文摘
Linezolid被确定为一种有效的药物来治疗失败患者耐多药肺结核(MDR) (TB)治疗。然而,成本和安全问题。在印度,平均价格600毫克的药丸linezolid不到一美元,比最便宜的三线药物。
29个耐多药结核病治疗失败患者的前瞻性研究(16 laboratory-proven广泛耐药与耐多药结核病(XDR)一样,其余13注射剂耐喹诺酮但敏感)是在德里,印度。所有患者接受每日无监督与linezolid治疗,注射一剂,一个氟喹诺酮类和两个或两个以上的其他药物。
患者接受平均六anti-mycobacterial代理。除了linezolid、卷曲霉素、莫西沙星、左氧氟沙星和amoxycillin-clavulanic酸在41.4%,58.6%,41.4%,79.3%的病人。共有29名患者中,89.7%的患者痰涂片和培养实现转换;72.4%显示临时有利的结果;10.3%的死亡,6.8%的失败,10.3%患者出现违约。Linezolid必须停在三个(10.3%)病人因不良反应。16广泛耐药结核患者的治疗结果是与其他13个耐多药结核病患者。
Linezolid是一种有效、廉价和相对安全的药物对病人不耐多药结核病治疗,包括那些证实了广泛耐药结核。
广泛耐药结核病(XDR) (TB)被定义为一种疾病所致结核分枝杆菌隔离至少对异烟肼和利福平(耐多药耐药(MDR)一样),此外,任何氟喹诺酮类和一个二线注射药物(1]。广泛耐药结核患者的预后(2- - - - - -4)是耐多药结核病患者的比(3,5,6]。在广泛耐药结核患者,一个有利的结果可以从20%变化到60%取决于因素,如氟喹诺酮类耐药性,先前的结核病治疗,直接观察治疗,耐多药结核病治疗持续时间和手术切除2- - - - - -4]。的关键药物管理耐多药结核病和广泛耐药结核病患者新氟喹诺酮类原料药(6- - - - - -8)和二线注射剂(9,10]。
多项研究表明,linezolid是一种有效的三线药物管理耐多药和广泛耐药结核病患者(11,12]。Linezolid在方案中使用被发现广泛耐药结核患者改善有利的结果(4]。它的使用是有限的,因为它的高价格在许多国家和其相对较高的毒性11- - - - - -14]。然而,在印度,平均市场价格的600毫克药丸linezolid小于1美元,这是更便宜的比大多数二线药物。
我们之前报道的经验来自印度的耐多药结核病患者在野外条件下(15]。然而,由于缺乏有质量保证实验室开展药敏测试(DST)对二线药物(16),在印度广泛耐药结核的负担及其治疗结果还没有充分的认识。本研究的目的是描述细菌和放射性概要和治疗结果使用linezolid各种其他更新二线抗结核药物在病人没有前一个耐多药结核病治疗。这将有助于增长知识广泛耐药结核管理在印度和linezolid治疗这些患者的作用。
方法
我们报告此一个前瞻性病例分析高等研究院在新德里,印度,在病人不能使用linezolid耐多药结核病治疗。这些患者laboratory-proven XDR -或与抵抗任何喹诺酮耐多药结核病耐药性二线注射(分为pre-XDR-TB)。患者登记从2006年1月起,有个性化肺结核治疗。临时结果分析2011年1月在患者治疗> 1年完成。治疗费用的承担由病人自己或通过当地的资助机构。该研究机构伦理委员会批准。从所有的病人获得书面知情同意。
痰涂片、文化和DST所有患者的一线和二线药物测试在国家参考实验室(海军)位于相同的研究所。实验室由超国家的参考实验室验证(结核病研究中心、金奈、印度)。DST采用绝对浓度法执行Lowenstein-Jensen介质(16]。除了一线药物,进行DST氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺,para-aminosalicylic酸(PAS)和环丝氨酸。所有的病人都得到了一个个性化治疗方案确定的基础上治疗历史和DST结果之前,无论辐射模式,疾病严重程度和之前的住院治疗。
