摘要
系统综述贝达奎林在新的有效耐多药/广泛耐药结核病方案中作用的现有科学证据http://ow.ly/V68ZF
世界卫生组织(世卫组织)新的“终结结核病战略”强调了充分管理耐多药结核病和广泛耐药结核病病例对结核病控制和消除的重要性[1那2]作为支柱一体的一部分(集成,患者为中心的护理和预防;元素2:治疗所有TB的人,包括耐药性TB,患者支持)和最近发表的“低发病率国家的结核病框架”在其优先行动5(优化防止和耐药TB的预防和护理)和相关背景文件[3.-5.].此外,在终结结核病战略(支柱3:加强研究和创新)和在低发病率国家消除结核病框架(优先行动7:投资于研究和新工具)中,都强烈强调了对新的抗结核药物的需求[1那3.那6.].如果您仔细观察MDR-TB流行病的尺寸,并且到目前为止,请仔细观察新的抗结核病药物的原因是显而易见的。
其中480 000 MDR-TB估计,2014年均估计,仅诊断出123 000(四分之一)并通知[1].总体而言,3.3%的新增和20%的撤退案件涉及MDR-TB抗性菌株结核分枝杆菌,其中9.7%的被证明是XDR-TB [1].耐多药结核病例患病率最高的国家是白俄罗斯(新发病例占34%,再治疗病例占69%),据报告该国29%的病例为广泛耐药结核[1那7.].
迄今为止,MDR-TB治疗和XDR-TB已经证明,昂贵且难以管理,不幸的是,其结果在大多数队列中是次优[8.那9.].尽管广泛耐药结核病例实际上在所有耐多药结核病例中只占相对较小的比例(9%),但对临床医生和国家规划来说,其治疗和管理都明显更具挑战性[1].在全球范围内,2012年队列中耐多药结核病例的治疗成功率为50%(16%死亡,16%随访失败,10%失败,8%没有结果信息)。不幸的是,在耐药模式超过广泛耐药结核的病例中,治疗成功的比例低至20%,49%失败和死亡[8.那10].
治疗多药和广泛耐药结核的有效方案的设计是基于逐步使用二线结核药物,这些药物的选择需要由药敏试验(DST)指导[11-13.].不幸的是,在规划层面上,无论是所需的药物,还是用于测试它们的特定DST都不是总是可用的[11-13.].此外,将二线药物组合设计最佳方案的可能性通常受到许多显着不良事件的影响,这对治疗的粘性产生负面影响[14.那15.].
在过去几年中,治疗多药/广泛耐药结核的新药在试验后被开发出来,鉴于它们最初(尽管不完全)的疗效数据,它们获得了临时批准,而额外的注册试验仍在进行中[16.那17.].最新的新药管道已在图1[1].
2015年8月,结核病新药的开发管道。有关项目详情,请浏览http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php.未确定先导化合物系列的正在进行的项目可以在http://www.newtbdrugs.org/pipeline-discovery.php。OBR:优化背景方案;DPRE:减曲肾上腺素磷虾-β-D-核糖2'-映酶;inha:抑制素;Leurs:白胶 - TRNA合成酶;MDR-TB:多药抗性结核;DS-TB:药物易感结核;LTBI:潜在结核病感染。从[1),并得到出版商的许可。
虽然现在更多关于LINEZOLID的疗效和耐受性[18.-25.],最近由于可能使用其他重新提出的化合物(碳青霉烯类[26.-28.),磺胺类(29.那30.]和mefloquine [31.),新的抗结核药物delamanid [32.和贝达奎林尤其有前景[33.-35.].
