摘要
进行了肺动脉高压(PH)登记(西班牙肺动脉高压登记),以分析西班牙肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的患病率、发病率和生存率,并评估近期生存预测方程的适用性。
自愿报告先前诊断的多环芳烃或CTEPH病例(2007年7月至2008年6月)。评估人口学、功能和血流动力学变量。
866例PAH和162例cteh纳入研究。多环芳烃与中毒性油综合征和肺静脉闭塞性疾病相关在多环芳烃登记中首次被报道。估计患病率如下:PAH, 16例,CTEPH,每百万成年居民3.2例(MAI)。估计发病率如下:PAH, 3.7例和CTEPH,每MAI每年0.9例。1年、3年和5年生存率分别为87%、75%和65%,PAH和CTEPH之间没有差异。男性、右心房压和心脏指数是死亡的独立预测因素。当队列特征相似时,观察到的生存率与不同方程预测的生存率之间的匹配度更接近。
西班牙登记的PAH患者的流行病学和生存率与最近登记的相似。生存预测方程所依据的种群特征影响其对不同队列的适用性。cteh的发病率远低于PAH,尽管生存率相似。
肺动脉高压(PH)是一种由平均肺动脉压(P巴勒斯坦权力机构),或在罕见的临床情况下,如肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH) [1].
罕见病或孤儿病受益于国家和国际共同努力,以拓宽知识和开发新疗法。美国国立卫生研究院(NIH)多环芳烃登记册[2是在缺乏特定PH疗法的时代,首次对特发性、家族性和厌食症相关形式的多环芳烃的流行病学进行全面评估。美国国立卫生研究院的登记也促进了其队列的生存分析和预后变量的识别,使其有可能为这种情况开发第一个预测生存方程[3.].
最近,法国的大型国家观测登记[4]、苏格兰(联合王国)[5]及美国[6]提供了当前多环芳烃流行病学的信息,提高了人们对该疾病的认识。此外,这些国家登记使得在现有条件下重新评估患者生存成为可能,从而形成新的预测生存方程[7,8].来自不同国家的流行病学数据(有时来自不同的卫生保健组织、药物可获得性和财务推广)可能更全面地了解目前全球范围内的疾病管理情况。此外,还需要测试最近开发的预测生存方程[7- - - - - -9]在其他人群中,而不是在这些人群中,为了验证它们的普遍适用性,从而验证它们的临床有用性。
此外,关于CTEPH的流行病学资料很少[10].最近报告的一项关于CTEPH的多国登记提供了关于该疾病临床特征的信息,但没有关于其流行病学的信息[11].
为了分析西班牙PAH和CTEPH的患病率、发病率、生存率和临床管理,西班牙肺动脉高压登记处(REHAP)于2007年建立。在本研究中,我们报告了诊断为PAH和CTEPH的成年患者的估计患病率和发病率,以及生存率。此外,我们使用这个队列来测试最近制定的方程是否能准确预测我们人群的生存。
方法
REHAP注册中心是一个自愿的、非付费的注册中心,于2007年1月启动。1998年1月1日至2008年6月30日期间,在西班牙31家医院接受评估的所有患者都被纳入了登记处。向登记处报告病人的中心覆盖了西班牙17个行政区中的15个。
1998-2006年期间诊断的患者进行回顾性调查,之后进行前瞻性调查。通过电子数据采集(eDC)收集数据,从医疗记录中报告的初始基线评估开始。一旦符合入学标准,就不需要考试或考察访问。潜在的数据不一致主要是由入境点的eDC系统识别的。该方案由西班牙毕尔巴鄂德克鲁斯医院机构审查委员会审查并批准。
新诊断或先前诊断为PH的患者,若符合PAH和cteh的修订定义,则符合登记资格[12]和通过右心导管(RHC)预先指定的血流动力学标准。PH类型和特定PAH亚型的诊断由报告病例的研究者分配到登记处。年龄<14岁的患者不符合条件。如果诊断性RHC发生在2007年7月1日至2008年6月30日之间,则将患者归类为新诊断的PH(事件)。
要符合资格,RHC必须在研究进入前进行(平均P巴勒斯坦权力机构静息时≥25mmhg,肺毛细血管楔压或左室舒张末期压≤15mmhg,肺血管阻力(PVR)≥3木单位)。然而,艾森曼格综合征患者只能通过超声心动图进行诊断。排除标准为:有左心疾病或呼吸系统疾病的证据(1 s内用力肺活量或用力呼气量预测<60%)。
