文摘
肺移植是唯一的干预,延长生存在特发性肺纤维化(IPF)。端粒酶突变是最常见的可识别的IPF的遗传原因,有时,端粒缺陷体现在肺外疾病如骨髓衰竭。这种基因诊断的相关性肺移植管理还没有检查。
我们收集了一系列国际的端粒酶突变携带者进行了肺移植在美国,澳大利亚和瑞典。
移植时的平均年龄是52年。七人还活着,平均随访1.9年(范围6个月至9年);一个死在10个月。最常见的并发症是血液学的,收件人需要血小板输血支持(88%)和调整immunosuppressives (100%)。四人(50%)需要透析管状损伤和钙调磷酸酶抑制剂的毒性。这些并发症发生显著高于相对于历史系列(p < 0.0001)。
我们的观察结果支持在端粒酶突变携带者肺移植的可行性;然而,严重的移植后并发症的症候群的自然反映疾病发生在更高的利率。虽然这些结果需要扩展到其他群体,当接近移植时仍应小心评估和管理这个子集的肺纤维化患者。
文摘
端粒酶突变携带者与IPF可能倾向于从他们的潜在并发症端粒综合症在肝http://ow.ly/wmy6P
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是进步和致命,肺移植是唯一的治疗,可以延长生存1]、[2]。因为最近变化分配算法,IPF已成为领先的迹象,占三分之一的肺移植病例(1]、[3]- [7]。尽管IPF仍由其特发性形容词,最频繁的基因导致端粒酶基因(遗传突变8]。失去功能的突变叔、端粒酶逆转录酶基因TR(也称为,TERC),端粒酶RNA,构成了家族和零星的肺纤维化病例的20%和3%,分别为(8]、[9]。端粒酶的突变附属组件,DKC1中,角化病congenita 1基因,也可以表现为IPF,突显出重要作用IPF发病机制的端粒功能障碍(10]。基因诊断的意义telomerase-mediated肺纤维化肺移植管理还没有检查。
端粒酶的突变引起的损失函数和调解疾病通过异常缩短端粒(11]。因此,突变基因和突变类型不是疾病严重程度的主要介质端粒长度的缺陷,正如前面综述(11]。端粒是保护染色体末端的dna蛋白质结构。细胞分裂和年龄的,端粒缩短,端粒功能失调引起细胞衰老和细胞凋亡11]。IPF患者端粒酶突变可能与年龄相关的美容头发过早老化等特性,但这些发现并不具体,证实了遗传和分子诊断测试(8]。尽管肺部疾病是主要的威胁生命的表现与端粒酶突变成人,端粒缺陷是系统性的,并且可以承认在遵循典型的肺外表现,症候群的模式(12]- [14]。骨髓失败是最常见的肺外表现,往往是首先发现的孤立的血小板减少症的设置hypocellular骨髓(12]- [14]。端粒障碍患者也容易发展肝硬化、肠病和骨质疏松症,皮肤和血液学的恶性肿瘤的发生率更高(11]、[15]、[16]。即使没有端粒酶突变,IPF患者可以有异常短的端粒(17]、[18telomere-mediated疾病[的],可以体现综合征的特征18]。这些观察结果表明端粒缺陷可能与发病机制相关甚至超出了IPF子集与端粒酶突变(18]。
我们在这里寻求研究端粒综合征诊断的相关性在IPF患者接受肺移植。这个问题是特别的意义,因为骨髓衰竭患者端粒综合症是敏感标准骨髓移植调节方案,正如前面综述(19]、[20.]。这些观察是导致当前的护理实践标准减少骨髓移植的强度调节方案显著提高短期结果(8]。因此,移植前筛查端粒综合症患者的骨髓衰竭一直倡导和被集成到标准检查,因为它极大地改变了骨髓移植的方法(8]。在这项研究中,我们报告一个第一和肺移植手术经验的国际系列肺纤维化患者携带突变基因端粒酶。我们表明,成人端粒酶突变携带者和IPF接受肺移植开发复发和其他不寻常的疾病并发症的症候群的自然反映。我们的观察表明,识别这些患者,临床和遗传评估,可能通知管理这个子集的肺移植受者。
对象和方法
本研究受试者符合如果他们进行端粒酶的突变,或端粒综合症的诊断,接受了肺移植手术。端粒综合征标准被定义为以前,和经年龄调整异常短端粒长度13]、[14]、[18]。病例通过基因评价约翰霍普金斯,巴尔的摩,医学博士,美国和通过一个协作努力的列表可以肺移植来自世界各地的医生。综述了提取和初级医疗记录的两个作者。这项研究是由约翰霍普金斯医学机构审查委员会批准,和人类研究和伦理委员会的机构。在美国给写受试者招募,知情同意。后续更新于2014年3月1日。