当欧洲呼吸杂志(ERJ)最近发表了几篇与bedaquiline的慈悲使用有关的文章[36.那37.]和基于欧洲呼吸学会(ERS)/世卫组织结核病联合治疗的delamanid同情规划[188bet官网地址38.-45.].为了更好地理解贝达奎林在未来新方案中的作用,我们系统地回顾了关于这种药物的现有科学证据。
使用搜索引擎PubMed,关键词bedaquiline和功效/有效性被用于检索描述含bedaquiline方案结果的上市后研究。严格的选择标准,不包括个案报告和个案系列、信件、社论和评论。搜索中没有时间范围(直到2015年11月1日)或语言限制。总共检索了216条记录。除了少于10个病例系列/报告(包括对结核病/艾滋病合并感染者的临时队列分析)之外,迄今为止还没有发表上市后的实验研究,以评估上市前试验在普通人群中的有效性。搜索结果包括Pym等。[46.都概括为表1。
在这个问题中收获Pym等。[46.[TMC207-C209研究报告结果。本研究是阶段2,多期,开放标签,单臂试验(TMC207-C209;Clinicaltrials.gov.标识符:NCT00910871),以验证贝达奎林的安全性和有效性。该试验纳入了233名患者(63.5%的耐多药结核患者、18.9%的广泛耐药结核前患者和16.3%的广泛耐药结核患者)。多数患者(87.1%)在既往治疗中已接受二线药物治疗。在疗效方面,Pym等。[46.]观察到培养转化在24周时是持久的,并且在120周时极有可能产生反应。120周时最终培养转化率为72.2%,随着抗性模式的恶化,转化率降低。即MDR-TB,XDR-TB和XDR-TB病例中分别为73.1%,70.5%和62.2%。
在考虑安全性时,最常见的不良事件是耐多药结核治疗期间通常观察到的不良事件。此外,只有6名(2.6%)受试者在第24周之前因耐多药结核病相关的不良事件或事件而停用贝达奎林;停用背景方案更为频繁。需要强调的是,只有两名患者临床显著的QTcF延长(>500 ms):其中一名患者使用了bedaquiline,而两名患者均使用了氯法齐明(已知的心脏毒性);1例报告低钾血症。尽管在bedaquiline治疗期间只有3例死亡(1例死于肾损害,2例死于晚期结核病),但仍观察到显著的死亡率(16例(6.9%)死亡)。正如其他地方所指出的,调查人员必须更深入地评估具体的死亡原因和与死亡相关的风险因素[47.].最常见的死亡原因是结核病或相关疾病,16例死亡患者中有10例从未进行痰涂片和培养转换。在对所有患者的死亡原因进行修订后,死亡患者中没有QTcF延长>500 ms或发生3或4级肝脏不良事件(即肝衰竭或肝功能测试升高超过正常水平的3倍)。
bedaquiline:行动机制
Bedaquiline是属于二芳基喹啉基团的新型化合物(以前称为TMC207和R207910)(图2).它是由Janssen制药公司(Titusville, NJ, USA)开发的[48.].这种新的抗TB药物是其阶级的第一个,并呈现喹啉中央杂环,其具有醇和胺侧链,其负责其抗致剂活性。这是唯一针对分枝杆菌的能量代谢的唯一抗TB药物,抑制分枝杆菌ATP合酶[48.那49.].bedaquiline没有专门对抗耐药性M。结核病分离物,但也针对药物易感菌株。它有效半衰期> 24小时。[48.].
![图2](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/47/2/394/F2.medium.gif)
贝达奎林的分子结构。
Bedaquiline已在美国(2012)和欧洲(2014)获得加速批准或有条件批准,用于耐多药结核病,世卫组织提供了关于其使用的临时指南[46.那50.].
试验
最初进行剂量发现研究,以研究Bedaquiline的早期杀菌活性,安全性,耐受性和药代动力学[51.].随后,专注于耐多药结核病的II期C208试验招募了47名患者,随机分配给安慰剂或bedquiline [52.].在暴露于贝壳丝丝的人中观察到更高的培养转化率。同一研究的第二阶段(C208第2阶段)是涉及160个受试者的IIB,随机化,多元双盲,安慰剂对照研究[53.].在使用贝达奎林治疗的患者中,痰涂片和培养转换的时间显著减少。
程序介绍的步骤
在新国家的耐药结核病治疗的贝壳内尿苷的引入通常在“标准监管登记”之前。它可以通过许多替代或互补机制发生[54.-57.].
通过国际项目进行管理的“慈悲使用”要么是制造商发起的,要么是捐助者牵头的。这一机制将持续到制造商提交注册文件和地方当局允许临时注册,或直到开始一个扩大的接入方案。
扩大获取方案是向更多人提供药物的管理方案,但仍以有限的方式。要求用药的处方中心通常必须满足几种条件,病人的选择应遵循特定的规则。这将持续到项目完成(如果已经安排了最大数量的治疗)或药物最终注册。
临时登记允许由指定的专业临床中心开出处方,但这种药物在国内可以买到,而且地方卫生当局或医疗保险可以报销。在此阶段将进行进一步的研究以评估药物的有效性和安全性。此外,在当地建立药物警惕性以及早识别潜在的尚未识别的不良事件。
开放的问题
安全性和耐受性
最常见的药物不良反应(即在治疗期间观察到> 10%的患者在受控试验中的治疗过程中是恶心,关节痛和头痛。尽管如此,与安全性和可宽容性有关的两个关键问题仍然是开放的,并且只有其他数据,例如在本问题中报告的数据erj,将在这些问题上提供清晰度[53.].
