摘要
肺动脉高压(PH)可使特发性肺纤维化(IPF)复杂化,但PH在IPF中的患病率尚不明确。目前的作者试图描述IPF中PH的流行情况。
分析了美国肺移植登记(1995年1月至2004年6月),确定了接受右心导管插管(RHC)的IPF患者。PH值定义为平均肺动脉压(P̄巴勒斯坦权力机构)≥25 mmHg和严重PH值为aP̄巴勒斯坦权力机构> 40毫米汞柱。测定与PH值相关的独立因素。
在列出的3,457人中,2,525人(73.0%)曾接受RHC。PH影响46.1%的受试者;- 9%的患者PH值严重。与轻度至中度PH值独立相关的变量如下:需氧量、肺毛细血管楔形压力(P物理化学加工1秒用力呼气量(FEV)1).与严重PH相关的独立因素包括:二氧化碳张力、年龄、FEV1,P物理化学加工对氧气的需求和种族。受试者的敏感性分析P物理化学加工<15 mmHg没有显著改变目前的结果。
肺高压常见于等待肺移植的特发性肺纤维化患者,但平均肺动脉压的升高是中等的。单靠肺容积不能解释肺动脉高压。考虑到肺动脉高压的患病率及其与生活质量替代标志物的关系(如。日常生活活动),未来的治疗试验可能是有必要的。
特发性肺纤维化(IPF)是一种与进行性实质纤维化相关的病因不明的疾病1.IPF患者面临着严重的发病率和死亡率,并报告生活质量严重受损2.肺移植(LT)是唯一可能提高IPF生存率的干预手段3..
肺动脉高压(PH)正在演变为一个重要因素,可对慢性肺部疾病的预后产生不利影响。在晚期慢性阻塞性肺疾病(COPD)中,针对控制肺动脉压力的治疗已被推荐4.在类似于IPF的纤维化肺疾病中,如结节病,继发性PH值很常见,是早期死亡的标志5,6.
对IPF中PH的了解较少。流行病学上,一些回顾性分析表明IPF中的PH可能是常见的7- - - - - -9.Ghofrani阐述了对PH和IPF的新兴趣et al。10研究了西地那非对肺纤维化患者肺血流动力学的影响,认为其可引起肺血管舒张和改善气体交换。其他人也探索了IPF中与PH有关的吸入剂11.
随着治疗PH的新选择的出现,加上缺乏有效的IPF疗法,靶向PH显得很有吸引力。然而,在研究干预措施之前,必须确定这一过程的流行程度和程度。随着IPF中与PH相关的患病率和临床因素的信息的改进,临床医生可以更好地确定评估PH的对象,研究人员也可以设计更合适的临床试验。因此,为了探索IPF中PH的频率,作者回顾性分析了美国LT登记处。具体目标是描述IPF中PH的患病率,评估该人群中PH的严重程度,并确定与PH相关的临床变量。
方法
主题
通过检查由器官共享联合网络(UNOS)和器官获取和移植网络(OPTN)维护的LT登记处,确定PH和IPF患者。所有在1995年1月至2004年6月间被列入IPF LT的成人受试者都被包括在内。IPF的诊断是基于转诊移植中心的报告。IPF的诊断不需要手术肺活检,而且考虑到所涵盖的时间段,许多患者在IPF临床诊断的最新共识声明形成之前就被列出来了。拟议的LT类型不影响本研究队列的登记资格。由于研究的重点是PH,患者被要求进行右心导管(RHC)作为移植评估的一部分。没有RHC的受试者被排除在外。没有额外的排除标准。
端点
PH值的存在是主要终点,而严重的PH值则是次要终点。PH值定义为平均肺动脉压(P̄巴勒斯坦权力机构)≥25 mmHg和严重PH值为aP̄巴勒斯坦权力机构> 40毫米汞柱。
研究co-variates
