抽象的
已知几种临床和生物学参数影响二线欧尔洛替尼治疗对非物质细胞肺癌(NSCLC)的疗效,但尚未评估其药物的经济影响。本研究的目的是比较NSCLC中二线欧尔洛替尼的策略的增量成本效益比:临床指导启动(腺癌的非酿造女性接受Erlotinib;所有其他患者接受过多西紫杉醇)和生物学引导的选择(表皮的患者生长因子受体(EGFR.)突变接受了厄洛替尼;伴有野生型的患者EGFR.或未知状态接受了多紫杉醇),与没有患者选择的启动(策略参考)相比。
建立了马尔可夫模型。从治疗奥罗替尼或多西紫杉醇治疗的疾病进展治疗的个体患者前瞻性地收集了结果(来自法国第三方付款人的角度),从治疗的疾病进展治疗的个体患者预先收集了结果(来自法国第三方付款人的角度)。已发布的数据用于估算公用事业和延期后成本。进行敏感性分析。
生物学和临床指导策略既越来越高效(分别等于0.080和0.081的增量质量调节的寿命),并且比无选项策略和分别等于5,020欧元和5,815欧元的成本降低)生物导向的策略略低于临床指导策略。敏感性分析证实了结果的稳健性。
当患者在临床或生物理由上选择患者时,改善了二线NSCLC治疗的成本效益。
肺癌是癌症相关死亡的主要原因,占全世界相当大的公共卫生负担。来自美国的估计表明,1991年至2002年间,每位患者的肺癌管理成本上升了至少五个1那2].随着新型靶向疗法的引入,这些成本可能会进一步增加。Nonsmall细胞肺癌(NSCLC)占所有原发性肺癌的85%。第一和二线化疗是具有高级NSCLC的患者的护理标准,具有良好的性能状态,与最佳支持护理相比,改善症状控制和生存[3.-5.].当初始治疗后发生疾病进展时,第二线选项包括两种化学治疗剂(多西紫杉醇和磷酸盐)和欧洛替尼,表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂[6.]. 与最佳支持性护理相比,多西紫杉醇可提高总体生存率(OS)[5.].在一项III期随机试验中,培美曲塞与多西紫杉醇头对头比较显示出相似的疗效,但毒性更小,该试验涉及之前治疗过的晚期NSCLC患者[4.].在地标试验中,与最佳支持性的护理相比,Erlotinib改善了操作系统和生活质量,相对于安慰剂ARM,中位OS益处为2个月的福利[6.].对厄洛替尼的响应率在一些患者亚组中较高,包括亚洲产地,女性,从不吸烟者和腺癌患者的患者[6.-8.].然而,Never-Smoker身份是多变量分析中与改进操作系统相关的唯一临床因素。最近在常规临床环境中对Erlotinib治疗的121例连续白种人患者的回顾性研究中评估了临床因素对结果的影响。腺癌的患者比其他患者更好的无进展生存(PFS),而是类似的操作系统。同样,从不吸烟者的PFS(7个月)和OS(13个月)比吸烟者和出吸烟者更长。性别没有值得注意的影响[7.那9.].当可用足够的肿瘤组织时,还评估了厄洛替尼的疗效的分子预测因子[10.-13.].初步研究表明,用免疫组织化学方法和高EGFR基因拷贝数测量的强烈EGFR蛋白表达与Erlotinib上的更好的反应和生存率相关[14.].但是,这些分析是回顾性的,通过样品可用性受到限制。已经确定,EGFR突变状态影响EGFR酪氨酸激酶抑制剂在第一和二线设置中的疗效[15.-18.].
