摘要
吸烟和哮喘相互作用,对临床、预后和治疗结果产生重要的不良影响。本文综述了最近关于吸烟对哮喘有害影响的证据,这种改变反应的可能潜在炎症机制,这些患者的管理选择和潜在的未来治疗方向。经常吸烟的人,尤其是女性,有患哮喘的风险。哮喘患者吸烟的患病率与一般人群的患病率相对接近。患有哮喘的吸烟者比患有哮喘的非吸烟者的哮喘控制更差。吸烟对哮喘不良影响的机制包括气道炎症改变和皮质类固醇不敏感。戒烟可以改善症状和肺功能,但戒烟率低突出表明需要改进管理这些患者的策略。评估哮喘新疗法的临床试验需要招募吸烟者,以确定对哮喘吸烟表型有效的治疗方法。
吸烟是世界上可预防的过早死亡的主要原因,众所周知,戒烟可大大降低患肺癌、心血管疾病、中风、慢性肺病和其他癌症等严重疾病的风险[1].值得注意的是,尽管有慢性呼吸道症状,哮喘患者开始并继续吸烟,其患病率与一般人群的患病率相对接近[2- - - - - -5].吸烟的高度成瘾性和哮喘的缓解特征,特别是轻度至中度形式,可能部分解释了这一悖论。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是吸烟引起的气道疾病的典型,已经收集了大量的临床、功能、病理和治疗数据,但直到最近,由于在机械研究和临床试验中排除了吸烟者,人们对主动吸烟与哮喘之间的关系知之甚少,这反映了对招募COPD受试者的担忧。认识到“哮喘吸烟表型”对旨在了解哮喘亚群的疾病机制和管理的研究具有重要意义。越来越多的人认识到吸烟会加重哮喘,这表明戒烟可能会给吸烟的哮喘患者带来额外的临床益处。此外,吸烟可以预测一些抗哮喘治疗的成功反应,而不是其他的,并且改善哮喘患者吸烟的表型对未来临床试验和药物开发的设计将变得越来越重要。本综述探讨了吸烟对哮喘的不良影响的证据,这种改变反应的潜在炎症机制,这些患者的管理选择和潜在的未来治疗方向。本综述的数据通过Medline、Current Contents、PubMed、www.clinicaltrials.gov以及使用“哮喘”、“吸烟者”、“吸烟”和“戒烟”等关键词搜索相关文章的参考文献。会议的摘要和报告只有在与以前发表的工作直接相关时才被收录。只收录了1980年至2012年间发表的英文文章。
吸烟是患哮喘的一个危险因素
流行病学证据表明经常吸烟和哮喘之间的联系缺乏一致性。人口研究受到以下因素的阻碍:横断面和病例对照研究设计、使用不良的烟草烟雾暴露测量方法,以及由于依赖自我报告测量方法或问卷调查,由于回忆偏倚,可能导致哮喘诊断不准确。尽管如此,结果的总体模式表明,与女性不吸烟者相比,女性吸烟者的哮喘患病率更高(表1) [6- - - - - -9].例如,加拿大全国人口健康调查[7[文献]报道,女性吸烟者的哮喘患病率比不吸烟者高70%,吸烟和性之间的相互作用在年龄<25岁的女性中尤为明显(OR 2.18),在重度吸烟者和非吸烟者中尤为明显。大多数调查吸烟与哮喘发病之间的时间关系的研究都支持这样的观点,即吸烟使个体患哮喘的风险显著增加(表1) [10- - - - - -14].为了确定吸烟是一种因果风险因素还是一种代理风险因素,对一大批临床转诊的非哮喘成人变应性鼻炎患者进行了调查,以确定在10年随访中,主动吸烟作为哮喘发生的另一个风险因素的重要性[15].在过敏的成年人中,吸烟对新发哮喘的发展有很强的预测作用。特别是,鉴于吸烟暴露的影响与新发哮喘的风险存在剂量反应,吸烟强度似乎明显相关。
一系列系统回顾和流行病学调查提供了令人信服的证据,证明父母吸烟与儿童哮喘的发展之间存在因果关系[44- - - - - -47].最近对76项研究进行了系统回顾和荟萃分析,研究了产前或产后被动吸烟的影响,报告称哮喘发生风险增加21-85% [46].产前母亲吸烟对<2岁儿童哮喘的影响最大,OR为1.85 (95% CI为1.3-2.5)[3.].在青少年和成人中,被动吸烟也与哮喘的发生有关[45].有趣的是,儿童时期暴露于被动吸烟已被证明与成年后患哮喘的风险增加有关,OR为1.9 (95% CI为1.6-3.2)[48].