记录有关人口统计和肺功能检测的信息。1秒用力呼气量(FEV)1)和强迫肺活量(FVC)包括感兴趣的肺功能测量。器官共享系统没有保存关于肺对一氧化碳扩散能力的数据(DL,有限公司)并没有开始收集FEV1/植被覆盖度比率直到1999年;因此,不可能包括这些变量。二氧化碳的分压(P有限公司2)和对氧气的需要也被注意到了。对于功能状态,测量患者在6分钟内步行> - 45米的能力以及他们日常生活活动(ADLs)所需的辅助程度。虽然6分钟步行测试首选的是准确的步行距离,但UNOS只记录患者是否有能力步行45米。对于共病,主要关注高血压、慢性阻塞性肺病和糖尿病的存在。慢性阻塞性肺病的定义基于转诊中心的报告,而不是基于联合国器官系统计算的FEV1/ FVC比率。有关肺毛细血管楔形压力的资料(P物理化学加工)和心脏指数。对于每个变量,模型输入反映了列出时可用的信息。
敏感性分析
由于潜在的隐性左心室心脏病和努力控制可能的升高P物理化学加工直接增加了海拔P̄巴勒斯坦权力机构的亚组进行敏感性分析P物理化学加工< 15毫米汞柱。换句话说,高程P̄巴勒斯坦权力机构在这个亚群中更恰当地代表孤立的PH值。
统计数据
初步进行单因素分析。采用卡方检验对分类变量进行比较。连续变量遵循非正态分布,因此,使用Wilcoxon检验进行比较。所有检验均为双尾检验,且假设p值<0.05表示有统计学意义。
在≤0.10水平下,将所有显著因素输入模型进行单因素分析。采用了向后逐步的方法。如果p>0.10,则候选变量逐步被删除。评估共线性通过相关矩阵。用Hosmer-Lemeshow统计量评估模型的拟合优度。作者还报告了优势比(or)周围的95%置信区间(ci)。
结果
在9.5年的研究期间,3457人被列入IPF的LT名单。最终队列由2525名(73.0%)拥有RHC数据的受试者组成。那些经历过RHC的患者与那些没有发生RHC的患者在人口统计学特征、肺生理指标或共病评估方面没有系统性差异。整个研究人群发生RHC的平均年龄为53.4±8.7岁,其中61.4%为男性。未行RHC的患者平均年龄为54.8±6.3岁,男性占63.3%。RHC和非RHC种群的平均覆盖度为~ 50%。据报道,所有这些患者中有近10%发生糖尿病,无论他们是否进行了RHC手术。PH是常见的,影响所有列入lt的IPF患者的46.1%P̄巴勒斯坦权力机构测量值为34.2±9.9 mmHg。近十分之一的受试者有严重的PH值。
PH值者
表1突出显示了无PH值患者和无严重PH值患者的比较⇓.将没有酸碱度的人与酸碱度轻微及中度的人比较(P̄巴勒斯坦权力机构25-40 mmHg)显示,这些组在性别分布方面具有可比性,而PH值轻微升高的组略年轻。PH在非裔美国人中更为常见。PH受试者在ADLs方面需要更多的帮助。慢性阻塞性肺病在PH队列中的患病率为1.31倍(95% CI 1.03-1.67)。高血压在PH值高的人群中也更常见,而在PH值高的人群中糖尿病的发病率有增加的趋势。皮质类固醇的使用在所有受试者中都很常见。
的P有限公司2PH组的FVC略高,而PH组的FVC略低。然而,FEV1PH(50.0±16.5与预测为52.7±16.5%,p<0.0001)。同样,PH值较高的个体需要更多的补充氧(2.3±1.9)与2.9±2.1 L·分钟−1, p < 0.0001)。此外,IPF中PH值较高的患者需要>3 L·min的可能性高出近80% (OR 1.78, 95% CI 1.50-2.11, p<0.0001)−1的氧气。有创血流动力学监测结果表明,有PH值和无PH值患者的心脏指数是相同的P物理化学加工在PH队列中更高。
在多变量分析中(表2⇓),有几个变量与ph值的存在独立相关P物理化学加工和FEV1与P̄巴勒斯坦权力机构.那些需要氧气的患者明显更有可能伴有PH (OR 1.22, 95% CI 1.14-1.30, p<0.001)。同样,更高的P物理化学加工增加了PH值出现的可能性。FVC和心脏指数均与PH无相关性。
严重的PH值