2005年,法国国家癌症研究所(印加)为全国范围的2年多方形前瞻性研究资助了突变分析的标准化。题为“评估EGFR-γ激酶抑制剂的EGFR突变状态评估Nonsmall-Cell肺癌(Erermetic)”的研究,涉及16个法国临床中心,病理和医学实验室。该项目的连续目标有三个目标:1)验证固定石蜡包埋组织的EGFR和KRAS突变的基于常规测序的筛查[19.];2)选择和排列对EGFR-TKI的反应的临床,病理和生物预测因子以及在大型前瞻性患者队列中产生的临床益处[8.];3)确定处于处方egfr-tkis的最具成本效益的策略,有或不使用EGFR生物标志物。本研究重点关注EMERIC项目的第3部分。
目前没有公开的临床试验直接比较EGFR突变筛选,在第二线Erlotinib在NSCLC开始之前没有筛选。我们根据两项前瞻性研究的数据进行了EGFR突变筛查成本效用的间接比较,即精髓前瞻性多期面队列[8.[比较二线设置中的多紫杉醇和Pemetrexed的前瞻性,随机的多期式试验(GFPC0506研究)[20.].目标是使用马尔可夫模型,二线欧尔替尼的三个假设策略的成本效益比(CERs)进行比较:启动没有患者选择,临床引导启动(Nonsmoker女性接受腹膜癌腺癌;其他接受多西紫杉醇的患者和基于EGFR突变状态的发起(Emfr-yber-突变患者的Erlotinib和所有其他患者的多西紫杉醇)。
患者和方法
学习人口
该研究人群由患有先进的NSCLC患者组成,其中至少一个基于铂的化疗方案失败,谁才有资格获得奥罗替尼或化疗。
比较策略
二线erlotinib发起的三种假想策略显示在图1。在无选择策略中,假设所有患者都接受厄洛替尼。在临床指导策略中,患有有利的临床特征(女性从未吸烟的腺癌的吸烟者)被认为接受Erlotinib,而所有其他患者被认为接受多西紫杉醇。在生物导向的策略中,假设具有已知EGFR突变的患者接受厄洛替尼,而没有EGFR突变或未知状态的患者被认为接受多西紫杉醇。选择Docetaxel作为Erlotinib的替代方案,因为它是常规用于第二线NSCLC疗法的[3.],比培美曲塞更具成本效益[20.那21.].假设多西紫杉醇在临床上群体中具有与EGFR野生型人群中相同的疗效[17.].
我们使用了马尔可夫模型,IE。多态暂时性模型,其中患者以不同的速率经过各种健康国家进行过渡,并在延长时期22.].该模型的结构类似于三种策略。第一个节点确定施用的治疗性质(Erlotinib或Docetaxel)。接受erlotinib的概率是1个在无选择策略中(所有患者接受erlotinib),而在临床指导策略中,无Ermetic群岛的比例,在Eremence队列中,临床导向策略和egfr的比例- 用于生物导向策略的患者。然后,无论收到的治疗方法如何,使用三种专用健康状态描述治疗开始后的NSCLC过程:无流动状态,疾病进展状态和死亡(吸收性状态)。马尔可夫循环的长度为1个月,这意味着患者每月在死亡或直到30个月结束时使健康状态转变(对应于无忧队中的最大随访期)。患者被认为是在死亡之前接受姑息治疗。在该模型中,采用分区生存方法,通过总结在无进展和疾病进展卫生国家的平均时间,调整生活质量的平均时间来实现策略的总体效力,得到质量调整的寿命 - YRS(QALY)和相关的直接成本。
临床投入
临床投入源自心理研究中的个体患者数据[8.]和GFPC0506研究(表格1)[20.].ERMETIC [8.]是一款潜在的观察多期群组,涉及522名患有先进的NSCLC患者,在2007年3月至2008年4月在16名法国中心治疗。在本研究中,结果(PFS和OS)和成本从Erlotinib启动前期记录到进展。其他地方详细描述了这种队列中的患者的特征[8.].简而言之,中位年龄为63岁,32%的患者是女性,87%是高加索人,18%从未吸烟过,65%的腺癌和8.4%有EGFR突变(表格1).系统寻求患者的EGFR状态:在国家质量保证计划下通过在每个中心进行测序进行测试[19.].GFPC0506研究是III期,随机的多期式试验,比较多西紫杉醇和Pemetrexed作为NSCLC的二线治疗。未来评估结果和成本,2006年2月至2008年6月在2008年6月27日患有75名患者中注册了75名患者。用多西紫杉醇治疗的患者的特征如下:中位数年龄为59岁,15%的患者是女性,93%的患者的PFS为0或1,9%从未吸烟,74%的腺癌患者。这些患者的EGFR状态未知[20.].