处方的方案是由目标至少5可能是有效的抗结核药物。与linezolid所有患者接受每日治疗,注射一剂,氟喹诺酮类和两个或两个以上的二或三线药物(表1)。总结了药物的剂量表1。主要不良反应被定义为反应要求永久中止涉嫌违规的药物。在治疗中,药物可以代替任何重大药物不良反应发生。
强化阶段(IP)是一种可注射药物的与其他口服药物至少6个月或文化转换,无论后来。延续阶段包括口服代理IP后至少18个月。手术被认为是病人不显示足够的抗结核药物反应和局部的疾病。
所有患者住院最初为预处理评估和看早期的不利影响。痰涂片和培养为抗酸的芽孢杆菌(AFB)进行月度IP和每隔2个月之后直到完成治疗。放电后,病人被视为门诊病人每隔两周。遵循的治疗方法是确保通过检查空泡包在随后的访问。所有病人都由相同的医生团队在整个疗程。
国际治疗结果的定义被用于分析(17]。治疗结果包括治愈,治疗完成,还在治疗,失败,死亡,违约。文化转换被定义为两个连续的负面文化收集至少30天的间隔。完成治疗的患者将继续筛选临床和细菌学的复发性疾病的未来两年每3个月一次或根据需要。
统计分析
数据分析使用Microsoft Excel 2007(美国雷德蒙的微软公司(Microsoft Corp .),佤邦)和SPSS软件12.0版本(IL SPSS, Inc .,芝加哥,美国)。比较结果的XDR -和pre-XDR-TB病人,和之间的不同的地层,如人体测量特征,痰转换,辐射特性和治疗结果,进行使用皮尔逊卡方测试。假定值< 0.05被认为是重要的。耶茨的校正和确切概率法表示的地方。使用参数数据,未配对t检验。使用非参数数据,Mann-Whitney紫外线测试。
结果
共有29名患者完成> 12个月的治疗从2006年1月到2011年1月进行评估在当前的研究中。累计住院治疗时间中值为30天(范围5-54天)的四分位范围21-44天。这些病人的人口统计资料所示表2。16例(55.2%)患者广泛耐药结核和13例(44.8%)有pre-XDR-TB。的平均年龄是29岁(范围46岁)。所有的病人都是HIV阴性。四个(13.8%)病人的历史控制糖尿病,但没有人有任何其他慢性疾病。17例(58.6%)患者贫血(研究中界定的血红蛋白< 10 g·dL−1)。广泛耐药结核患者此前曾采取了三个或更多治疗往往比那些pre-XDR-TB。然而,差异无统计学意义(p = 0.588)。12例(41.4%)患者接触史的结核病患者在家里但没有接触史的MDR -在家或广泛耐药结核。
放射性调查显示,19例(65.5%)患者空化,20例(69%),疾病是双边。12(41.4%)和17例(58.6%)患者,分别损伤远远先进和适度先进(表3)[18]。之间没有统计上的显著差异广泛耐药结核和pre-XDR-TB组的病人对他们的放射学资料。患者的细菌学的概要文件所示表3。
患者接受平均六anti-mycobacterial代理(四分位范围6 - 7药物)。在研究中,三个(10.3%),16(55.2%)、6(20.7%),5例(17.2%)患者接受5、6、7分别和超过7药物治疗(表1)。用于所有出利奈唑酮的病人而卷曲霉素、莫西沙星、左氧氟沙星和amoxycillin-clavulanic酸在5(17.2%)、17(58.6%),12(41.4%)和23例(79.3%)患者。
26例(89.7%)患者痰涂片和培养实现转换(表4和5年底)6个月。3例患者仍持续文化积极;治疗停止后15个月在两个病人的治疗,而一个病人死于8个月的治疗。与意向处理分析,痰空军基地涂片和培养转换的平均时间是4个月(四分位范围3 - 5个月)。21个(80%)病人实现涂片18(69%)文化转换和转换的最后4个月的治疗。之间没有统计上的显著差异广泛耐药结核和pre-XDR-TB病人中值时间涂片和文化转换。
主要要求永久停止违规药品不良事件观察5例(17.2%)患者。其中包括严重贫血、周围神经炎、视神经炎由于一个病人,linezolid听力损失由于精神病患者和一个主要的卷曲霉素由于环丝氨酸在一个病人。只有三个(10.3%)患者有必要出利奈唑酮永久停止这种药物;所有三个接受高剂量linezolid(600毫克b.i.d。)。轻微的不良反应,如食欲不振(39%),轻度贫血(32%)、恶心和呕吐(17.8%),和温和的末梢神经炎(13.8%),可以由辅助药物或暂时中止违法药物。
