抽象的
镊子,刷子或针是目前在诊断内胚胎恶性肿瘤时柔性支气管镜检查期间使用的标准工具。Cryobiopsy的新活检技术似乎提供了更好的诊断样本。本研究的目的是评估传统的内核循环取样的冷冻核心。
八个中心共有600名患有疑似的胚胎肿瘤的患者被纳入前瞻性,随机的单一盲目的多月度研究中。患者随机使用镊子或冷探针进行取样。在获得活组织检查样品后,进行致盲的组织学评估。根据明确的临床诊断,通过CHI方检验评估恶性肿瘤的诊断产量。
共有593名患者随机分组,其中563人最终诊断为癌症。281例患者随机接受使用镊子的支气管内活检,282例使用柔性冷冻探针进行活检。85.1%随机接受常规钳活检的患者和95.0%接受冷冻活检的患者确诊(p<0.001)。重要的是,两组患者显著出血的发生率没有差异。
胚胎Cryobiopsy是一种安全技术,与常规镊子活组织检查相比,具有卓越的诊断产量。
软支气管镜检查是诊断支气管内恶性肿瘤的首选工具。它允许在直视下对任何支气管内异常进行检查和活检。病理样本可以通过各种技术获取,如。镊子,刷牙或清洗。柔性支气管镜和相关的组织取样技术是最广泛的程序诊断中心肺癌。即使标本是在直接目视下获得的,也有明显的失败率,因此,需要重复支气管镜检查。在支气管镜检查中同时应用不同的取样技术已被证明可以提高产量[1- - - - - -3.].
钳活检技术的主要缺点是获得的组织数量相对较少,这取决于钳的大小。此外,器械尖端的机械压缩或压碎人工制品会导致组织样本的改变,从而影响组织学分析的质量[4].
选择的活组织检查工具应提供一种安全技术,该安全技术能够获得大的活组织检查样品,而不会导致组织样品的任何形态改变,从而降低所需的额外采样技术的速率,甚至需要反复支气管镜的速度。它还应能够从难以访问的内核树的区域的采样。柔性冷冻探针似乎具有大多数这些特性。
使用柔性冷冻探针从中央气道成功切除支气管内肿瘤已被证明[4,5].来自Cryorecanisation的组织样品被证明是高品质,比常规活检样品大得多4].
这项多中心研究的目的是评估与传统钳活检对可疑的支气管内恶性病变进行取样相比,冷冻活检的诊断效率和安全性。
材料和方法
本研究是一项前瞻性,随机的单一盲目的,受控的多月份的研究。该研究的主要目标是评估与镊子活组织检查相比的冷冻核心的诊断产量。黄金标准是最终病理诊断,并考虑到进行的任何其他诊断调查。研究的次要终点是评估活检程序的持续时间,采样的样品数量,定位探针的难度和出血量。
纳入标准是:基于临床症状和放射性图像的疑似胚胎病变;年龄> 18岁;并签署了知情同意。
患有β-抗凝血剂的患者或患有氧饱和<90%的患者(在≤2升含量的氧气下−1)或严重的潜在的心脏病(不稳定的心绞痛,过去一个月或失代偿的心力衰竭的心肌梗塞)被排除在外。
相应的伦理委员会和德国乌尔姆大学的机构审查委员会批准了这项研究方案。
支气管镜检查
在进行支气管镜检查之前,需要获得参与研究和数据保护的书面知情同意。该方案允许通过柔性或刚性技术进行支气管镜检查。然而,所有接受柔性支气管镜检查的患者都需要气管内插管,以提供安全的气道,并进行冷冻活检。在使用硬支气管镜的地方,实际的活检是通过硬管插入软支气管镜进行的。根据每个中心的标准,对刚性支气管镜进行全身麻醉,以及对柔性支气管镜进行镇静。标准的患者监测包括连续O2具有重复血压测量的饱和度和心电图监测。
患者才能在需要在支气管镜检查中鉴定活检的可疑病变后随机化,提供他们已注册研究并签署了同意书。进行分层嵌段随机化进入钳子或冷冻核酸组,通过使用连续编号的包络来提供信息,以便在每个研究现场进行随机化。
组织抽样
取决于随机化,进行无冷冻渗透肌或镊子活检。通过冷冻渗透渗,将冷冻探针置于可疑病变上,然后启动冷冻循环,导致组织连接到探针尖端[4- - - - - -6].冷冻循环的持续时间取决于组织特性,并且根据所形成的冷冻组织的尺寸由操作者判断。对于大多数活组织检查,冻结〜2-3s被认为是足够的。虽然仍然冷冻,但冷冻探针与支气管镜一起缩回,以提取活检样品。然后通过在水浴中解冻并置于福尔马林中,从探针中释放冷冻活检。