哮喘吸烟者的临床结果
据报道,吸烟的哮喘患者(表1) [16].与患有哮喘的非吸烟者相比,这类患者的症状更严重,哮喘特异性生活质量更差,由于不定期看医生和频繁住院,对医疗资源造成巨大影响[17- - - - - -20.].此外,哮喘患者吸烟与病情加重的频率较高有关[21],危及生命的哮喘发作数量增加[22],与不吸烟的哮喘患者相比,重度吸烟者的哮喘死亡率更高[23].在怀孕期间,吸烟的哮喘患者比不吸烟的哮喘患者病情加重更常见,也更严重[49]和胎儿生长异常更为常见[50].
与这些观察结果一致,吸烟的哮喘患者的哮喘严重程度更大(表1) [17- - - - - -20.].使用全球哮喘严重程度分类倡议[51],对哮喘高危人群进行了为期10年的临床随访,结果表明,吸烟状况和吸烟持续时间与哮喘严重程度呈剂量依赖性显著相关[24].吸烟与疾病严重程度的关系最密切的是那些吸烟20包/年的人。积极吸烟与哮喘严重程度之间的强烈关联以及明确的剂量-反应关系的证明支持因果关系。
然而,现在人们认识到,疾病严重程度的分类仅仅表明了一种静态特征,这显然不是日常临床哮喘的情况,因为哮喘的严重程度与服用抗哮喘药物的量有关。这些考虑促进了更多临床信息的哮喘控制概念[52,53].在瑞士进行的以人群为基础的调查中,有几项研究表明吸烟与哮喘控制不良之间存在很强的关系[26],英国[25,27],法国[28]和美国(表1) [29].在一组有新发哮喘风险的过敏个体中,吸烟状况和吸烟持续时间也与哮喘控制不良呈剂量依赖关系[24].
与主动吸烟一样,被动吸烟对儿童和成人的哮喘控制和严重程度有许多不利影响。在患有哮喘的儿童中,被动吸烟会导致哮喘症状评分、加重频率、使用缓解药物、住院率和危及生命的发作次数增加[45].接触被动烟雾的成人哮喘患者症状控制较差,生活质量较差,肺功能较低,医疗保健使用率较高[45,54].英国苏格兰的一项研究着眼于公共场所禁烟对酒吧工作人员气道炎症和生活质量的影响。在禁令实施4周后,患有哮喘的酒吧工作人员呼吸道炎症减少,呼出的一氧化氮从34.3 ppb降至27.4 ppb,哮喘生活质量得分提高了7.3分。55].
吸烟对肺功能的影响
吸烟可引起急性支气管收缩,尤其是患有哮喘病且肺功能基线降低的吸烟者[56,57].吸烟对慢性阻塞性肺病患者肺功能进行性下降的影响已得到充分证实[58最近的研究表明,随着时间的推移,哮喘患者的肺功能也会加速衰退[30.,31].在大多数纵向研究中,与不吸烟的哮喘患者相比,吸烟的哮喘患者肺功能下降的速度更快(表1) [30.- - - - - -34].例如,J埃姆斯et al。[34吸烟和哮喘对1 s用力呼气量(FEV)下降有叠加效应1),其中,与健康吸烟者或哮喘非吸烟者相比,吸烟哮喘患者的肺功能下降最快。然而,也有一些负面的研究[31,36],但其中包括相对较少的哮喘吸烟者,并且可能没有足够的能力来检测烟草暴露对肺功能下降的影响。成年期肺功能加速丧失、遗传和环境风险因素(吸烟除外)以及儿童期肺发育低于最大也可能导致哮喘吸烟者发生持续性气流阻塞[31,32].儿童时期有严重哮喘病史的人,成年后继续吸烟的风险尤其大。值得注意的是,戒烟数周后,哮喘患者肺功能的改变会有所改善[59].
吸烟和降低皮质类固醇敏感性
与不吸烟的哮喘患者相比,吸烟的哮喘患者对吸入皮质类固醇(ICS)或口服皮质类固醇的中短期治疗在改善呼吸道症状、肺功能和恶化率方面的有益效果不太敏感(表1) [37- - - - - -43].虽然增加ICS剂量可部分逆转无反应[40],来自临床试验的证据表明,无论采用何种治疗途径或制剂,对皮质类固醇的敏感性都会持续降低[16].关于长期使用ICS治疗对哮喘吸烟者肺功能下降率的影响的数据有限。在对中度至重度哮喘成年患者的23年随访中,ICS并没有减少FEV的年度下降1吸烟的人[60除了一小部分有轻度吸烟史的男性。在进一步的观察性研究中,FEV的下降速度1从未接受ICS治疗的哮喘吸烟者的58 mL /年减少到接受ICS治疗的31 mL /年[61].为了支持这些发现,吸入布地奈德治疗在轻度吸烟者和轻度持续性哮喘非吸烟者中预防肺功能下降的益处是相似的[62].