成本
在从二线化疗启动延伸到死亡期间,法国医疗保健付款人的角度估计了成本。从二线治疗发起中消耗的所有资源,直到疾病进展,每位患者都会为无情群体进行治疗[8.]而GFPC0506研究[20.].消耗的资源是化疗药物,奥尔特替尼,支持性治疗(包括重组人促红细胞生成素,助剂,殖民地刺激因子,抗生素,不良反应管理,等.)、输血和住院治疗。具体单位成本列于表2.。疾病进展产生的费用来自428名患者的代表性法国全国范围的样本,使用图表审查评估了NSCLC患者管理前18个月的平均直接月成本[25.].具体来说,费用包括门诊和住院服务、专业护理设施提供的护理、门诊和住院药物和其他药物、护理组织、家庭健康访问和耐用医疗设备。假设每年增加3.5%,1个月的姑息治疗费用为2324欧元(根据2010年汇率;表2.).EGFR突变筛查的成本被认为是偿还法国医院的金额。折扣以3%的速度适用于2和3分析。
成本实用分析
计算了增量CER(ICER)。这些比率对应于成本差异除以基于两种策略之间QALY的有效性差异。成本效用分析符合美国卫生和医学成本效益小组的建议[26.].
统计分析
PFS被定义为二线治疗启动与第一个后续事件(从任何原因的进展或死亡)之间的时间。在其最后一次后续访问之日被审查了活着和无进展的患者。OS被定义为从二线治疗开始到任何原因的死亡时间。生活患者于最后一次后续访问之日被审查。对于无情研究,截止日期是2009年10月1日,18个月在上一名患者入学后。中位随访期为24个月。对于GFPC 0506的研究,截止日期是2009年8月31日,上一名患者入学后14个月。中位随访期为28个月。PFS和OS估计了每月的精算方法,以获得每马尔可夫周期的PFS和OS的确切分布,在30个月的地平线上。选择与无忧队中最大随访时间相对应的这个时间范围,以避免需要在30个月内推断PFS和OS。
评估不确定性
通过单向敏感性分析评估模型中的不确定性。对给定模型参数的估计变化,同时保持其他参数常数,在一定范围内导出从发布的源中的置信区间或合理范围的值。此外,在二阶蒙特卡罗模拟中实现了多元概率敏感性分析,其中从来自无Ermetic Cohort和GFPC0506研究中提取的各个数据中汲取模型输入(PFS,OS,成本和转换概率)。通过使用已发布的手段和标准偏差来分配特定的分布,以导出正态分布。使用该模型的10,000次复制的模拟用于获得成本和有效性参数的非参数95%置信区间,并确定成本效益平面的每个象限中的复制比例。多道敏感性分析以雷达屏幕格式呈现,其中X-axis显示有效性的差异和y-AXIS显示了两种策略之间的成本差异。点代表10,000的复制。SAS软件版本9(SAS Institute Inc.,Cary,NC,USA)和Data Treeage Pro Health Care(Treeage Software,Inc .;数据,Williamstown,MA,USA)分别用于统计分析和建模。
结果
模型的计算结果如图所示表3。整个无菌队列(N = 522名患者)中的中位数和OS分别为2.4和5.6个月。在具有腺癌(N = 114名患者)的非莫斯莫氏雌性的亚组中,中位数PFS和OS值分别为2.9和9.4个月。44名EGFR-突变患者的中位数和操作系统分别为8.4和14.4个月。在GFPC0506的研究中,分别为多西紫杉醇治疗的75名患者的中位PFS和OS分别为2.8和8.0个月。该模型分别产生了平均寿命预期为9.9,11.6和11.7个月,对于无选区,临床选择和生物学选择的策略。QALY估计分别为0.478,0.558和0.559 QALY。因此,无选项策略最不有效,而临床和生物学引导的策略具有相同的功效。与无选择策略相比,临床和生物导向策略的增量效果分别为0.080和0.081 QALY。成本估算分别为21,025欧元,€16,005和15,210欧元,无需选择和临床和生物学选择(表3).与无选择策略相比,临床和生物学指导策略的成本更低,分别为5020欧元和5815欧元(表3).无选策略既最不效益,最昂贵。生物学和临床指导策略占主导地位,但生物学策略略低于临床策略。
单向灵敏度分析的结果显示在表4.。无论多种参数如何变化,无选择策略系统地都比其他两种策略系统更低效果且贵重。假设EGFR突然患病率低(IE。1%),临床导向的策略比生物学导向的策略更有效,但更昂贵,标配为每qaly 96,354欧元。相反,当EGFR突变患病率为30%时,生物导向的策略比临床指导策略更有效,但比临床指导的策略更昂贵,因为每种QALY为40,147欧元的转换。成本参数的变化从未挑战从基本情况中汲取的结论。
图2.和3.显示多元概率敏感性分析的结果。无选择策略以临床策略和生物学策略为主,分别占61%和64%。对后两种策略的比较表明,在成本效益计划的四个象限中,复制的分布是均等的,这表明两种策略的成本效益是相等的。