每种协议所需的活检数量留给支气管镜检查的酌情判断,提出了四个样本的最大限制。记录了活检的实际数量及其本地化,以及任何显着的出血或其他并发症。肿瘤生长分为突出或粘膜。记录了活组织检查程序的持续时间,以及药物的类型和数量。此外,将活检仪器定位在病变上的难度被评定为容易,中等或困难。
组织学
活检标本固定在中性10%缓冲福尔马林中,石蜡包埋,切成4 μm切片,苏木精和伊红染色。每个中心的一名病理学家根据描述恶性肿瘤及其实体的共同标准对样本进行分析和评估。病理学家被所用的活检技术弄瞎了双眼。为了准确分类,允许进行额外的染色和免疫组化。
统计数据
通过描述方法分析所有数据。对于分类变量,绝对和相对频率,以及连续变量意味着±SD,,其中主终点和次级终点分别为两组。
当在初始支气管镜检查并匹配最终诊断时,所使用的活组织检查技术被认为是成功的。如果额外测试,如。进一步的支气管镜检查,手术,等等。,需要建立诊断,活组织检查被视为非诊断。为每种活检技术计算诊断产量,因为诊断程序的数量除以非诊断程序的数量加上诊断程序的数量。在本试验统计规划之前,在少数患者中进行了对两种活检技术的诊断产量的探测性试验。在这些数据的基础上,该研究得到了P = 0.05的显着意义的90%。计算了278名患者的群体大小,并假设可能的辍学,提出了300名患者的群体大小。
通过双尾的奇平方测试评估了两种技术与两种技术之间的诊断率的初级确认比较。
使用各自的并联设计研究(Chi-Squared Test和Mann-Whitney Ranks测试)来研究所有额外的二次评估。该勘探分析中的各种显着性分析设定为5%,并且没有进行多次测试的调整。
记录所有不良事件并进行描述性比较。出血的定义是根据需要的临床干预。轻度出血定义为通过抽吸控制的出血。严重出血被认为需要额外的干预,如。冰盐水或稀释血管收缩药物灌注,气囊填塞,氩气凝血(APC),转硬支气管镜检查或机械通气。
结果
从2006年6月到2008年10月,在德国8个中心共随机抽取了600名患者。其中593名患者被纳入评估;5名患者撤回了他们的书面同意,2名患者被随机分组两次。563名病人被诊断为恶性疾病(无花果。1).388例非小细胞肺癌(NSCLC), 118例小细胞肺癌(SCLC), 57例其他恶性实体,包括转移(表1和无花果。1).
两组的人口统计和基线特征是相似的(表1).患者的年龄为65岁,男性优势。在两组中服用阿司匹林的患者的比例没有差异(25个相对27名患者)或氯吡格雷(一个相对四名患者)。一般麻醉在镊子组134名患者中使用了134名患者在Cryobiopsy组中。对于有意识的镇静,丙比罗在174名患者中使用,42名患者接受咪达唑仑,92例接受两者的组合。在15名患者中,插管仅在局部麻醉下进行。刚性支气管镜检查和柔性支气管镜的速率没有差异(Forceps组:133名患者的刚性,164名患者灵活; Cryobiopsy组:136名患者中的刚性和160名患者的灵活性)。根据每个中心或医生的个人偏好,允许不同种类的活组织检查钳。这些是标准的活组织检查钳(具有且没有刺),爪直径为2.0mm和2.6mm,爪钳,爪直径为2.0mm和2.6mm。夹爪(2.0毫米)的镊子用于76名患者(25.6%)和219名患者(2.6毫米)的镊子(2.6毫米)(73.7%)。在两种情况下,未记录镊子的规格。诊断患有小钳子(2.0mm; 84.2%)或大钳子(2.6mm; 85.4%)的患者中诊断产量与诊断产量没有不同。
发现凝血参数和血小板缩合没有差异。组之间存在病变的位置没有显着差异(p = 0.40;表1).
在诊断恶性疾病的患者中,低温缺血的诊断产量为95.0%(282名患者中的268例)和标准钳的85.1%(281名患者中的239例)。组之间的比较显示了低温缺氧的显着较高的诊断产量(P <0.001;表2).冷冻活检在诊断外生性方面明显优于钳活检(97.3%)相对89.5%;P =0.003)和粘膜下肿瘤(90.9%相对75.8%;p = 0.005)(表2).
在56名患者中通过随机化预定义的仪器不能进行最终诊断(42例钳子活检和14名冷冻症患者的14名)。在这些患者中,通过许多替代程序获得了最终的诊断,包括手术作为最终选择(表3).