在RHC期间进行急性血管扩张剂挑战,吸入一氧化氮、腺苷或静脉前列环素,遵循当地标准程序。急性血管扩张剂反应的定义随着时间的推移而改变。因此,在先前诊断的患者中,考虑由主治医生制定的定义,而在偶发病例中,威尼斯标准[13被收养。
生存预测方程来自NIH [3.],即肺动脉高压的相关性[14]、法语登记处[8]和评估早期和长期肺动脉高压疾病管理的登记(揭示)[7]用于评估特发性多环芳烃(IPAH)和遗传性多环芳烃亚组的生存率。
统计分析
连续变量用均数±表示sd并用配对t检验进行比较。采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和Bonferroni多重比较检验(multiple comparison test)来确定患者组间的差异。分类变量用n(%)表示,并根据情况使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。
根据2008年西班牙官方登记人口,发病率和患病率分别以新诊断患者(2007年7月1日至2008年6月30日)或患者总数与西班牙成年总人口(≥14岁)的比例计算。
使用Kaplan-Meier生存分析进行生存分析,进入研究的日期定义为首次诊断性RHC的日期或未发生任何初次RHC的患者首次到PH诊所就诊的日期。终点定义为全因死亡率,组间比较采用log-rank检验。为了生存分析,队列被分为2007年7月之前和之后诊断的患者,考虑到后一组是事件病例。
单因素Cox比例危险分析用于评估多环芳烃与预后之间的关系。变量间的共线性被检查。单因素分析中的显著变量(p<0.1),以及先前报道的与死亡率相关的变量,被纳入正向逐步多元Cox's比例风险模型,以确定整个PAH人群,特别是IPAH组中死亡率的独立预测因素。
应用NIH、PHC、法国注册和REVEAL方程来估计REHAP PAH组的生存率,以评估这些最近制定的方程是否能准确预测我们人群的生存率。
所有p值均为双侧,p值<0.05为有统计学意义。所有统计数据使用SPSS第17版(SPSS Inc.,芝加哥,伊利诺伊州,美国)进行。
结果
研究人群
最初纳入1162例患者。然而,134例患者因不符合所有纳入标准而被剔除,最终共有1028例患者。值得注意的是,登记的61%的患者是由三个中心报告的。诊断时的临床和血流动力学数据见表1.
在偶发病例中,从症状出现到诊断之间的延迟为2.2年,而在先前诊断的病例中为3.7年。大多数患者在诊断时症状严重,PAH组69%的患者为世界卫生组织(WHO)功能分级(FC) III或IV级,CTEPH组77%。只有30%的CTEPH患者接受了肺内膜切除术(PEA)。
PAH组和CTEPH组的平均6分钟步行距离和血流动力学数据均与FC相关(表2).
643例PAH患者(75%)和91例CTEPH患者(52%)进行了急性血管扩张剂试验。在PAH事件组中,12%的患者观察到阳性反应,而在先前诊断的PAH中,21%的患者报告为阳性反应。
多环芳烃的亚群
不同类型PAH患者的分布和特征显示在表3.在与结缔组织疾病(CTDs)相关的PAH患者中,系统性硬化症(61%)是最常见的诊断。
在与先天性心脏病(CHD)相关的PAH(167例)中,简单型缺陷是最常见的形式(69%)。值得注意的是,30%的患者在心脏矫正手术后出现PAH。
24例(2.3%)患者同时存在两种已知与PAH相关的疾病:艾滋病毒感染和门脉高压是最常见的并存疾病(n=8)。
每个PAH亚组和CTEPH诊断时的临床和血流动力学数据显示在表3.
事件与先前诊断的PH病例
在2007年7月1日至2008年6月30日期间,167例(16.2%)患者是新诊断的(意外病例),而其余患者是在登记册建立之前诊断的。
在先前诊断的病例中,我们区分了2007年7月1日存活的患者(流行病例)和2007年7月1日之前死亡的患者。表S1总结了发生PH和先前诊断PH病例诊断时的临床和血流动力学数据。发病病例年龄稍大,有较低P巴勒斯坦权力机构.