讨论
这项成本-效果研究表明,非小细胞肺癌二线厄洛替尼启动的三种策略,即无患者选择和基于临床或生物学基础的患者选择,其成本-效果比分别为€43,985, €28683及€每QALY 27209。无选择策略不仅在基本情景中不如其他两种策略,而且在敏感性分析测试的所有情景中也不如其他两种策略。多变量概率敏感性分析表明,就CER而言,临床和生物学策略是等效的。
少数关于高级NSCLC的二线治疗的经济研究已发表[21.那27.那28.]而且大多数是基于使用临床试验数据的模型。二线erlotinib的标语相对患有先前治疗的先进阶段NSCLC患者的安慰剂已发表[29.].资源利用率从BR21试用数据库中的个体患者数据确定。黄帝的价格为94,638美元(加拿大2007年;每年获得95%CI $ 52,359-429,148)。成本效益的主要驱动因素包括生存效益的大小和奥尔洛替尼的成本。亚组分析表明,在从不吸烟者的情况下,算盘更好,但不是女性;同样,一个高EGFR.基因拷贝数,相反EGFR.突变与一个有利的黄牌有关。作者的结论是,最有可能从这种药物中受益的患者人口需要更好地定义。在这项研究中,效力是在获得的年度生命中测量的,没有对生活质量的加权。但是,最新指南建议在考虑NSCLC的二线治疗时考虑生活质量[30.].关于NSCLC在与健康有关的生活质量方面的负担,对患者或社会关于疾病状态的偏好提供了很少的信息。我们使用n的数据一点等。[24.],适应了转移性乳腺癌中存在的现有健康状态描述,以评估接受NSCLC的二线治疗的患者的公用事业。每个健康状况描述疾病的症状负担及其功能影响。最近,lewis等等。[23.使用欧洲QOL EQ-5D仪器的154人成员(www.euroqol.org/).我们使用这两项研究的结果来测试模型的稳健性,不同的实用价值。
目前发表的直接比较厄洛替尼与其他药物(多西他赛和培美曲塞)的成本-效果研究很少。在基于模型的分析中[31.],Docetaxel,Pemetrexed和Erlotinib的经济价值在没有临床或Egfr-突变的难治的难治性阶段NSCLC患者的群体中进行比较。作者制定了一个决策分析模型,以评估,从美国付款人的观点,这三种药物的增量成本和QALY基于出版临床试验中观察到的疗效和不良事件率。作者使用了n的工作一点等。[24.]对于公用事业和公共价格来源。他们发现,分别在我们的无选择,临床指导选择和生物学引导的选择策略中,分别与厄洛替尼,多紫杉醇和培蛋白的治疗分别产生0.42,0.41和0.41 QALY。对于我们的研究,分别为埃罗替尼,多西紫杉醇和PeMetrexed的总费用为37,000美元,39,100和43,800美元,而在我们的研究中分别比€21,025,16,005和15,210。最近的成本实用分析与英国国家卫生服务中高级NSCLC的二号管理欧洲多西紫杉醇比较了欧洲替临分析[23.].作者使用了基于欧尔替尼的两种关键阶段III研究的健康状态转换模型相对最佳支持性护理和多紫红素相对最佳支持性护理,估算直接成本,QALY和随后的净货币效益。Erlotinib与总成本的降低有关(13,730英镑相对£13,956)和QALY的收益。我们与这些研究的结果的比较证实了患者选择的重要性(对临床或生物理由)用于具有成本效益的Erlotinib疗法。
我们研究的一个优势是数据的预期成本收集,并且至少在无情研究中,代表在常规临床环境中接受二线治疗的患者的患者队列。但是,我们的研究有一定的局限性。首先,只有在主动治疗期间才确定成本。积极治疗结束后的管理成本来自2004年国家数据库。有些患者可能已经获得了第三线化疗,但这些化疗的成本对于这三种策略也是相同的,并且不会影响最终结果。其次,我们的分析仅限于直接肺癌相关的医疗费用:不包括间接成本,如生产力和护理人员薪水损失。第三,我们表达公用事业的方式反映了社会观点而不是有关患者的价值。由于本研究基于间接比较,我们没有关于相同人群的干预措施的临床疗效,安全和资源利用的信息。虽然使用敏感性分析克服了这些限制,但我们还承担了多西紫杉醇的同样的卫生院的好处。当我们改变不同的模型参数时,基于基本情况的基于基本情况的结论; however, uncertainty concerning costs and effectiveness may be still present. Ultimately, head-to-head comparative trials will be needed to determine whether there are significant differences between the treatment strategies in terms of OS or PFS.