与正常人的比较P̄巴勒斯坦权力机构值和严重PH患者也见表1⇑.的许多差异的分析与长程PH受试者之间的比较指出那些缺乏PH值和严重博士为例,需要的援助与ADLs或住进医院清单时经常是更常见的严重的高血压博士注意到患者的严重博士是关于种族再次与博士近20%的严重的PH值组的非裔美国人与只有9%的非ph人群(OR 2.37, 95% CI 1.63-3.46, p<0.001)。在生理学方面,FVC未能将PH值严重的患者与PH值正常的患者区分开P̄巴勒斯坦权力机构值和,事实上,在较差的人群中,数值更高P̄巴勒斯坦权力机构值。FEV1没有区别作为一个功能P̄巴勒斯坦权力机构.有趣的是,尽管P有限公司2轻度和中度海拔的P̄巴勒斯坦权力机构与正常人相比P̄巴勒斯坦权力机构值,P有限公司2在严重PH患者中最低。
多因素分析(表3)⇓(OR 1.93, 95% CI 1.02-3.66, p = 0.043)识别出了几个与严重PH独立相关的变量。与目前对非严重PH队列的观察不同,注意到种族与严重PH的存在显著相关。具体来说,非裔美国人发生严重PH的可能性是白种人的两倍(OR 1.93, 95% CI 1.02-3.66, p = 0.043)。补充氧气的需求也确定了哪些受试者更有可能出现严重的海拔升高P̄巴勒斯坦权力机构.关于侵入性血流动力学,P物理化学加工仍然是与严重PH值诊断相关的显著因素。尽管心脏性能似乎与严重PH值、年龄、P有限公司2和FEV1与严重PH值的存在独立相关。
敏感性分析
在整个人口中,约18%患有糖尿病P物理化学加工> 15。在排除患有P物理化学加工>15,识别与PH值独立相关的因素的logistic回归结果与在整个PH种群中观察到的结果有所不同。表4⇓表示与轻度到中度PH值相关的变量,而与增加无关P物理化学加工.从PH值,耗氧量,FEV的整体分析中可以看出1而且P物理化学加工仍然与孤立的ph值显著相关。此外,对ADLs的辅助需求和高血压的存在现在似乎与轻中度ph值相关⇓揭示了来自多因素分析的结果,在严重的,孤立的人P̄巴勒斯坦权力机构海拔高度。年轻的年龄伴随着P有限公司2“保护”。总体而言,与严重PH值独立相关的因素也与严重的、孤立的PH值相关。例如,非裔美国人再次面临严重PH值的概率增加了近两倍。除了在严重PH值的总体分析中注意到的变量外,较低的6分钟步行距离和ADLs的辅助需求还与严重的、孤立的PH值的存在相关。
讨论
这项大型回顾性分析显示,PH在IPF等待lt的患者中很常见。尽管PH影响这些受试者的约45%,但严重的PH相对较少。多因素分析表明,多个变量与PH值和重度PH值独立相关,但只有三个因素,FEV1,需要补充氧气和升高P物理化学加工,在不同严重程度上与PH值的存在一致相关。在满足孤立PH定义的人群的敏感性分析中(如。升高P̄巴勒斯坦权力机构而且P物理化学加工<15 mmHg), FEV1,需要协助处理ADLs,P物理化学加工而氧气的使用似乎与这一切都有关。
一些早期的分析已经测量了IPF中PH值的流行程度。王et al。7发现20%的IPF患者有PH的证据。然而,PH的存在只能通过胸片进行评估7.在对25人的研究中,阿加瓦尔et al。12测定36%有PH;然而,这些作者12仅依靠超声心动图,可能高估或低估间质性肺疾病患者的肺动脉压13.在一个更大的分析中也依赖于超声心动图,Nadrouset al。8结论PH在晚期IPF中是常见的,它与较低的IPF相关DL,有限公司和较低的静息动脉氧张力8.Nadrous的研究et al。8在487例IPF患者中,只有136例(28%)接受了超声心动图检查8.最后,依靠RHC, Lettieriet al。9注意到大约三分之一的IPF患者有PH记录9.此外,这些作者证明,即使是中等海拔P̄巴勒斯坦权力机构(>25 mmHg)与死亡率增加相关9.