确定与药物毒性的发生率在端粒酶突变携带者,我们回顾了约翰霍普金斯大学的经验和文献常用药物不良事件的肺移植设置:咪唑硫嘌呤,钙调磷酸酶抑制剂,新创嘌呤合成拮抗剂和抗生素。事件记录从五个额外的肺纤维化情况下进入约翰霍普金斯端粒综合症注册中心收到至少一个其他设置的这些药物类以及事件提取的文献综述与肺病包括端粒酶突变携带者。手册的细节文献综述(通过2012年12月31日)以前公布的(15]。我们使用GraphPad棱镜统计分析软件(美国圣地亚哥,CA)。所示的假定值都是双面的。
结果
肺移植受者端粒综合征的临床特征
八个受试者被移植在四个中心从2004年到2013年在美国(n = 5),澳大利亚(n = 2),和瑞典(n = 1)。肺纤维化诊断时的平均年龄是47岁(范围42 - 61年),50%为男性。移植时的平均年龄是52岁(范围44 - 64年)。端粒综合症的大多数主题显示特性移植之前,包括头发过早老化前25岁(6 7;86%)和异常低的血细胞计数和至少一个造血的血统影响(血小板减少症最常见,五的八;63%)。一个主题进行骨髓增生异常综合征的诊断,和人骨髓衰竭。三个科目(38%)历史鳞状或皮肤基底细胞癌的切除。所有可用主题与家庭历史报道至少有一个相对与肺纤维化(6 6;100%)。 All subjects had documented normal renal function prior to transplant. The pre-transplant clinical characteristics are summarised in表1。
分子研究端粒综合征诊断的支持
移植前基因诊断是记录在病例的一半。五个科目进行突变叔,两个受试者的突变TR,满足临床端粒综合征标准异常短的端粒长度,一个积极的肺纤维化的家族史,血小板减少,但没有检测到突变的个人历史叔,TR或DKC1中。的叔和TR突变确定缺席在大型系列的控制(n = 1500包括1000基因组计划21高度保守的图案),(图1和补充图S1)。四端粒突变之前报道的障碍或显示功能降低端粒酶活性(14]、[22]、[23]。在五(5),端粒长度通过流式细胞术和鱼低于年龄调整第一个百分位,支持这些突变的致病特性(图2一个)。以来的大多数情况下在本系列(88%)进行端粒酶突变,类似于记录文献[14端粒酶突变携带者),我们将使用术语引用这个群以后。
端粒酶突变下降肺移植学科保守域的端粒酶逆转录酶(叔)和端粒酶RNA (TR)。)组织的守恒的逆转录酶图案(盒装)与上述突变(n = 5)。b)TR突变下降P1b和P3螺旋template-containing附近的二级结构,基因领域。都是预测破坏沃森克里克碱基配对,因此TR稳定。
移植后并发症的端粒综合征病例。流式细胞仪和荧光)端粒长度原位杂交显示相对于年龄组明显缩短(叔,n = 2;TR,n = 2;临床端粒综合症n = 1)。端粒长度的诺模图是基于400年控制。b)移植前血小板计数显示多数患者血小板减少症(< 150×103血小板毫米−3)。移植后,血小板计数进一步下跌,在一些情况下会增加出血的风险范围(< 50×103血小板毫米−3)。移植后最低点的定义是在头两周内。c)计算机断层扫描图像显示腔的左肺损伤肺曲霉病病人在移植后9个月。d)从尸检肺组织病理学学科从巨细胞病毒肺炎并发症去世。显微照片显示弥漫性肺泡出血的证据和多个病毒核内包涵体。e和f)肾活检的两个人需要长期的透析管状不规则和上皮细胞质vacuolisation;这些发现与钙调磷酸酶抑制剂toxicitiy是高度一致的。活检得到4个月(e)和10个月(f) post-dialysis,后者在验尸的时候。g)从个人发展缺血性结肠炎结肠活检霉酚酸显示广泛的猫,地穴辍学和细胞凋亡。h)结肠活检霉酚酸是来自同一个人5周后停止显示猫的决议,但残余地穴辍学和上皮细胞凋亡相似的组织学结果中描述的其他端粒综合症病例和符合底层telomere-mediated肠病。
肺移植的结果在端粒酶突变携带者
七个八个科目(88%)还活着的平均随访1.9年(范围6个月至9年)。一个主题在长期住院10个月移植后死亡。移植后的临床课程总结表2而在图2 b - h。移植肺病理记录通常的间质性肺炎改变在所有情况下。所有受试者接受了至少两个transbronchial活检移植后。四个没有拒绝和四个最小的证据拒绝(A1 B0,年级50%,国际社会对心脏和肺移植的分类24),其中一个瞬态的证据温和的拒绝(A2级)拒绝。几个科目遭受感染革兰氏阴性肺炎并发症/败血症和机会性感染,如肺曲霉病和巨细胞病毒肺炎(图2 c和d)。一个主题吻合的现场缺陷愈合双边的顺序肺移植;延迟伤口愈合一直在其他端粒综合症病例报道10]。
