药结核病治疗的患者的治愈可能性有边际但具有统计学意义的降低相关。与第5组药物的情况一样,这种效果归因于乙胺丁醇的混淆作用,而不是有害作用。
2008年紧急更新的主要更改[8]所载表4.2011年更新的荟萃分析表明,至少有四种药物与更大的成功可能性相关。在强化治疗阶段推荐一种额外药物的决定是基于专家意见。其目的是防止获得额外的耐药,特别是在对四种被认为有效的药物产生未检测到的原发性耐药的情况下,因为DST对除肠外药物和氟喹诺酮类药物以外的药物不可靠。如果乙胺丁醇和第5类药物用于治疗耐多药结核病患者,鉴于其有效性尚无确凿证据,它们不应被计入构成耐多药结核病治疗方案的主要药物。用于审查的数据无法支持对广泛疾病使用额外药物的原则。
随着持续期药物数量从2种增加到5种,严重不良事件(sae)有轻微的增加趋势。在强化期未观察到这种关联。数据不完整,但sae更多地归因于口服抑菌药物(14%),而不是评估的其他药物(1-6%)。急性急性呼吸道综合征的长期潜力,特别是儿童和下一代氟喹诺酮类药物,仍然未知。然而,一项Cochrane综述评估了氟喹诺酮类药物作为药物敏感株和耐药株患者方案中的额外或替代药物,发现在方案中替代或添加氟喹诺酮类药物对SAEs的发生没有明显影响[39].
由于广泛耐药结核患者被排除在分析之外,建议并不一定适用于这一亚组患者。在获得更好的证据以优化治疗这些患者的方案之前,应使用用于设计耐多药结核病方案的相同原则,在可能的情况下,应基于来自个别患者的菌株的DST模式,特别是对于下一代氟喹诺酮类药物和二线肠外药物。因此,所有耐多药结核病患者都应接受这两类药物的敏感性测试。
本节所载建议的目的是提高治愈的可能性,降低失败、复发和死亡的风险。高度重视预防耐多药结核病的死亡和传播,而较低重视长期治疗可能导致的严重急性呼吸道感染。因此,氟喹诺酮类药物的长期使用被认为超过了较高的费用和任何可能的长期紧急情况损失。因此,这项建议是强有力的。虽然通常更倾向于使用新一代氟喹诺酮类药物,但由于长期使用这些药物导致急性急性脑损伤的风险不确定,因此对其使用的单独建议被列为有条件的,而不是强烈的。
推荐8。在MDR-TB患者的治疗中,建议持续时间≥8个月的强化期(有条件推荐,⊕〇〇〇/极低质量证据)
推荐9。在耐多药结核病患者的治疗中,建议既往未接受过任何耐多药结核病治疗的患者总疗程≥20个月(有条件推荐,⊕〇〇〇/极低质量证据)
讲话
用于得出这两个建议的证据基础与关于方案组成的问题2至4的证据基础相同(建议3至7)。所有数据均来自观察性研究,证据质量被分类为非常低。广泛耐药结核患者也被排除在分析之外。在综述中控制偏差和混杂的尝试也不太可能对所有重要因素进行调整。特别是,接受较长时间治疗的患者可能是病情较重的患者。这些发现可能不适用于耐药流行程度高或低或资源水平不同的环境中的所有人群。
该分析为治疗成功与治疗总长度和强化期长度之间的关联提供了证据。研究了连续几个月治疗的相对治愈风险趋势,以确定总的治疗和强化期的最佳最短时间。调整后的治愈相对风险在持续7.1-8.5个月的密集期达到峰值。就总治疗时间而言,以前没有接受过耐多药结核病治疗的患者的治疗高峰出现在18.6-21.5个月。虽然在接受过耐多药结核病治疗的患者中,高峰出现在较晚的时间(27.6-30.5个月),但在这一患者组中,没有观察到成功的明显增加趋势,而且观察次数远远少于以前没有接受过耐多药结核病治疗的患者。大多数患者可能会接受这个长度的治疗,但在一些患者中,可能需要根据他们的细菌状况和治疗进展的其他指标进行修改。