患病率和发病率
根据2007年7月1日至2008年6月30日期间存活的715例病例,西班牙PH的总体患病率估计为每百万成年居民19.2例(MAI)。估计PAH患病率为每MAI 16例,而CTEPH患病率为每MAI 3.2例。在PAH患者中,IPAH、CHD、CTD和PAH与中毒性油综合征(TOS)相关的估计患病率分别为5.6例、3例、2.5例和0.5例/ MAI。
在此期间,PH的低估计发病率为每年4.6例/ MAI (PAH 3.7例/ MAI, CTEPH 0.9例/ MAI)。至于多环芳烃组,IPAH的低估计发病率为每年每MAI 1.2例。
生存
在平均3.7±4.2年的随访中,331例(32%)患者死亡,101例(9.8%)失去随访。为了生存分析,后者在最后一次访问或观察时被审查。
不同PH组的1年、3年和5年生存率见表4.不同病因的Kaplan-Meier生存曲线如图所示图1.
在特发性、厌食素诱导或遗传性PAH患者亚组(n=314)中,急性血管扩张剂试验阳性反应的患者(n=70)被排除在生存分析之外,以防止潜在的偏倚。图2一个显示了使用NIH和PHC注册方程在IPAH无反应人群中的预测生存率。
为了测试法国登记方程在我们队列中估计生存期的适用性,我们将分析限制在2008年6月30日之前48个月诊断为IPAH的患者(45例事件,104例在之前36个月诊断)。图2 b显示了观察到的和估计的生存曲线。由法国登记得出的方程预测的生存率略低于REHAP队列前2年的实际生存率(p=0.019)。
此外,我们还考虑了REVEAL方程用于估计1年生存期的适用性。为了获得可比较的人群,我们从分析中排除了TOS (n=33),肺静脉闭塞性疾病(PVOD) (n=15),以及REVEAL公式中包含的因素少于7个的患者(n=108),这是维持结果可靠性所需的最低限度。根据REVEAL方程估计,713名剩余PAH患者的1年生存率为92%,而观察到的生存率(危险人数为686)显著降低(88%,95% CI 85-91%;p = 0.001)。然而,当REVEAL风险方程仅应用于事件组时,预测生存率为93%,而观察到的1年生存率(危险数=118)仅略低,没有显著差异(88%,95% CI 82-94%;p = 0.157)。
在单因素分析中,年龄、男性、WHO FC III-IV、心包积液、运动能力降低、右心房压增高(P类风湿性关节炎)、PVR、心率、预测一氧化碳扩散能力%降低、心脏指数和心排血量均与死亡风险增加相关。然而,诊断后的时间和血压与风险增加无关。在PAH亚型中,与CTD相关的PAH、门脉高压症和PVOD均与死亡风险增加相关。相反,与IPAH相比,与冠心病相关的PAH与较低的死亡风险相关(表S2)。
在多元分析中(表5),仅限男性,WHO FC,P类风湿性关节炎心脏指数仍然是PAH死亡的独立预测因子。关于PAH亚型,与CTD、门脉高压或PVOD相关的PAH也仍然是死亡的独立预测因素。
讨论
REHAP登记处是迄今为止报道的最大的PAH患者登记处之一,还提供了关于CTEPH的新的流行病学信息。这是第一个包括PVOD的登记册,并提供1981年在西班牙发生的因摄入变性菜籽油引起的流行病与多环芳烃有关的信息。它还提供了机会来检查最近报道的生存预测方程在独立人群中的表现。
登记册的设计,包括西班牙在很长一段时间内(1998-2008年)的转诊中心和社区医院,密切反映了这10年来的一般做法。
西班牙PH的流行病学
在REHAP中观察到的IPAH发生率和患病率与法国登记中观察到的相似[4],明显低于苏格兰登记处所描述的水平[5].用于纳入病例的标准的方法差异可能是造成这些差异的原因。据推测,法国和目前的登记都低估了各自国家的这些数字。
与其他疾病相关的多环芳烃的发病率和患病率在不同的登记中心之间差异很大,主要是由于登记中心的设计和所包括的多环芳烃亚型,特别是在与冠心病相关的多环芳烃病例数方面。在迄今为止公布的大多数登记中,冠心病患者的数量相对较低,这可能反映了护理冠心病患者的医生与PH单位之间缺乏相互作用。在最近公布的比利时冠心病登记处[15],艾森曼格尔综合征的估计患病率为11例/ MAI,明显高于REHAP中观察到的患病率(2.9例/ MAI),即使考虑到矫正手术后的PAH患者不包括在比利时的登记中。
肺静脉闭塞性疾病
PVOD的真实发病率和患病率是未知的,可能被低估了,因为许多病例可能被错误地归类为IPAH。在任何PH登记处中都没有关于PVOD的流行病学信息。目前登记的患病率为每MAI 0.16例,占所有PH亚型的1.5%。与IPAH患者相比,PVOD患者低氧血症更严重,一氧化碳扩散能力更低,无血管扩张剂反应,生存期最差,与既往报道一致[16].