血液学的移植后并发症率增加
血液学的并发症是最普遍的发病率和必需的重大调整免疫抑制方案在所有情况下(100%)。大多数受试者能够容忍只有两个药物免疫抑制疗法。大多数接受者需要输血支持血小板减少症(7,8、88%;图2 b),和一些需要骨髓评价和血液学的正式协商关于血小板减少症的严重程度和风险的担忧的出血。在一个大历史系列的169名患者,肺移植术后血小板输血率12%记录(25];因此,输血需要在这个国际的短端粒患者出现显著增加(p < 0.0001;卡方测试)。血小板计数与调整myelosuppressive药物改善但仍低于移植前的水平,和四个科目,其中包括2例,骨髓故障诊断肺移植前继续侵入性程序前需要采取预防性血小板输血。其中一个人还开发了溶血性贫血,红细胞transfusion-dependent移植后9个月(表2)。
肾功能衰竭需要RRT的高频端粒酶突变携带者
除了血液学的并发症,也高得惊人的急性肾功能衰竭和急性肾小管坏死。四个人需要肾脏替代治疗(RRT)在第一个移植后2周(50%)。相对于历史系列RRT表示在0.6% - -4.5%在肺移植后的第一个月(26]、[27),这个频率异常高(p < 0.0001;卡方测试)。相关的肾功能衰竭被认为是多因素促发的围手术期血液动力学的变化,感染,和钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性。一个话题接受了肾移植手术后8个月,而其他三个恢复后9个月,2个月和RRT的8天,但所有的继续都残留慢性肾功能不全。此外,开发结束阶段肾病九年制的幸存者。从两种情况需要延长透析肾组织病理学是可用,显示类似的发现的管状上皮不规则,脱落,近端小管胞质vacuolisation (图2 e和f)。这些发现是钙调磷酸酶抑制剂的毒性的标志(28]。钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性发生在25%的肺移植受者1年,但只有2 - 4%的病例需要RRT,表明较高的毒性的患者我们研究(p = 0.008)26]、[29日]。
除了血液学的和肾脏并发症,三人开发的消化道出血需要红细胞输血支持(三个八,37%)。在一个案例中,出血是由于mycophenolate-related缺血性结肠炎,非常罕见的并发症限于案例报告(30.]、[31日]。停药后结肠活检的安全性显示剩余地穴损失和上皮细胞凋亡与组织病理学结果记录在telomere-related肠病(图2 g和h)[15]。在某些情况下有受损的功能恢复有三个个人发展中至关重要的疾病多神经病和肌病;在两种情况下,这被认为是严重的,导致长时间住院超过3个月。
患者端粒缺陷罕见与药物毒性的危险
除霉酚酸和钙调磷酸酶抑制剂,肺移植受者暴露于大量的细胞毒性药物的免疫抑制或抗菌预防方案。因为有优先增加端粒障碍患者与药物不良事件(如白消安在骨髓移植设置它会引起致命的肺纤维化(19]),我们将我们的搜索扩展到个人在约翰霍普金斯端粒综合症注册表和文献确定严重的毒性,也可能与肺移植受者。我们发现不良事件与咪唑硫嘌呤,氨苯砜和吸入喷他脒。这两个azathioprine-related毒性表现为重型肝炎,其中1例死亡(12]、[32]。Azathioprine-related重型肝炎发生在10 000例[在不到一33),使这两个报告非常值得注意的一个小子集。我们还观察到methemoglobinaemia短期使用氨苯砜,和我们所知的第一个案子瞬态后低血糖aerosolised喷他脒,即使发生并发症很少系统性管理(34]、[35]。
讨论
在这个国际系列中,我们报告,肺移植的IPF患者端粒酶突变是可行的,并且有时与合理的生存有关。最长的系列九年移植后存活的情况下。然而,我们的经验表明,在这组患者移植需要关注特定的并发症可能在肺移植受者和罕见的,有时可能是严重的。这些包括血液学的毒性与否则经常使用药物,并在许多情况下,至少短期要求输血支持巨大的血球减少。意识到这些潜在的并发症可能有助于预测、管理并可能避免移植后发病率在IPF子集。