表6显示29日参加研究的患者中治疗结果。9(31%)例患者治愈。另一个12个(41.4%)病人完成> 12个月的治疗,持续的文化负面的。因此,总共21个(72.4%)病人显示临时有利的结果。11个患者在高剂量linezolid疗法(600毫克b.i.d。),8例(72.7%)获得临时有利的结果,而在低剂量linezolid 18例(600毫克q.d。)治疗,13(72.2%)实现临时有利的结果。差异无统计学意义(p = 1.0)。
三个(10.3%)病人死于8、10和12个月的治疗;由于呼吸衰竭。他们两个都是持续涂片和文化-死亡的时候。三个(10.3%)病人违约;两个因无力支付治疗费用高10到14个月每一个由于迁移16个月。这三个也持续涂片和文化负面的违约。两个(6.8%)病人宣布失败,治疗必须停在15个月由于持续痰积极性伴随着没有临床反应。没有统计上的显著差异结果之间pre-XDR-TB和广泛耐药结核病患者(表6)。被治愈后,9名患者在刚出版的时候随访平均时间12.8个月(范围6-28个月)。到目前为止没有复发。在两个极端耐药结核患者行手术。两个病人都有利的结果。
讨论
广泛耐药结核病的治疗提供了一个重大的挑战。前治疗管理不善大大可能导致耐药性的发展(19- - - - - -21]。这项研究表明,积极的和全面的管理项目使用利奈唑可以积极治疗比得多70%的广泛耐药结核病患者或pre-XDR-TB曾经收到过无数的失败与一线和二线抗结核治疗药物。
值得注意的是在目前的研究结果比之前报道的在我们的耐多药结核病患者,招收的126名患者中,有61%治愈,19%死亡,18%的违约和3%失败的治疗(15]。我们的结果甚至比最近发表的研究显示最好的结果广泛耐药结核治疗结果的荟萃分析Jacobson等。(2]。唯一的因素关联到一个更好的结果在这个荟萃分析是以后一代氟喹诺酮类的使用。六个研究至少50%的广泛耐药结核患者接受后一代氟喹诺酮类原料药显示平均有利的结果59% (2显然,不到72%的临时有利我们的研究的结果。迄今为止最好的结果发表关于广泛耐药结核患者已经通过K赢得了等。(22在韩国)27例(67%)和Mitnick等。(23)在秘鲁(60%在48个病人);都不如我们的研究结果。在秘鲁与研究[23),我们的病人没有良好的营养和心理支持。此外,治疗不完全监督。然而,遵循的治疗方法是确保通过检查空泡包在随后的访问。所有患者通常由相同的住处的基础上的医生们组成的团队。这可以解释观察到的低违约率在我们的研究中。
在最近的研究中,治疗的不利结果pre-XDR-TB相当广泛耐药结核组。这再次引发人们关注耐氟喹诺酮类在可怜的治疗结果的影响。K即时通讯et al。(10),在韩国,还报道,患者两种pre-XDR-TB(氧氟沙星阻力或二线注射药物)显示贫穷累积生存比ofloxacin-susceptible / injectable-susceptible耐多药结核病。因此,它似乎很清楚,氟喹诺酮类原料药的关键在耐多药结核病甚至广泛耐药结核病治疗的结果。关于二线注射药物的作用在耐多药结核病患者的有利的结果,这种情况是很少有争议的(6,9,24),尽管最近的一些研究表明,他们的作用是关键25,26]。
这项研究的重要性也反映了使用后一代人氟喹诺酮类原料药的治疗耐多药和广泛耐药结核。莫西沙星与左氧氟沙星通常包含在个性化方案,即使在对氧氟沙星耐药患者隔离。支持这种做法的证据效力后一代人的氟喹诺酮类原料药可能保留,尽管阻力氧氟沙星和环丙沙星(2]。
linezolid在耐多药结核病和广泛耐药结核病的治疗被认为是有争议的。尽管优秀的药理特性结核分枝杆菌发现> 10年前(27和良好的沟通在某些研究结果12,28,29日),最近的跨国研究的结果igliori等。(11),解决linezolid安全评估,在耐多药结核病患者耐受性和疗效,有点失望。这项研究的结论igliori等。(11]是linezolid(600毫克q.d。)添加到一个个性化治疗多方案可以提高细菌转化的机会,提供一个更好的机会成功治疗耐多药/广泛耐药结核病病例只有最复杂。然而,它的安全性没有保证的情况下使用其他更安全的替代药物。还每天政府产生了主要的副作用超过每日一次剂量,与没有区别的功效[11]。