与TOS相关的PH值
与TOS相关的PH值是多环芳烃的一种特殊亚型,与1981年5月在西班牙发生的一场流行病有关,这场流行病是由于摄入了为工业用途而变性的菜籽油而产生的,影响了20 000人。PH值在约20%的患者中出现,尽管大多数患者的PH值自发消退。然而,在少数患者(0.2%)中,它发展为恶性病程,在接下来的几年里迅速导致死亡。一小部分患者(n=33)最初未被诊断为严重PAH,在15-20年的潜伏期后发病。她们都有共同的特点:她们都属于已登记的TOS人群(西班牙官方人口普查),其中大约一半人在疾病急性期患有轻度多环芳烃,在诊断为严重多环芳烃之前,一般生活质量良好(一些女性在此期间成功足月怀孕)。最后一例与tos相关的多环芳烃患者诊断是在2007年(疫情发生26年后)。与其他登记处相比[4,6],在西班牙,厌食素引起的多环芳烃似乎极为罕见。
CTEPH
关于CTEPH发病率和流行率的信息很少,我们只有Condliffeet al。[10],估计发病率为1.75例/ MAI。在REHAP登记中,发病率为每年每MAI 0.9例(明显低于英国的结果),患病率为每MAI 3.2例,这是迄今为止唯一报道的数字。
影响生存的因素
所有最近的登记册[4- - - - - -6,14],目前的登记显示,多环芳烃仍在疾病过程的晚期被检测到。
在我们的登记中,在PAH患者中,男性,心脏指数较低和较高P类风湿性关节炎是死亡的独立预测因子关于PH的病因,三个亚型仍然是结局的独立预测因素:门脉性肺动脉高压、PVOD和CTD。血流动力学值的重要性先前已发表[17,18].然而,与男性相关的更负面的预后,这一发现也在REVEAL中报道[7]及法国登记册[8),并没有任何明确的解释。
在我们的队列中,发现门脉肺动脉高压是死亡的独立预测因子,在REVEAL登记中也有报道[7].相比之下,在法国登记中观察到IPAH和端口肺动脉高压之间的死亡率没有差异[19].这种差异的一个潜在解释可能与潜在肝脏疾病的严重程度有关,不幸的是,PAH登记中没有报道。
生存的预测
在我们的IPAH患者队列中,观察到的1年和3年生存率分别为89%和77%。这些发现与最近在美国PHC注册表中观察到的结果相似[9]并且比20年前国家卫生研究院注册表中报告的>要好[2].同样,在REHAP注册表中,对血管扩张剂试验无反应的IPAH患者的3年生存率与使用PHC方程的预测生存率完全匹配[9].尽管与历史队列相比,由于一般患者护理的进步和生活环境的改善,可以预期生存率有一定程度的改善,但这里所看到的幅度表明,特定的PH治疗产生了影响。
在REHAP中,PAH患者的总生存期与PHC、REVEAL和法国登记处相似(表S3)。
然而,登记表设计的差异可能会影响给定生存预测方程对不同于推导该方程的人群的潜在适用性。REHAP的登记包括了10年间(1998-2008年)在西班牙诊断的1028名连续患者。如前所述,该队列中观察到的生存率与PHC注册方程预测的生存率非常吻合[9],也涵盖了较宽的时间跨度(1991-2007年)。相比之下,在2008年6月30日前诊断为IPAH <48个月的REHAP登记患者中,前2年的生存率略好于使用法国登记方程预测的生存率[8].据推测,这可以解释为,因为REHAP的患者是在2004年至2008年之间被诊断出来的,并且在诊断时疾病的严重程度低于法国登记处的患者,后者是在1999年至2003年间被诊断出来的[19].这种诊断时间上的差异在PAH中可能很重要,在过去的5年里,随着PH单位获得了更多的经验,治疗方法已经得到了改进。目前,治疗开始于不太严重的疾病阶段,治疗目标更加雄心勃勃[21].所有这些因素都可以解释观察到的生存率差异。