收件人系列统一所需剂量的修改对血球减少免疫抑制,反映他们潜在的有限的骨髓储备。血小板输血支持也是必要的,在某些情况下,这需要很长时间。下挑战段协议与细胞毒性药物被用于一些有经验的中心测试的健壮性骨髓储备,这可能是一种方法来识别患者的血液学的压力可以容忍transplant-related myelosuppressive药物。在我们的系列中,一个病人进行骨髓增生异常综合征的诊断和一个病人骨髓衰竭接受肺移植;前病人做好1.9年从移植和输血是独立的,而后者仍transfusion-dependent移植后11个月。这些情况下强调异质性在端粒综合症患者的骨髓衰竭的严重程度与血液学学者需要多学科会诊评估骨髓功能。临床标准,基于医疗和家庭历史,怀疑端粒综合症诊断以及注意事项归纳了telomere-focused移植前检查图3。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/44/1/178/F3.medium.gif)
临床注意事项)怀疑和b)评估肺纤维化患者端粒综合症。
我们的经验表明,它是可能的,肾毒性药物用于移植设置可能会揭开一个telomere-related肾脆弱性。尽管所有的接受者肾功能正常移植前,需要进行肾替代治疗的4例(50%),在这些情况下的一个子集,需要很长时间。肾脏疾病发生是未知的新创在端粒综合症,据报道只有一次骨髓移植后(36]。钙调磷酸酶抑制剂水平维持在较高水平在肺移植受者由于相对较高的同种异体移植物排斥反应发生率(37]、[38];这可能有助于揭示telomere-related肾脆弱性。钙调磷酸酶抑制剂也由肝脏代谢P450酶(39,可能是患者亚临床肝脏疾病很容易减少间隙。事实上,在两种情况下,需要长时间的RRT,有肝功能异常和肝硬化亚临床放射学证据(表2)。有趣的是,端粒较短的老鼠容易肾小管细胞凋亡,增加偏爱管状上皮损伤后的挑战[40]。围手术期肾功能妥协,随着钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性效应可能导致比预期更大的管状损伤可能难以扭转由于端粒酶缺陷。一个引人注目的可能性是端粒综合症患者可能更低频率的同种异体移植物排斥反应,因为免疫衰老表型。这个假设需要测试预期如果支持,它可能提供一个理由修改目前这一人群的免疫抑制方案。理解毒性的光谱与钙调磷酸酶抑制剂在端粒相关综合症患者也将重要通知肺移植的免疫抑制的最佳方法。
尽管小系列的本质,整合发现来自世界各地的四个中心支持,这组病人可以保证特定的注意在其他肺部并发症,否则可能罕见接受者人口,如囊性纤维化或肺动脉高压。在端粒综合症患者需要骨髓移植,近几十年来的经验导致显著改变骨髓移植的方法改善短期结果(19]、[20.]。例如,它被认为是标准做法,保护肺部在辐射和DNA损伤因子降到最低20.]。因此,在现有的个性化模式的背景下,这些病人的骨髓移植,我们的观察表明,类似的定制的肺移植协议可能需要优化的支持性护理这个子集肺纤维化患者。
最后,重要的是要注意,我们的系列反映了只对移植病例被认为合格。移植候选人与肺纤维化和并发器官功能衰竭在骨髓和肝脏问题经常被视为资格在我们所有的中心。此外,尽管IPF-bone的特异性骨髓衰竭复杂,端粒缺陷,大多数的IPF患者端粒酶突变不能区分临床上因为他们的疾病似乎局限于肺,和这些人不会选择遗传评估(14]、[41]、[42]。肺部疾病病理学的光谱与端粒酶突变也广泛,虽然IPF /常见的间质性肺炎表型是最常见的在端粒酶突变携带者,在30%的情况下,临床图片可能反映了另一个特发性间质性肺炎,他处(43]。移植前识别可能促进风险评估和通知这个子集的移植后管理。重要的是,由于端粒酶缺陷常见于IPF患者即使没有端粒酶突变(18]、[44),我们的经验提出了一个可能性,症候群的缺陷可能导致下在IPF相对于其他肺移植受者移植后的结果。这些假设是可测试的,如果确认,可能形式通知基因移植管理范式的基础肺纤维化病人的一个子集。
确认
我们感谢所有受试者及其治疗临床医生。我们感谢Soheir亚当博士推荐,伊丽莎白·蒙哥马利博士艾米丽·纳尔逊博士和乔安娜Perry-Keene组织病理学图像,Naudia兰黛Jonassaint博士,博士乔纳森·f·McDyer Nada Alachkar博士和杜克大学肺移植团队有益的讨论。我们感谢批评的手稿保罗·哈桑博士和罗伯特·明智的。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作是支持的资金来自美国国立卫生研究院P30 CA006973和乘务员医学研究所(FAMRI)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年2月5日。
- 接受2014年4月25日。
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