因此,有关建议已较2008年紧急情况更新[8],该研究建议耐多药结核病患者在培养转换后使用肠外药物的治疗时间至少为6个月和≥4个月,培养转换后的治疗总时间至少为18个月。新建议的强化期持续时间比以前建议的最短时间长2个月。然而,考虑到转换通常需要几个月的时间,建议的治疗总时间没有实质性的差异。用于此分析的数据无法告知转换后强化期的最小持续时间是否是结果的决定因素。
观察到在治疗的前12个月之后,sae的风险增加,但与前2个月之后强化期的长度无关。对这些趋势应谨慎解释,因为它们可能被使用的药物数量(与sae独立相关)以及在分析中使用的疾病程度测量中未考虑到的疾病过程特征所混淆。
会议高度重视预防治疗失败导致的耐多药结核病死亡和传播,以及避免危害和尽量减少资源使用。该集团对缩短治疗时间的重视程度较低,但承认许多患者可能更重视避免因负担和不便而导致的漫长治疗过程。在选择治疗时间时,分析允许在连续几个月的狭窄范围内作出选择,从而减少不必要地延长治疗的可能性。虽然较短的方案会带来明显的好处,而且是首选方案,但迄今为止,证明9个月方案对耐多药结核病患者有效性的证据仅限于一种情况下的数据(包括在综述中)[23].指南制定小组支持使用随机对照试验设计对较短疗程的安全性和有效性进行进一步调查,以便为其用于治疗耐药结核病的潜在用途获得更有力的证据。
建议10。在开始抗结核治疗后,建议所有需要二线抗结核药物的艾滋病毒和耐药结核患者尽早(不论CD4细胞计数如何)接受抗逆转录病毒治疗(强烈建议,⊕〇〇〇/极低质量证据)
讲话
回顾了10项研究的证据[41- - - - - -50]以评估同时使用抗逆转录病毒治疗和二线抗结核药物时患者的治疗结果。所有数据都不是来自随机对照试验。共有217名耐药结核病患者获得了个人数据,其中127人接受了抗逆转录病毒治疗。个别观察性研究的证据质量从低质量到极低质量不等。
汇总的个体患者数据显示,与未使用抗逆转录病毒治疗的患者相比,使用抗逆转录病毒治疗的患者死亡风险较低,治愈和消除结核病体征和症状的可能性更高(低质量证据)。其他结果的证据质量非常低,这些结果被认为是决策的关键或重要因素(例如,耐药结核病二线药物导致的急性呼吸道感染、痰涂片或痰培养转化的发生、抗逆转录病毒治疗与抗结核药物的相互作用以及治疗失败)。现有数据无法评估许多其他值得关注的结果,即避免获得额外的耐药性、预防结核病传播、维持无复发治愈、确定耐多药结核病治疗的最佳时间、避免不必要的耐多药结核病治疗以及降低成本和改善人群获得适当护理的机会。
强烈建议使用抗逆转录病毒疗法,部分是基于在活动性结核病患者中使用抗逆转录病毒疗法的间接证据,这些证据显示,在不使用抗逆转录病毒疗法时,有很大的有益效果,而且死亡率很高[51],特别是在免疫功能非常低下的患者(CD4细胞计数<50细胞·mm−3) [52,53].在缺乏接受二线抗结核药物的耐药结核病患者的其他具体数据的情况下,关于何时开始抗逆转录病毒治疗的决定应与对艾滋病毒阳性药物敏感结核病患者的做法没有区别。因此,无论CD4细胞计数如何,抗结核治疗一经耐受就应开始抗逆转录病毒治疗,理想情况下应早于抗结核治疗开始后2周,不迟于8周[51,54].
