文摘
原发性纤毛运动障碍(PCD)是一种罕见的常染色体隐性疾病导致上呼吸道和下呼吸道慢性疾病。基础数据在流行病学、临床表现、课程和治疗策略缺乏纤毛运动。金刚石注册中心建立了一个国际意识到一个未满足的需要一个国际平台上系统地收集数据发病率、临床表现、治疗和疾病。
2014年1月注册成立。我们使用互联网技术,以确保容易在线使用web浏览器访问www.pcdregistry.eu。到目前为止收集到的数据来自201名患者。数据库由一个基本的数据形式包括人口和诊断信息,和访问形式设计监控疾病。
建立金刚石诊断明确,我们使用严格的诊断标准,这需要两到三个诊断方法除了古典临床症状。肺功能数据的初步分析显示出年平均下降比例预计在1 s用力呼气量0.59% (95% CI 0.98 - -0.22)。
这里,我们目前金刚石注册一个国际的发展作为一种新的有前途的工具来促进这种罕见的理解障碍,招募候选人研究并最终改善PCD护理。
文摘
注册系统地收集数据在临床表现、疾病和治疗原发性纤毛http://ow.ly/TtGAR
介绍
原发性纤毛运动障碍(PCD(在线孟德尔遗传在人:244400))是一种罕见的常染色体隐性纤毛运动障碍导致慢性上限和下呼吸道疾病。器官一侧缺陷发生在∼40 - 50%的情况下,通常内脏逆位totalis(条件然后称为)出现。纤毛运动影响∼1:20 000个人报道1:4000 < 1:50 000(患病率1]。PCD是基因异质性。到目前为止,在31个不同的基因突变已确定为这种疾病病因(2- - - - - -6)占∼60 - 70%的病例。由于生物和表型异构性问题,不同的诊断测试金刚石诊断必须结合确认(5- - - - - -7]。获得诊断设施稀缺在许多国家,PCD是诊断,确诊太晚了1]。
虽然近年来已经取得了巨大进展揭示疾病的分子机制(2,3,8- - - - - -19金刚石管理),仍受限于缺乏基本数据流行病学、临床表现、疾病过程和效果不同的治疗策略(4- - - - - -6]。病人注册是众所周知的工具来收集足够数量的患有一种罕见的疾病,评估和监测病人数据标准化和纵向的方式,和招募候选人的临床研究[20.,21]。病人数据已经收集的纤毛运动中心在国家或区域层面上,如。在丹麦、英国、瑞士、美国和德国。这些数据库已经被证明是不可缺少的在促进研究旨在识别小说PCD的变体。相比之下,流行病学和临床研究项目需要更大的数据集收集在一个高度标准化的方法。为了更好地描述临床过程,提高金刚石患者的诊断和治疗,我们建立了一个基于互联网、国际PCD注册系统和纵向数据收集。注册表的目的是收集大量个人数据推进我们的理解范围的条件与PCD和导致健康状况的因素。本文的目标是:1)详细科学原理用于实现注册表,2)描述方法注册的细节设计,病人招募,数据收集和数据管理,3)提高对这部小说的认识工具,4)肺功能报告首先数据和方法用于建立PCD诊断。
方法
基本原理和PCD注册要求
金刚石注册成立的国际意识到以前未满足研究需要没有国际平台,系统地收集数据从PCD个人发病率、临床表现、治疗和疾病的课程。重要的是,注册中心不仅为临床医生和研究人员,但也为个人提供了机会参与研究之前一直未被充分代表。
PCD注册中心的目标包括专门的收集数据诊断确定,健康状况诊断的时间,疾病进展(包括具体管理计划)的影响,严重感染、殖民与微生物问题,预期寿命,性别差异(如。生育),亚型具有独特的临床过程以及生活质量。
实现高接受注册,注册表设计密切合作与临床医生和研究人员在欧洲和北美以及欧洲和北美的纤毛运动团体的支持。法律、数据保护和道德需求相差很大在不同的国家,电子数据收集仅限于匿名数据。
合格标准和招聘
PCD病人注册表是一个纵向研究。这新兵普遍诊断对象PCD和所有后续事件情况。两个孩子和成人PCD是合格的。病人履行下列诊断标准被认为是有一个明确的PCD诊断:1)临床表现符合特定的金刚石PCD和2)一致的发现至少两种方法(高频电子显微镜分析(HVMA)、透射电子显微镜(TEM)、免疫荧光显微镜(如果),低鼻一氧化氮浓度/生产(nNO)或bi-allelic致病突变基因分型)。
如果只有HVMA和nNO异常,HVMA应该至少重复三次,每次都显示相同的异常结果。鉴于诊断纤毛运动的复杂性,预计,不是所有的病人将满足这些明确的诊断标准。因此,所有患者典型的临床症状有资格进入注册表。这些案件通常被认为是有可能的(一个异常的诊断测试)或可能的金刚石与异常诊断(无明显异常测试)在个体基础上(如。识别相同的bi-allelic致病突变的兄弟姐妹证实诊断)。
病人被他们的医疗保健提供者分配作为参考中心。成为提到中心包括满足所有必要的法律和道德要求,流程指导下注册表管理团队。进入个体患者数据是可能的书面知情同意后通过病人或他/她的法定监护人。知情同意表格保存参考中心,以确保收集的数据完全匿名的电子注册。保留任何信息从参与者不同意。参与者可以撤回授权参与这项研究。