综上所述,虽然基于临床理由或EFGR突变状态的患者选择似乎提高了成本-效果,但本文对晚期NSCLC患者二线厄洛替尼启动的三种策略的成本-效果比均在社会可接受的范围内。
致谢
ERMETIC合作组分别为:V. Gounant, A. Lavole, B. Milleron, M. Wislez。, Antoine先生和V. Poulot先生(AP-HP Hôpital Tenon,巴黎,法国);P. Cervera, N. Hoyeau-Idrissi, M. Baud和M. Febvre (AP-HP Hôpital圣安东尼,巴黎);C. daniel, E. Fabre-Guillevin, J. Médioni, M. Riquet and H. Blons (Hôpital Européen Georges Pompidou,巴黎);F. Coulet(巴黎Pitié Salpétrière,巴黎);B. Besse, J. m . Bidart, J. Bosq, P. Fouret, L. Lacroix, J. c . Soria, G. Danton, A. Maugen, E. roland, P. saunier and S. Michiels (Institut Gustave Roussy, Villejuif, France);J. Chasles, F. Galateau-Salle, R. Gervais, A. Hardouin, M.L. Kottler, S. Lecot-Cotigny, J. Madelaine, H. Mittre, A. Rivière。, G. Zalcman和N. Richard (CHU-CLCC,法国卡昂);C. Brambilla, E. Brambilla, S. Dufort, M.C. Favrot, S. lantueoul, D. Moro-Sibilot and F. de prapont (CHU, Grenoble,法国);F. Clément, P.E. Falcoz, P. Jacoulet, M. Gainet, C. Mougin, E. Ranfaing, V. Westeel and J.L. Pretet (CHU, Besançon,法国);M. Carrère, A. Chapelier, P. de Cremoux, C. Daniel, M. Laë, C. Luco, X. Sastre-Garau and A. Degeorges(巴黎居里研究所);谢纳德议员、高博议员、门内西尔议员、纽维尔议员、奥德特议员、奎尼议员、A.M. Ruppert and M. Beau-Faller (Hôpitaux Universitalres de Strasbourg, Strasbourg, France); B. Chetaille, A. Goncalves, I. Madroszyk, V. Rémy, P. Viens, L. Xerri and S. Olschwang (CLCC Padi Calmette, Marseille, France); M.C. Copin, E. Dansin, J.J. Lafitte, A. Lansiaux, Y.M. Robin, A. Scherpereel, M.P. Buisine (CLCC-CHU, Lille, France); L. Arnould, A. Bernard, B. Coudert, A. Fanton, P. Foucher, F. Piard and S. Lizard (CLCC-CHU, Dijon, France); A. Chapelier, H. Doubre, S. Friard, E. Longchampt, C. Andrieu, R. Lidereau and I. Bieche (Suresnes Hôpital Foch and Saint-Cloud Centre René Huguenin, Paris); H. Chapuis, E. Coste, M. Taulelle, V. Vidal and J.C. Boyer (CHU, Nîmes, France); J. Hureaux, Y. Le Guen, Y. Malthiery, P. Reynier, M.C. Rousselet-Chapeau, F. Savagner, T. Urban and D. Prunier-Mirebeau (CHU, Angers, France); and M. Mounawar, P. Hainaut (IARC, Lyon, France).
脚注
支持声明
无菌由法国卫生部资助,通过国家癌症研究所(INCA; J. Cadranel,C. Chouaid和J-P.Pignon)。没有资助机构参与研究设计或行为,数据管理或分析,稿件准备或审查,或提交稿件的决定。
兴趣表
I. Borget,J. Cadranel,J-P的利益陈述。Pignon,E. Quoix,B. Coudert,V. Westeel,E. Dansin,F. Morin和C. Cup C. Chouaid可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml.
- 收到了2010年12月30日。
- 公认2011年5月17日。
- ©2012年