高度重视预防早期死亡和结核病传播等成果,而较低重视向所有耐多药结核病艾滋病毒患者提供抗逆转录病毒治疗所需的资源。实施这一建议的能力将要求更多的提供者接受艾滋病毒和耐药结核病护理以及药物-药物相互作用方面的专门培训。大幅增加治疗的可用性和患者获得治疗的机会,并为确保坚持治疗提供额外的支持可能是必要的。为了有效地管理患者,及时评估不良事件和在整个治疗过程中保持病例,需要进一步整合艾滋病毒和结核病护理,这将需要更多的资源。为了使用者的利益,列出了抗逆转录病毒治疗和抗结核药物都涉及的不良事件的表格,并且可能相互作用(表5).
推荐11。耐多药结核病患者应主要使用门诊治疗,而不是主要基于住院治疗的护理模式(有条件推荐,⊕〇〇〇/极低质量证据)
讲话
将主要基于临床门诊治疗的耐多药结核病护理模式的结果与主要基于医院住院治疗的结果进行了比较。所使用的数据来自四个国家已发表和未发表的成本效益研究(爱沙尼亚、秘鲁[24]、菲律宾[25]和俄罗斯联邦(托木斯克州))。这些观察性研究的设计不允许直接比较护理模式之间的效果。鉴于没有一项研究是随机对照试验,证据的质量被认为非常低。在对这四个国家的数据进行概率分析时,为所有可能的世卫组织会员国建立了成本效益模型[55].
在不同的建模设置中,成本差异很大。在一种情况下,门诊模式避免的每个生命周期成本有时高于另一种情况下住院模式避免的每个生命周期成本。然而,在以成本效益为模型的≥90%的环境中,门诊护理避免的每DALY成本低于住院护理。不同环境中成本效益的差异与一般医疗服务成本和其他非药物成本的差异相关性最强。没有证据表明以医院为基础的护理模式的治疗会导致更有利的治疗结果。
门诊模式可提高接受耐多药结核病治疗的患者的总体护理成本效益。与住院模式相比,这些好处包括减少了资源使用,至少避免了原发性和继发性病例的死亡人数。这一结果基于基于临床的门诊治疗(在医疗机构就诊的患者);在某些情况下,以家庭为基础的门诊治疗(由社区工作人员提供)可能进一步提高成本效益。其中一项关于门诊护理的研究始于一段时间,当时的治疗方案药物组合尚未优化,因此所取得的成功可能不如今天使用的治疗方案所能取得的成功。
除了尽可能减少或避免住院以及优先采用社区护理方法来管理结核病外,还可以通过减少门诊就诊次数和避免病房和等候区过度拥挤来最大限度地减少对传染性人群的接触[56].只有在家庭和诊所都采取适当的感染控制措施,才能实现使用流动模式减少传播的好处。
可能会有一些重要的障碍,以获得基于诊所的门诊护理,包括距离和个别患者的其他费用。必须避免将成本从服务提供者转移到患者身上,并且实施可能需要有适当的促成因素。虽然让患者接受适当的治疗有望减少耐药结核病的细菌负荷和传播,但基于家庭和诊所的感染控制措施需要成为流动护理模式的一部分,以降低家庭、社区和诊所的传播风险。结核病控制规划必须考虑它们是否有能力将资源从医院重新分配到门诊护理支持,以便在病人管理方面进行必要的改变。这些办法之间的选择将影响到在一个特定方案中执行建议的可行性。
高度重视节约资源和患者预后,如防止因延误诊断和住院治疗而导致的死亡和耐多药结核病传播。病人入院可能会产生重要的社会和心理后果,需要加以考虑。但是,始终应提供备用设施,以管理需要住院治疗的患者。对于某些高危患者群体,例如处于强化期的儿童,这可能是必要的,其中可能需要密切监测一段时间。
结论
随着耐多药结核病治疗规划在全球范围内的推广,治疗临床医生将其实践建立在现有最佳证据的基础上变得至关重要。新指南中关于耐多药结核病治疗和控制的建议是在对该领域最突出问题的现有证据进行系统审查之后制定的。虽然关于治疗成分和持续时间的建议现在是基于对大量观察结果的荟萃分析,但这些研究中所有证据的质量从低到极低不等。成本计算数据的缺乏限制了可以纳入评估不同护理模式绩效的研究的数量。