然而,在目前的研究中,linezolid必须停在只有三个(10.3%)病人因为严重的副作用;三个都是使用600毫克b.i.d。。低剂量的疗效与高剂量出利奈唑酮治疗。我们的研究结果的有效性和良好的耐受性linezolid非常不同于其他在印度的经历,不与任何出利奈唑酮的使用治疗效果差,61%的患者主要不良反应(13]。相反,C帕斯托et al。(29日)取得良好成果广泛耐药结核患者的50%在所有病人中使用linezolid系统。也有可能linezolid可能已经导致了好的结果有利的结果(57%)通过E根据et al。(30.在德国使用linezolid广泛耐药结核患者的71.4%。
最重要的两个限制使用linezolid系统在所有pre-XDR-TB或广泛耐药结核患者的高价格和严重不良事件。是非常重要的强调价格不是一个限制因素在印度,在600毫克药丸的价格还不到一美元(比大多数二线药物更便宜)。也,似乎不良事件可以清楚地降低的速率(没有任何功效下降)只使用600毫克q.d。(11,14]。有一些有前途的研究表明,300毫克q.d。可能会进一步降低不良事件(31日]。这是必要的,以确保低剂量不减少这种药物的疗效。
在目前的研究中,用于所有29个病人,出利奈唑酮和amoxycillin-clavulanic酸、氯法齐明,莫西沙星在79.3%,分别为41.4%和58.6%的病人。尽管这些药物的疗效的证据,除了莫西沙星,充其量是有限的,我们不能排除这种可能性,一个或多个这些药物导致治疗成功,通过增加方案的活动或提供防止耐药性的出现与其他更积极的代理。
29个病人,26(89.7%)达到了痰涂片和培养转换结束的6个月。涂片转换平均时间为3.1个月和文化转换是3.9个月,和中值时间涂片以及文化转换是4个月。涂片或培养转换所花费的时间与其他研究。在系统综述的年代otgiuet al。(3广泛耐药结核患者,涂片的平均时间转换范围从88到110天,文化转换从60到195天。同时,我们当前的痰转换更好,以前公布的耐多药结核病患者,126耐多药结核病患者中,100名(79%)患者痰实现文化转换(8个月内15]。
在我们的研究中,两个(6.8%)病人治疗,因为治疗失败不得不停止由于持续的痰积极性和临床状况恶化。失败率在广泛耐药结核在先前的研究范围从10.4%到31% (3,死亡率为10.3%。广泛耐药结核病的死亡率从7%到36%不等在先前的研究3]。故障率低死亡率和低可能是由于药物研究中使用的功效。在我们目前的研究中,需要停药的药物严重不良事件在只有5个(17.2%)病人中被观察到。回顾以往的研究也表明,药品不良反应并不是一个主要限制因素广泛耐药结核患者的管理(3]。
在我们的研究中,两个(6.8%)广泛耐药结核患者对于手术的简称;手术后表现很好,终于治好了。手术切除可能是一个潜在的有用的战略条件不能充分控制和药物干预(3,4,32]。
大量的病人被研究仍未完成治疗。这和少量的病人是我们研究的局限性。此外,治愈患者的长期随访期间才能评论需要持久的治疗在治疗病人。然而,良好的临时结果仍然有效,不管这些限制。
最后,这项研究表明,积极、全面管理项目使用linezolid连同其他药物可以积极治疗大量的广泛耐药结核病患者或pre-XDR-TB。Linezolid可能发挥了关键作用在治疗这些患者。还观察到出利奈唑酮是一个廉价的(在印度)和相对安全的药物使用。应该避免滥用喹诺酮,如耐多药结核有耐喹诺酮没有广泛耐药结核可以关联与广泛耐药结核患者相比差的结果。更多的经验和长期随访也需要更新的三线药物。
脚注
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2011年5月6日。
- 接受2011年8月15日。
- ©2012人队