现在有越来越多的证据表明,吸烟和哮喘炎症都可能导致哮喘内型发生重要变化,在早期COPD中,活化的巨噬细胞和中性粒细胞占主导地位[63,64].因此,可以推测,持续暴露于香烟烟雾中会导致哮喘气道的附加性或协同性炎症和重构反应,从而解释了报道的肺功能加速下降和气流阻塞严重程度增加的原因。中性粒细胞也可能通过释放中性粒细胞弹性酶和中性粒细胞来促进粘液分泌过多通过支气管上皮杯状细胞和粘膜下腺中黏液蛋白基因的诱导。慢性粘液分泌过多可能是FEV加速下降的另一个危险因素1。重要的是,已知气道中的中性粒细胞数量与肺功能下降的速度相关[65].大多数患有哮喘的吸烟者在哮喘气道中具有非嗜酸性内型,但也发现与不吸烟者相比,患有哮喘的吸烟者肥大细胞数量增加[66].吸烟和哮喘的相对炎症作用可能因个体暴露于吸烟的持续时间和强度以及哮喘的持续时间和严重程度的差异而有所不同。
炎症、修复和病理修复(重塑)的调节也依赖于基质金属蛋白酶(MMPs)及其内在抑制剂(金属蛋白酶的组织抑制剂)的微妙平衡。67].与不吸烟的哮喘患者相比,吸烟哮喘患者的痰中MMP-12浓度升高,其水平与肺功能呈负相关,与痰中中性粒细胞计数呈正相关[68].值得注意的是,蛋白水解酶的混合物在过敏性炎症过程中释放如。肥大细胞胰蛋白酶可以将无活性的MMP-12或MMP-9的“前”形式转化为活性形式,进一步增强MMP鸡尾酒的促炎信号。吸烟和过敏性哮喘可能在多个水平上提供促炎刺激,包括MMP失调,因此可能是肺损伤的累加性因素。
在过敏个体中,持续暴露于香烟烟雾和过敏原的组合可能对适应性和先天免疫反应产生复杂的影响,导致不同的哮喘炎症内型。人体和动物研究表明,多芳烃(存在于香烟烟雾和柴油烟雾的颗粒阶段)能够诱导过敏免疫反应并增强辅助性T (Th)2型炎症[69,70].因此,在那些经常吸烟的敏感个体中,很可能会发展为哮喘。香烟烟雾中的刺激性物质也可能通过先天免疫反应引起气道的高反应性和慢性炎症[71,72],从而增加患哮喘的风险。
持续接触香烟烟雾不仅会增加过敏性th2驱动的炎症[73],还有th1介导的炎症反应[63,64].鉴于混合Th1/Th2炎症反应是发展更严重哮喘表型过程中的关键事件[74],在那些经常吸烟的过敏人群中,可能会出现更严重的疾病。中性粒细胞通常对皮质类固醇没有反应,有人可能推测吸烟通过诱导哮喘气道中以中性粒细胞为主的内型[63,64],为哮喘治疗无反应奠定了基础。在一些患有哮喘的吸烟者身上发现的小颗粒炎症表型也对皮质类固醇不敏感[37].其他解释吸烟哮喘患者对皮质类固醇无反应的可能机制可能与氧化应激有关。吸烟引起的氧化应激不仅激活核因子-κB通路,而且改变组蛋白去乙酰化酶(HDAC)/组蛋白乙酰转移酶的平衡通过HDAC2的翻译后修饰[75,76].另一种解释糖皮质激素无反应性的可能机制可能是糖皮质激素受体α:β比值降低,这在健康吸烟者和哮喘吸烟者中都观察到[77].
除了试图解释对皮质类固醇反应性降低和疾病失控倾向的假设的细胞和分子机制外,考虑非依从性的作用也很重要[78和慢性阻塞性肺病的误诊。研究表明,年龄在40岁至40岁之间、被诊断为哮喘的吸烟者中,多达三分之一的人实际上可能患有慢性阻塞性肺病[79或重叠气道疾病。此外,接触香烟烟雾可增加ICS颗粒大小,从而减少其在气道内的沉积,这可能降低对皮质类固醇的敏感性[80].
呼吸道感染是哮喘加重的主要诱因,这可能对吸烟哮喘患者的哮喘控制不良有直接影响。许多医生认为,吸烟的哮喘患者更容易受到呼吸道感染,尽管在这方面的具体研究有限。Vernaskeet al。[81]评估了101例因哮喘加重而入院的患者的基线特征。鼻病毒检测与哮喘住院治疗密切相关,在调整基线哮喘严重程度后,鼻病毒阳性患者更有可能是当前吸烟者。Patelet al。[21[]报道,哮喘患者吸烟与病情加重的频率较高有关。此外,欧洲共同体呼吸健康调查的结果似乎表明,急性细菌性哮喘恶化可能与父母吸烟有关[82].