虽然与以前的指南相比,这些建议没有大的变化,但一些变化和这些建议所依据的证据的呈现将有助于实现改善获得护理和治疗成功的双重目标。快速分子检测异烟肼和利福平是可取的,即使在以前未经治疗的患者,如果资源允许。最好每月培养一次,监测治疗效果。有条件地推荐8个月的强化阶段,而不是以前的最低6个月。建议将吡嗪酰胺添加到至少四种可能有效的二线抗结核药物中。强烈建议使用氟喹诺酮类药物和乙硫酰胺。优先使用新一代氟喹诺酮类药物。乙胺丁醇和第5类药物在耐多药结核病治疗中的作用尚不清楚。所有正在服用二线抗结核药物的耐药结核病和艾滋病毒患者,一旦能够耐受抗逆转录病毒治疗,就应立即接受抗逆转录病毒治疗。建议主要采用门诊护理模式的系统,而不是主要基于住院的其他系统。
制定这些指南的过程揭示了在知识方面的一些重要空白,应在未来的研究中加以解决,特别是在大规模扩大对耐药结核病患者的治疗的背景下。其中包括缺乏来自随机对照试验的高质量或中等质量的证据,以优化耐药结核病患者的治疗方案,特别是确定最佳药物组合和治疗持续时间。此外,缺乏以下方面的证据:1)儿科耐多药结核病的治疗;2)治疗异烟肼耐药、广泛耐药结核或非耐多药结核多重耐药患者的最佳药物方案;3)对耐多药结核病例接触者进行有效的化学预防;4)二线抗结核药物相关不良反应的症状缓解治疗。
鉴于在不久的将来可以获得新的抗结核药物和开发新的诊断工具,这些建议要求国家结核病规划作出坚定承诺,以确保在各级实施这些建议。世卫组织与其技术伙伴和执行伙伴合作,将努力通过不同的手段进行宣传。一如既往,欧洲呼吸学会(ERS)的支持[188bet官网地址57]以及呼吸医学的其他主要科学团体,包括美国胸科学会(ATS)、泛非胸科学会(PATS)、国际抗结核和肺部疾病联盟(the Union)、美国胸科医师学会(ACCP)、亚太呼吸学会(APSR)和ALAT (Asociación Latinoamericana del Tórax),对于有效传播关键信息和协助各国调整建议并评估其执行情况至关重要。
致谢
作者和指南开发小组的隶属关系细节(以斜体显示)如下。d . Falzon:世卫组织控制结核病司,日内瓦,瑞士。大肠Jaramillo:世卫组织控制结核病司,日内瓦,瑞士。H.J. Schunemann:麦克马斯特大学健康科学学院,安大略省汉密尔顿。M. Arentz:美国华盛顿州西雅图华盛顿大学。M. Bauer:加拿大蒙特利尔麦吉尔大学。j . Bayona:社会的日常生活,秘鲁利马。L. Blanc:遏制结核病司,世卫组织,瑞士日内瓦。正当Caminero:西班牙拉斯帕尔马斯大加那利大学总医院肺气科和法国巴黎UNION医院。中一段戴利:美国科罗拉多州丹佛市全国犹太人健康中心。c . Duncombe:世卫组织艾滋病毒司,日内瓦,瑞士。C. Fitzpatrick:遏制结核病司,世卫组织,日内瓦,瑞士。答:吉哈德: KNCV结核病基金会,海牙,荷兰。h . Getahun:世卫组织控制结核病司,日内瓦,瑞士。m . Henkens: Médecins Sans Frontières,法国巴黎。T.H.霍尔兹: CDC,曼谷,泰国。j . Keravec:健康管理科学,美国弗吉尼亚州阿灵顿。美国Keshavjee:健康伙伴,波士顿,马萨诸塞州,美国。A.J.汗:巴基斯坦卡拉奇印度河医院。R. Kulier:研究政策与合作,世卫组织,瑞士日内瓦。诉Leimane国家感染学中心,结核病和肺病诊所,拉脱维亚里加。c . Lienhardt:遏制结核病伙伴关系,世卫组织,瑞士日内瓦。C. Lu:哈佛医学院,马萨诸塞州波士顿,美国。答:Mariandyshev:俄罗斯联邦阿尔汉格尔斯克北部国立医科大学。G.B. Migliori:世卫组织结核病和肺部疾病合作中心,意大利特拉德特莫盖里基金会。f . Mirzayev:世卫组织控制结核病司,日内瓦,瑞士。