第一个问题是,在一项基于120周随访窗口的研究中,贝达奎林治疗组(79例中有9例(11.4%))与安慰剂治疗组(81例中有2例(2.5%))报告的死亡风险增加[53.].这一报告的死亡人数仍未解释,在随后的试验中没有证实[46.那58.那59.].
第二个问题是QTc延期。在最初的研究中,即使在停药后,贝达奎林组的QT间期仍较基线增加。此外,贝达奎林与QTc延长药物联合用药(如。氟喹诺酮类和氯法齐明)在大多数研究中显示了额外的效果[58.-60.].基于这一论点,世卫组织迄今尚未建议联合给药bedaquiline和delamanid [6.那45.那61.].实际上,他们的介绍和(最终)应在世界卫生组织的建议之后发生并达到具体标准[45.].事实上,谁建议,新的药物Bedaquiline和Delamanid在优化的背景中的声音TB控制程序内规定,根据世界卫生组织的指导原则,在适当的药物检修系统,获得患者的知情同意并实施适当的监测(即监测QT间隔,专门用于贝壳键)[50.那61.那62.].在为散发性病例提出的联合用药标准中,最相关的可能是:不可能设计出有效的治疗方案;治疗中心至少具备国家级资质;可获得知情同意;药物警戒已经到位;同时开两种新药的选择得到了专家意见的支持[45.].
耐药和药敏试验
可能会发生对BEDAQUILINE的抵抗力。一个突变体atpE基因似乎与这种抗性有关[63.].在Pym等。[46.基线后贝达奎林最低抑制浓度升高4倍以上的12例患者均出现Rv0678突变,Rv0678是mmpv5 - mmpl5外排泵的转录抑制因子[46.那48.].最近,这种新的耐药性外排机制已被确认是贝达奎林和氯法齐明低水平耐药性的原因[48.那64.那65.].迄今为止,迄今为止,尚未制定并同意测试床型易感性的适当协议并同意[34.那35.].
儿科使用
一些关于bedaquiline的研究已经完成,导致它只被批准用于成人[46.那52.那53.].因此,目前,如果绝对需要一种额外的活性药物来治疗受MDR/XDR-TB影响的儿童,只有在无法构建有效的治疗方案的情况下,bedaquiline才能在逐个病例的基础上使用[66].
一项开放标签的儿科II期多中心研究已规划,该研究应包括确诊或可能患有肺部耐多药结核病的0-18岁青年受试者,以评估贝达奎林联合背景方案的药代动力学(Clinicaltrials.gov.标识符:NCT02354014).
结论
Bedaquiline是一种新的和有趣的药物,用于治疗MDR-TB和XDR-TB。新的证据表明,可耐受性优于预期,并在专业中心进行综合管理对QT间隔的报告的影响。
在透视程中,Bedaquiline可能用于治疗MDR / XDR-TB的新有效方案,这将不包括利福平和异烟肼(定义MDR-TB的两种药物)。这将(希望)允许治疗具有相同方案的药物易感和耐药案例。此外,在没有抗逆转录病毒和利福昔酯之间的任何负相互作用,这些新的方案将使HIV共同感染的个体更容易管理。Bedaquiline也是MDR-TB治疗中缩短方案的候选部分[67].事实上,目的是找到应对耐多药结核病治疗带来的挑战,国际防痨和肺部疾病联合会已经与英国医学研究理事会单位伦敦大学学院进行的临床试验来评估对缩短耐多药结核病的治疗方案,在第二阶段的研究中,贝达奎林已被纳入测试更短的方案[67那68].此外,为了支持访问bedaquiline和其他新抗结核药物在发展中国家,2014年,国际药品采购机制国际药品采购机制与金融健康伙伴(美国)发起了一个项目,旨在3200耐多药结核病患者的治疗方案,还包括新的抗结核药物在接下来的4年(69].
目前世卫组织未建议的可能联合使用德拉曼和贝达奎林的问题[45.那50.那61.],需要进一步证据保护患者免受两种新药组合相关的潜在不良事件,除了从背景中使用的药物中衍生出来。最近描述了对此进行进一步研究的可能标准已被描述[45.].
此外,贝达奎林治疗潜在结核病感染的潜力值得未来关注[70].
脚注
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年11月13日。
- 接受2015年11月16日。
- 版权©2016人队