对于支气管镜检查技术,使用柔性支气管镜检查的诊断产量与钳子活组织检查相比,使用柔性支气管镜检查显着高(95.2%)(82.2%)(p = 0.0001)。当使用刚性支气管镜检查时,在冷冻核心组中患上较高的诊断产量(94.6%相对89.5%;p = 0.131)。
为了进一步证明关于不同肿瘤实体的组织病理学特征的冷冻渗透技术的附加值,我们对该集体中的两个最大的肿瘤实体进行了亚组分析:NSCLC和SCLC(表4).在NSCLC和SCLC患者中,冷冻活检后无诊断结果的比例低于钳活检后:NSCLC, 5.5% (95% CI 2.8-9.6)相对11.8% (95% CI 7.6 - -17.2)和SCLC, 3.6% (95% CI 0.4 - -12.3)相对16.1%(95%CI 8.0-27.7)(表4).与钳组相比,冷冻活检组在NSCLC和SCLC的非诊断结果方面显示了相当小的95%可信区间。这表明,与钳活检相比,低温活检不仅是一种更敏感、更可靠的诊断工具。
对于第5.05±4.54组的活检和随后的出血控制所需的时间没有发现差异相对5.25±4.20分钟分别用于冷冻渗透肌和钳活检。采取的样品数量不同,有利于低温症(3.24±1.16相对3.45±0.95;P <0.001)。定位判断在组之间没有差异,尽管有趋势有利于低温症(P = 0.068,未示出的数据)。与镊子组相比,冷冻核酸组中的出血显着更高(P = 0.009;表5);然而,需要任何用于出血控制的干预的出血并发症的数量在组之间没有区别(P = 0.90)。与镊子组中的八名患者相比,13名患者需要APC。每组两名患者都需要铺纳棉条。通过滴注冰冷的盐水或血管收缩药物来管理所有其他出血。不需要对出血控制进行外科手术干预,并且没有发生致命事件。
讨论
这是第一个多期中心,前瞻性,随机,单一盲,受控试验,与我们目前使用镊子的标准技术相比,评估新型冷冻核心技术。我们能够证明更大比例的患有对恶性肿瘤的内核病变患者具有明确的诊断(95%)而不是传统的镊子活检(85.1%)。凭借我们目前的钳子活检的标准实践,没有结论性诊断(15%)的患者将需要重复支气管镜检查或替代程序。这具有成本影响和对额外侵入手术的需求,这增加了任何个体患者的不良事件的风险。由于安全支气管,该陈述也可能受到柔性支气管的限制,由协议要求的柔性支气管检查。此外,对额外程序的需求会增加患者治疗的任何潜在的时间延迟。冷冻诊断率为支气管镜检查中的任何单一采样技术观察到的最高速率[7- - - - - -9].即使使用了多种采样技术(镊子、针头、刷牙和清洗),诊断率也只有88% [2,8,10.,11.].我们结果的差异不太可能是由于标准钳组产量低,因为它的诊断率与其他已发表的研究相似[7- - - - - -9,10.].然而,在专门地比较使用刚性插管进行的活检时,冷冻渗透差的优越性变得模糊。由于全身麻醉和降低的呼吸振幅,钳子的定位变得更容易,从而降低了低温缺血的益处。冷冻核心的整体优势最多是由于其更大的样本量和少量活组织检查相关的组织改变所定义的样本的更高质量,这在先前的研究中已显示[4,6,12.,13.].最近,单个中心分析强调了这一事实:除了较高的低温渗透净度的质量之外,还描述了低温核心的每个组织切片的总面积是钳子活组织检查的两倍。这导致冷冻核酸组中每个载玻片的无较高的无遗体面积与镊子组相比(9.6相对3.6毫米2).这对肺癌治疗的重要性越来越重要。越来越多地用于靶向肿瘤组织中特异性遗传改变的药物[14.,15.,因此,更好的组织活检获得的质量可能有助于识别治疗的分子靶点。
冷冻探针的进一步优点包括即使当冷冻探针以0°朝向组织的角度定位时也可以提取活检,而钳子必须几乎垂直于组织放置以获得良好的样本。这是一个重要的优势,特别是在较窄的内腔中。由于从低温探针的尖端开始的冷冻区域的同心膨胀并且膨胀到周边,较大的表面积和因此,可以产生较大的活组织检查。尺寸也可以通过操作员在激活时间上调节:增加冻结时间增加了活组织检查尺寸。钳子活组织检查受镊子爪的大小的限制。这些技术差异也可能考虑到较高数量的诊断活组织检查,主要是粘膜下(90.9%)相对75.8%;P =0.005),外生性肿瘤(97.3% vs 89.5%;p = 0.003)。
此外,冷冻核酸可以作为比钳子活组织检查更敏感和更可靠的工具,以诊断NSCLC和SCLC。我们发现,在NSCLC诊断(P = 0.025)和SCLC(P = 0.024)(P = 0.024)(P = 0.024)(P = 0.024)(P = 0.024)中优于钳子活组织检查(表4).