目前的分析证实了这些早期报告的发现,并清楚地表明PH是IPF的常见并发症。更重要的是,本研究建立在这些努力的基础上,因为它代表了IPF中RHC的最大经验。因此,本文使用的样本量越大,估计IPF中PH的流行程度就越确定。此外,由于仅依赖RHC,对P̄巴勒斯坦权力机构可能比单纯基于超声心动图的更准确。此外,所有先前的研究都代表了单一中心的经验。由于器官共享系统和OPTN是所有美国lt的登记处,因此可以利用在多个中心看过的患者。
病理生理学上,与PH存在独立相关的因素提示IPF中PH演变的一些机制。低FEV之间的相关性1PH值表明,叠加的气流限制可能加速潜在的高程P̄巴勒斯坦权力机构.此外,一个异常的P有限公司2可能意味着潜在的气体交换异常增加了ph的风险。然而,对于这两个因素,观察到的统计关系可能没有临床意义;各地层中这些变量的平均值的差异P̄巴勒斯坦权力机构数值小(如。2%的FEV差异1),因此任何相关性都可能是推测性的,而不是因果性的。因此,在指规数中,可能有升高的其他原因P̄巴勒斯坦权力机构值存在。其他研究者在探索慢性阻塞性肺疾病PH的机制时也得出了类似的结论。Chaouatet al。14对患有严重慢性阻塞性肺疾病和ph值的患者进行了广泛的评估。他们的数据表明,除了慢性阻塞性肺疾病本身的程度之外,还有其他因素导致P̄巴勒斯坦权力机构增加14.对于慢性阻塞性肺病,并发IPF和肺气肿的患者发生ph的风险可能特别高。例如,Cottinet al。15注意到近一半的受试者有PH。尽管在本研究中没有发现慢性阻塞性肺病和PH之间的这种独立联系,但FEV之间的联系1PH值表明,这两种情况的患者可能存在PH的高风险。
以下三个因素与PH值在压力升高范围内相关:FEV1需要补充氧气和P物理化学加工.在没有升高的队列中P物理化学加工在美国,对adl的协助似乎也很重要。adl和PH之间的相互作用可能强调了与PH相关的发病率负担。换句话说,不能进行adl不会导致PH,但反映了患者的性能状态的负担2.