数据收集的所有协议和知情同意的伦理委员会批准的医学院医学委员会Westfalen-Lippe和威斯特伐利亚大学明斯特威斯特法。
项目代,注册表数据库的编程和数据保护
协议在注册表中收集到的物品已经通过整合输入代表美国和几个欧洲纤毛运动团体的支持。一个基于互联网的数据输入系统已经被开发出来,它提供了合理性检查。此外,系统已经准备使用合适的计算机集成数据从现有本地数据库接口,这样就避免了需要输入类似的数据在两个不同的数据库。数据库安全研究所的医学生物统计学,流行病学和信息学,美因茨(IMBEI)、德国美因茨大学医学中心。该研究所负责维护、技术支持和数据保护的注册表。备份的数据进行日常使用多个服务器。注册表是由各种安全措施,防止误用,如防火墙保护,加密的数据传输和密码保护访问数据库。除了管理团队,每个贡献者只有直接访问自己的数据。大师的主题列表,其中包含的信息链接ID来识别病人的数据没有收集PCD注册表。这样一个列表是指保持外围的中心。
质量保证
为了确保高水平的数据质量,都采用三步质量保证流程,补充合理性检查注册表提供的软件与人工控制的两个步骤。1)数据输入由每个中心的运营商支持的注册表的自动验证例程。2)所有九个形式构成一份调查问卷进行了综述和显式地完成由操作符(“签署”)。3)这些完成表单是由注册中心管理员团队再审核。只有形式,通过这三个检查被认为是有效的,包括在后续评估。
数据利用率和共享计划
年度注册报告将使用标准的统计软件。所有相关的详细描述结果参数将应用描述性统计方法,即。频率表、位置和规模统计数据和图形演示。调查人员访问注册表数据感兴趣或在招聘注册中心为研究参与者被邀请注册中心指导委员会联系。短的概念可以提交提案,将讨论可行性和科学影响的注册中心指导委员会。重要的是,利用病人提到总是需要明确的书面批准的数据中心提供了数据,如果没有覆盖的签署知情同意的注册表,影响PCD的科目。
统计分析
SPSS 22 (www.ibm.com)和6(棱镜www.graphpad.com)被用来计算所有统计和总结参与者的人口学特征。
结果
注册表项
数据库由一个基本的数据形式(表1),包括人口和诊断信息,和七个访问形式(表2)覆盖项目监控疾病。而基本数据改变时才适用,访问数据定期更新(访问数据可以在每次访问输入;每年更新请求)。注册表的设计给出了一个图图1。
注册表项目包括诊断年龄,家族史(血缘关系),相关畸形/疾病,偏重缺陷,临床表现(中耳炎、鼻窦炎、肺炎、支气管扩张、新生儿呼吸窘迫综合征),微生物结果,诊断结果(nNO HVMA, TEM,如果基因型),肺功能,放射性的发现和治疗措施(吸入、抗生素、氧、通风、ENT手术,肺手术)。此外,使用QOL-PCD生活质量评估,即。适龄PCD-specific patient-reported结果问卷开发的另一个BESTCILIA工作包(www.bestcilia.eu),尽快将包含在数据库中验证在不同的语言中完成。
入学人数和人口特征
2014年1月注册成立(www.clinicaltrials.gov:NCT02419365)。它是可访问的通过一个web浏览器下www.pcdregistry.eu。到目前为止,数据来自201名患者从五个中心数据库中收集。招聘率从一个病人在第一个月内逐渐增加到最大46名患者于2015年1月(图2)。还可以输入回顾性数据,多个数据访问提供了36/201的人。性别分布是110女性(54.7%)和91年(45.3%)。201人,98年18岁以下(48.8%)和103年(51.3%)的成年人。参与者的平均年龄是18岁,范围从1个月到76岁。年龄分布所示图3。
金刚石诊断的建立
个人被划分一个明确的、可能或可能的PCD诊断合格标准中描述的方法部分。201个人,123有一个明确的诊断,33被分级为主题与金刚石诊断和45可能被分配到有可能PCD诊断(图4)。
诊断测试使用的金刚石检查包括nNO HVMA, TEM,如果和遗传分析(图5)。HVMA是最常用的(144人、70%),并于140年异常的人。HVMA得分正常只有四个人(2%)。所有这四个人掉进了金刚石诊断可能的范畴。中142例nNO测试,10个人(5%)表现出正常的结果。三个科目与正常nNO值被认为有一个明确的PCD诊断基于其他测试。TEM显示正常结果在30 119个人(25.2%)进行了测试。如果在69年执行个体。48例,如果显示明显异常发现,如果染色是正常在21个人。值得注意的是,抗体的数量,这与灵敏度的方法,用于如果不同从两到六。 Genetic results were available in a subset of 40 individuals, 30 of which displayed bi-allelic disease-causing mutations.