SCLC的一种组织学特征是存在的大量坏死组织。随着低温缺血试样的尺寸较大,这可能会影响低温缺血的诊断产量,而不是钳子活组织检查。更详细的组织学评估,特别是关于NSCLC和SCLC亚型,将是进一步研究的主题。
这两种技术的安全型材相似。根据所需干预措施引用不良事件,特别出血。这比试图估计血液的体积丧失更加难以临床相关,这更加临床。用冷冻渗透差有更大的发病率,但不需要额外的干预措施。该观察结果可以通过以下事实解释:在缩回支气管镜以收集活检后,存在较大的时间段,直到能够开始出血控制,导致活组织检查部位积累血液。这种假设符合动物研究的数据,在钳子活检和低温渗透检中没有观察到出血时的差异,尽管用冷冻探针提取较大的活组织检查[16.].
可能有一个局限性的是,只有几种原因,才会包括恶性疾病进行计算。首先,诊断和非诊断效果之间的分离程度比良性疾病更强烈。其次,在设置多中心的研究中,重要的是具有标准化的诊断过程,这是最适合恶性肿瘤的。
低温活检技术的一个缺点是建议患者插管。附在冷冻探针上的组织不能通过支气管镜的器械通道缩回,因此,需要将冷冻探针和支气管镜作为一个整体取出。在这种情况下,重要的是有一个安全的气道,允许快速重新插入支气管镜,以控制任何潜在的出血。如果需要,这也有助于额外的吸引和插入填塞气球。然而,我们认为这是一个小的额外步骤,与标准支气管镜相比,大多数患者可以耐受气管内插管,而不需要额外的镇静。我们的结果清楚地表明,这两个过程的持续时间,或镇静或麻醉协议没有差异。此外,该程序可以根据局部实践,使用柔性支气管镜或结合刚性支气管镜。
综上所述,支气管内冷冻活检是一种安全的技术,在诊断支气管内恶性肿瘤方面比钳活检具有更高的诊断效率,并且可能增加胸科医生获得足够支气管内组织以作出明确诊断的工具的数量。
致谢
作者的联系如下。J. Hetzel:德国托宾顿大学IRE的内科 -r. eberhardt和f.j.f.HERTH:Heidelberg大学的肺炎和呼吸系统医学部门,德国海德堡大学Thoraxklinik;C. petermann:肺和支气管医学部门,Asklepios诊所Harburg,汉堡,德国;G.Reichle和L.Freitag:肺部医学和胸部外科部门,肺部肺诊所,塞默,德国;I. Dobbertin:肺部医学和胸部外科中心,临床Schillerhoehe,Gerlingen,德国;K.J.弗朗克:肺部医学和临界医学部,Helios诊所Ambrock,Wittal大学/ Herdecke,Hagen,德国;F. Stanzel:肺部医学和胸外科,Asklepios Clinic Gauting GmbH,德国慕尼黑; T. Beyer: Lung Clinic Ballenstedt/Harz GmbH, Ballenstedt, Germany; P. Möller: Institute of Pathology, University Clinic Ulm, Ulm, Germany; P. Fritz and G. Ott: Dept of Pathology, Institute for Clinical Pathology, Robert-Bosch Hospital, Stuttgart, Germany; P.A. Schnabel: Dept of General Pathology and Pathological Anatomy, Thoraxklinik Heidelberg, Heidelberg, Germany; H. Kastendieck: Dept of Pathology, Asklepios Clinic Harburg, Hamburg, Germany; W. Lang: Institute of Pathology, Hannover, Germany; A.T. Morresi-Hauf: Institute of Pathology, Asklepios Clinic Gauting GmbH, Munich, Germany; M.N. Szyrach: ERBE Research, Tuebingen, Germany; R. Muche: Institute of Biometry, University of Ulm, Ulm, Germany; P.L. Shah: Dept of Respiratory Medicine, Royal Brompton Hospital, London, UK; A. Babiak and M. Hetzel:德国斯图加特红十字医疗中心呼吸和重症医学系。
脚注
对于编辑评论看513页.
临床试验
这项研究是注册www.controlled-trials.com使用Indemifuer号码ISRCTN97376650..
兴趣表
J. Hetzel、M. n . Szyrach、P.L. Shah和M. Hetzel的利益声明可在以下网址找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml.
- 已收到2011年2月21日。
- 接受2011年7月8日。
- ©2012年