多种潜在因素可以解释补充氧需求与ph之间的关系。这可能提示了肺泡缺氧引起的慢性肺血管收缩的影响,尽管慢性肺泡缺氧与肺血管收缩之间的联系尚未得到最终证实。这也可能表明,由于有关使用补充氧的规定,这些患者可能只是更有可能由于潜在的肺心病而使用氧气。相反,由于心排血量低和中心静脉氧饱和度低,同时伴有肺分流血管灌注增加或通气/灌注比低区域,PH可引起低氧血症。
相互作用P物理化学加工PH值似乎更复杂。两者之间的相关性提示,IPF中左室功能障碍的某些成分是导致PH的原因。然而,目前数据的几个方面表明,可能涉及到更微妙的问题。首先,CI和PH之间没有独立的关系。如果左室功能障碍是PH的原因之一,可以预测PH患者的CI会较低P物理化学加工,平均值P物理化学加工尽管如此,S仍然在正常范围内。第三,梯度之间P̄巴勒斯坦权力机构平均值是P物理化学加工如果这个过程代表被动拥塞,那么在这个人群中会比预期的要高。这种不一致强调,除了单纯的左室功能障碍之外,一定还有其他过程导致了ph值。同样,由于分析的人群是相对选择的,因为这些受试者被认为是LT的候选者,因此不太可能出现明显的充血性心力衰竭。本研究中使用的满足隔离PH标准的患者的敏感性分析显示,两者之间存在持续的关系P̄巴勒斯坦权力机构而且P物理化学加工.考虑到,按照设计,这些人没有海拔P物理化学加工的标高P̄巴勒斯坦权力机构不能归因于被动充血或隐匿性左室功能障碍。
可以假设进行性实质破坏会导致IPF中的PH值。然而,在本研究中,并没有观察到植被覆盖度与PH之间存在很强的相关性。同样,Nadrous的另外两项研究明确探索了植被覆盖度和PH值之间的关系et al。8和Lettieriet al。9同样,在一项对肺纤维化PH的生理学分析中,Leuchteet al。16没有发现PH与植被覆盖度之间的相关性。这些结果以及来自本研究的数据表明,除了植被覆盖度下降之外,还有其他问题与PH有关。或者,本研究未能检测到植被覆盖度和PH之间的相互作用,这可能反映出许多受试者已经患有重度IPF,但植被覆盖度较低。然而,这是值得怀疑的,因为在所有三个被研究的种群(正常、轻至中等PH值和严重PH值)中,植被覆盖度的平均值和植被覆盖度周围的SD都是相似的。
非洲裔美国人遭受严重PH的可能性更大。这一观察结果令人不安,因为先前提到的早期分析显示,PH预示着IPF中更糟糕的结果。这种严重的关系P̄巴勒斯坦权力机构海拔和种族可能反映了该病自然史中后来的转诊情况。然而,该种族独立地与严重的PH密切相关(不管P物理化学加工)在控制了IPF中其他传统的疾病严重程度和表现状态标记后,反驳了这一结论。获得医疗服务的不同可能在某种程度上也促成了这一发现,这表明临床医生必须努力确保他们在治疗IPF的非裔美国人时不存在某种形式的微妙歧视。另外,血管生物学的差异也有助于解释这一发现。例如,据报道,与白种人相比,非洲裔美国人对某些用于治疗心力衰竭的血管扩张剂的反应存在差异17.未来的调查是必要的,以探索这一观察的意义和原因。
目前的研究有几个局限性。回顾性设计暴露了分析的偏见。然而,与IPF中处理PH问题的其他报告中生成的数据不同,UNOS/OPTN登记处表示的是在列出时同时收集的数据。因此,不太可能存在回忆偏差和编码偏差。此外,一些因IPF而接受肝移植的患者可能没有IPF,但有其他形式的间质性肺疾病。然而,人口统计学分布表明这是不可能的,因为队列与IPF患者的一般组成相似。也缺乏关于某些可能令人感兴趣的变数的资料,例如DL,有限公司.因此,注意到对补充氧的需要和PH值之间的关系可能只是表明对补充氧的需要是一个较低的替代品DL,有限公司.最后,只研究了实际被列入肝移植名单的患者。没有未进行LT评估的潜在受试者的信息;这限制了目前结论的可推广性。如果队列中包括IPF较不严重的患者,则有可能检测到肺功能和ph之间的相关性。尽管存在这些考虑,但目前的研究是IPF中RHC的最大经验。
总之,肺高压常见于特发性肺纤维化。特发性肺纤维化的肺动脉高压程度一般为轻至中度,很少有受试者在肺移植登记时出现重度肺动脉高压。一些临床变量与肺动脉高压的存在相关。鉴于特发性肺纤维化患者普遍存在肺动脉高压,加上缺乏针对该疾病的高效疗法,针对特发性肺纤维化患者控制平均肺动脉压的药物进行临床试验似乎是有必要的。
- 收到了2006年8月16日。
- 接受2007年6月25日。
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