诊断测试的数量在每个病人在使用图5 f。大多数人有两个(n = 50;25%)、三(n = 61;30%)测试。
肺功能中
在71个人明确的PCD的子集,肺功能数据已经被清除(图6)。线性回归预测的百分比在1 s (FEV用力呼气量1% pred)值与年龄表现出年平均下降0.59% (p = 0.0025;95%可信区间0.98 - -0.22)。意味着比例预测用力肺活量(FVC % pred)每年下降0.39%,并没有统计上显著不同于零(p = 0.0851;95%可信区间0.83 - -0.06)。相比之下,公布的数据(22),我们的队列显示一个类似FEV的衰落1% pred。正如我们FEV1从M % pred数据没有显著差异arthinet al。(22](Mann-Whitney测试,p = 0.3570),我们汇集的数据研究和计算每年FEV的衰落1% pred 0.72%的在这群142人(p < 0.0001;95%可信区间0.98 - -0.46)。
讨论
PCD是一种罕见的先天性呼吸道疾病向临床医生和患者大量的不确定性。健壮的数据描述疾病严重程度和课程在很大程度上是缺乏,管理必须依靠小回顾,横断面病例分析和经验在囊性纤维化等疾病或non-cystic纤维化支气管扩张。然而,这种方法是不安全的,因为它忽略了这些疾病的病理生理学的差异。因此,我们建立了一个国际PCD注册表解决迫切需要系统地评估流行病学、临床和心理参数与PCD和足够数量的个人管理。这不仅会给一份详细的当前的疾病状态的照片,但也将识别影响纤毛运动变化的诊断和治疗。此外,注册中心将促进纤毛运动中心的互联,并将作为一个工具来识别和招聘适合研究的个体。
注册表的主要优势是其协作开发。注册表项的选择不仅是参与中心之间达成一致,但也与病人的组织协调,包括北美纤毛运动的基础。因此,保证在注册表中收集的信息将是高度相关的,病人的观点是适当的代表。
为了达到最高的认可,我们将特别注意创建一个用户友好的环境。数据输入是可能的通过一个标准的web浏览器。因此,不需要安装额外的软件。作为数据安全计划的一部分,提供访问数据库通过特定于用户的账户,允许跟踪数据库中的任何改变到负责任的人。用户给定的中心只有访问病人他们自己的数据中心。
注册表的一个独特的特征是生活质量的评估病人报告结果的一项重要措施。目前,PCD-specific生活质量问卷(QOL-PCD)在不同的语言中被验证23]。一旦这个过程是在注册表中不同的语言完成,这些问卷将在注册表中注册。因此,我们将包括一个敏感的工具来评估症状,功能和生活质量在常规的基础上(24]。
一个潜在的关心病人自我报告的注册是不准确的数据。因此,我们选择了一个clinician-driven数据输入系统。确认PCD的诊断是特别困难的,因为大量的遗传和表型的子类型需要不同的组合方法来建立一个诊断加上有限的在许多国家获得诊断服务。为了达到一个高水平的诊断确定,我们都有不同的方法目前使用的金刚石检查并建立了算法分类情况下确认,可能或可能的。此外,协作中心的网络可能会导致过渡或可能确诊病例在许多情况下,有限的诊断设施是主要的障碍。
限制,注册表设计不让病人直接输入数据,因此可能不是招募的患者数量,因为他们不关心一个注册中心。同样,我们不能直接方法病人有资格参与临床试验,因为只有严格匿名数据存储在注册表数据库。然而,我们要坚信,这些限制的高水平的数据安全,我们取得了注册表和我们密切配合确保病人参与病人支持团体。
clinician-driven注册中心的另一个原因是,英语的数据输入系统。作为临床医生和科学家用于医学英语的语言,我们决定对不同语言版本。只有QOL-PCD问卷将提供不同的语言,因为这些问题会被病人直接回答。
在注册表中数据收集不是以人群为基础的,因此数据可能不代表。然而,国际人口注册这样一个罕见的障碍不能目的组装在国际上大量的个人。