西里尔·戴彼第米特尼克:美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院。P. Nunn:遏制结核病司,世卫组织,日内瓦,瑞士。g . Nwagboniwe:希望联盟,尼日利亚阿萨巴。O. Oxlade:加拿大麦吉尔大学,蒙特利尔,QC。d . Palmero:阿根廷布宜诺斯艾利斯穆尼斯医院。P. Pavlinac:美国华盛顿州西雅图华盛顿大学。M.I. Quelapio:热带疾病基金会,菲律宾马尼拉。M.C. Raviglione:遏制结核病司,世卫组织,日内瓦,瑞士。马丁丰富:健康伙伴,波士顿,马萨诸塞州,美国。美国罗伊斯适当保健技术方案,西雅图,华盛顿州,美国。美国Rusch-Gerdes:德国博斯特尔国家分枝杆菌参考中心。答:Salakaia:健康管理科学,美国弗吉尼亚州阿灵顿。r·萨林: LRS结核病和相关疾病研究所,印度新德里。d . Sculier:世卫组织控制结核病司,日内瓦,瑞士。f . Varaine: Médecins Sans Frontières,法国巴黎。m·维多利亚:世卫组织艾滋病毒司,日内瓦,瑞士。J.L.华森:美国华盛顿州西雅图华盛顿大学。f .商品:世卫组织控制结核病司,日内瓦,瑞士。k·韦:世卫组织控制结核病司,日内瓦,瑞士。R.A. White:哈佛大学公共卫生学院,波士顿,马萨诸塞州,美国。m . Zignol:世卫组织控制结核病司,日内瓦,瑞士。
本文的主要作者是D. Falzon, E. Jaramillo和H.J Schünemann。G.B. Migliori根据准则对文本进行了改编,并对手稿进行了初步审查。所有其他作者都在构思、问题和结果的发展、建议的起草以及对本文的初稿进行评论方面作出了不同程度的贡献。作者对参考文献中引用的为综述提供数据的其他工作人员表示感谢,特别是由R. Menzies(加拿大麦吉尔大学,蒙特利尔,QC)领导的耐多药结核病个体患者数据元分析协作小组[36]。
大肠Skachkova(俄罗斯联邦莫斯科联邦结核病监测中心)是指南制定小组的成员。
审查这些指南证据的学术中心有:麦吉尔大学,蒙特利尔,QC,加拿大(M. Bauer, R. Menzies, O. Oxlade);哈佛医学院(C. Lu, C.D. Mitnick,)和哈佛公共卫生学院(R.A. White),波士顿,马萨诸塞州,美国;加州大学旧金山分校,旧金山,CA,美国(G. Kennedy, G. Rutherford, K. Steingart);华盛顿大学,西雅图,华盛顿州,美国(M. Arentz, D. Horne, P. Pavlinac, J.L. Walson)。
外部审查小组的以下成员也为指导方针的制定做出了贡献:S. Baghdadi、M. Becerra、V. Bhatia、M. Dara、M. del Granado、R. Granich、L. Mvusi、N. Nair、N. Ndjeka、W. Nkhoma、K. Osuga、H.S. Schaaf、C. van Weezenbeek、I. Vasilyeva、W.谢修和R. Zaleskis。在世卫组织控制结核司,M. Grzemska和C. Gunneberg在指南制定的初始阶段提供咨询意见,K. Ciceri提供编辑支持,C. Chevalley协助修订工作的协调过程。
脚注
支持声明
为更新准则所涉及的会议和审查提供的资金完全来自美国国际开发署(美援署)。
权益声明书
J. Bayona, C.L. Daley, C.D. Mitnick和M.I. Quelapio的意向书可在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年5月1日。
- 接受2011年6月11日。
- ©2011人队