关于从REVEAL注册表导出的方程[7],在REHAP登记中观察到的所有PAH病例的1年生存期显著低于该方程的预测。这一事实可能与人群选择的差异有关:REVEAL登记处包括85%的流行病例,而在REHAP登记处,在很长一段时间内,顺序诊断的患者被纳入,包括活着(流行)和死亡的患者。此外,REHAP注册中心可以追溯到1998年,而REVEAL注册中心只能追溯到2003年。这一点很重要,因为在2003年之前,唯一可用的治疗方法是epoprostenil和treprostinil。据推测,当考虑到整个REHAP队列时,这些差异可以解释观察到的差异,而REHAP登记中事件病例的1年生存期与REVEAL方程的预测非常吻合。总而言之,这些观察结果表明,当代治疗策略对多环芳烃的生存有有益的影响。
CTEPH生存率
直到最近,人们还认为CTEPH比IPAH预后更好,部分原因是它是唯一可能治愈的ph形式。在我们的研究中观察到的CTEPH和IPAH生存曲线的重叠是意料之外的。CTEPH队列的生存率(其中只有30%接受PEA)与瑞士登记处报告的生存率相似[22] (10% PEA),仅略低于英国(50% PEA) [10].然而,术后存活至3个月的患者PEA后5年生存率为90%,功能能力和血流动力学特征明显改善,明显优于非手术患者[23- - - - - -25].因此,需要继续努力在CTEPH治疗中考虑PEA。
在解释我们的研究数据时,应该考虑到几个局限性。这是一项观察性和自愿性的登记,大量患者进行了回顾性登记;这可能导致缺失或不确定的数据进行分析。然而,这些限制可以被最小化,因为纳入REHAP的患者中有三分之二是在当地数据库中前瞻性收集的,这些数据库也包含在注册数据库中。此外,尽管所有PH中心都将患者纳入登记处,但我们不能排除在小医院接受治疗的PH患者没有向登记处报告,因为登记处是在自愿基础上工作的。然而,由于所有PH中心都被包括在内,REHAP人群是整个西班牙PAH人群的代表。此外,还应考虑到,在进行多中心国家登记时,这些问题是不可避免的。
西班牙PH登记处涵盖了很长一段时间,几乎有十年。近年来,该病的治疗方法发生了很大变化。最初,从出现症状到诊断的时间为>年。因此,一些最具侵略性的病例可能在被诊断之前就已经死亡,因此在被列入登记之前就已经死亡。这可能导致了对死亡率的低估。
总之,目前的研究表明,西班牙患者与最近在欧洲和美国登记的患者在PAH流行病学、进化和生存方面有惊人的相似之处。REHAP登记的结果证实了当前治疗策略的显著生存改善,并为最近报道的生存预测方程对不同人群的适用性提供了证据,尽管登记设计的内在差异应予以考虑。总的来说,我们的结果支持了多中心国际临床试验的有效性,并表明,尽管卫生系统和人群存在差异,但当能够保证获得先进的特异性治疗时,疾病的演变是相当同质的。
致谢
我们感谢S&H医学科学服务注册协调中心(西班牙马德里)提供的质量控制、后勤和行政支持,感谢S. Ortiz(马德里大学Autónoma de Madrid,马德里,西班牙)和S&H医学科学服务统计顾问提供的统计分析。
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脚注
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- 收到了2011年6月15日。
- 接受2011年12月27日。
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