清理的数据输入到注册中心目前正在进行。我们报告的方法被用于建立PCD诊断图4。nNO测试和HVMA进行最频繁。这两种方法都表现出非常低比例的假阴性检测结果。nNO是正常的在三人金刚石诊断明确,不能排除一个事实表明,PCD的示范正常nNO仅值(25,26]。HVMA只是正常个体陷入金刚石诊断可能的类别,即。这四个主题可能实际上不受纤毛运动的影响。值得注意的是,我们没有信息的个体数量1)异常HVMA发现由于二级纤毛运动障碍不注册到注册中心因为PCD是通过其他方式排除或2)不注册,因为false-normal HVMA发现在表型变异被HVMA很难诊断(2,3,7,11,12,27]。因此,它不可能推断出真正的敏感性和特异性HVMA基于我们的研究结果。然而,高比例的正常TEM结果清楚地演示了该方法在诊断的灵敏度有限的整个频谱PCD变体(11,12,19,27,28]。识别的纤毛蛋白mislocalisation如果需要使用多个抗体针对不同纤毛组件(2,3,12,15,19,29日]。在注册表中,如果数据是用于病人的一个子集。抗体用于个别病人的数量范围从2到6。因此,如果可能是更高的敏感性与正常的受试者如果测试额外的抗体被用于分析。Bi-allelic致病突变已确定在30,我们希望数量快速增长作为高通量测序技术使用的不断增加的结果。
诊断测试金刚石检查包括nNO推荐,HVMA, TEM,如果和遗传分析30.]。在大多数主题,两到三个方法满足金刚石诊断明确。57个人只有一个或者没有异常的测试结果。这些人需要额外的诊断努力进一步澄清他们的疾病状态,现在网络推动的不同过程中心合作在注册表中。
肺功能参数PCD的关键结果的决定因素。在这里,我们报告一个FEV的衰落1% pred随着年龄的增长,类似于先前的报道(22,31日]。池发表我们的注册表数据与Marthinet al。(22年平均FEV]了1% pred下降0.72%基于相对大的金刚石病人群142。FVC % pred值表现出轻微的年度下降,没有达到统计学意义。可能,这是有关小样本大小和合并后将改变未来的额外数据。然而,我们的数据支持,一般来说,PCD的阻塞性肺部疾病是超过限制模式。
在第一个月的操作,注册中心招募了相当数量的PCD的个人。当然,我们的目标是将大量个人,不仅从BESTCILIA财团成员,而且来自其他国家。因此,我们强烈建议全球参与纤毛运动中心。目前注册表是由BESTCILIA成员,我们已经在其未来的结构性重组:越来越多的参与者,它将成为一个行不通的注册管理监控所有的数据输入到注册表。因此,地区或国家定义的细分将提名代表作为数据管理员和注册中心指导委员会的成员。当然,这些细分不会是静态的,即。来自新地区的中心将有机会指定自己的管理员。
总之,我们报告建立综合性国际注册金刚石作为一种新的有前途的工具更好地理解这种罕见的疾病。积极参与这个注册表是非常受欢迎的。为进一步的细节和联系信息,请参阅注册中心主页www.pcdregistry.eu。
确认
我们感谢PCD-affected个人和他们的家庭参与,并承认连续支持病人支持团体,特别是出现通气和Primaere Ciliaere Dyskinesie汽车集团。金刚石基金会,北美,英国和PCD家庭支持组。我们感谢美国头盔,m . Tekaat和k . Vorspohl优秀的技术援助。
脚注
本文提供的新闻稿www.qdcxjkg.com/press
临床试验:这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT02419365。
支持声明:这项工作是由欧洲委员会支持FP7格兰特没有之下。305404 (BESTCILIA)。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年5月18日。
- 接受2015年10月7日。
- 版权©2016人队