哮喘和戒烟
除了考虑到戒烟对整体健康有明显的好处外,戒烟也可能对控制哮喘的几个特定方面有益。尽管有报道称吸烟对哮喘症状、肺功能和皮质类固醇反应性有有害影响,但只有少数研究调查了戒烟对哮喘结局的作用。总的来说,这些研究表明,成功戒烟的哮喘患者的症状和肺功能有所改善(表2)。
Fennertyet al。[84],研究了14例哮喘患者戒烟24小时和戒烟7天后的效果。戒烟后,平均症状评分或支气管扩张剂的使用没有变化,但呼气峰流量(PEF)显著增加。虽然24小时后气道对组胺的高反应性无明显变化,但7天后有明显改善。有趣的是,两名参与者报告说,他们的哮喘症状在戒烟后恶化了。那些复发的人报告说,他们这样做是因为戒断效应,而不是因为哮喘症状恶化。最近,在一项针对减少吸烟、完全戒烟或继续吸烟的三组哮喘患者的前瞻性研究中[83],哮喘吸烟者戒烟后哮喘相关生活质量显著改善,夜间和日间抢救β减少2-激动剂使用,ICS使用,日间哮喘症状和气道高反应性。值得注意的是,减少吸烟的人出现了较小的改善,这表明有明显的剂量反应效应。这些发现与一项大型纵向研究一致,该研究表明,在获得戒烟客观证据的吸烟者中,戒烟1年后气道高反应性有所改善[72].最后,一项对32名患有哮喘的吸烟者的研究显示,平均FEV在临床上有重要的改善1与那些继续吸烟的人相比,成功戒烟长达6周的21名参与者中有10名450毫升[59].此外,哮喘控制得到改善,吸烟哮喘患者的皮质类固醇反应性恢复,戒烟6周后痰中性粒细胞减少。
上述发现强调了戒烟对改善哮喘临床和病理结果的重要性。医生有责任提醒哮喘患者吸烟的额外风险,并参与戒烟干预。不幸的是,吸烟的强大成瘾性造成了巨大的障碍,即使对那些有强烈戒烟愿望的人来说,多次尝试和长期治疗可能需要实现持久的戒断。然而,在成人哮喘中,只有适度的戒烟率被报道,一些研究报告称,患有哮喘的吸烟者不相信吸烟会对他们的哮喘造成严重问题。此外,戒烟的决定很大程度上取决于患者的信仰和习惯。尽管在最近的一项调查中,51%患有哮喘的吸烟者报告说,他们愿意参加戒烟咨询会议[27],在哮喘中只有适度的戒烟率[85].令人惊讶的是,在南澳大利亚进行的一项大型调查发现,吸烟的哮喘患者中有40%的人不相信吸烟会对他们的哮喘造成严重影响。86].
鉴于与烟草依赖有关的生理和心理因素之间存在强大的相互作用,目前基于证据的建议表明,戒烟规划应结合咨询(主要是解决问题/技能培训和社会支持)和治疗尼古丁成瘾的药物,以获得最佳效果[87].目前,戒烟治疗的一线药物包括尼古丁替代疗法、安非他酮和伐尼克兰。此外,对尼古丁依赖机制的进一步了解最近已转化为改善尼古丁戒断的新药物[88].已知有几个因素可以表明吸烟者是否更容易戒烟,这些知识可能会增加戒烟率。虽然没有专门对哮喘吸烟者进行研究,但已知这些因素包括开始吸烟较晚、以前戒烟尝试持续时间较长、缺乏抑郁、低至中度尼古丁依赖、没有酒精问题、持续的动力水平、已婚和/或家中没有其他吸烟者[89].在实践中,哮喘症状(主要是咳嗽)可在戒烟后发展或恶化[90].因此,想要戒烟的哮喘吸烟者应该被告知,他/她的哮喘症状可能会在戒烟后的最初几周内增加。这类吸烟者将从抗哮喘药物的暂时增加中受益。此外,鉴于患有哮喘的儿童极易受到二手烟的影响,应向其吸烟的父母和其他家庭成员提供戒烟治疗[91].世界卫生组织《烟草控制框架公约》确定了六项行之有效的政策,以扩大与烟草流行的斗争,其中一项政策是为尼古丁成瘾者提供戒烟帮助。[92],但要使这种方法有效,就需要与全面的烟草控制战略相结合[93].进一步的戒烟方法正在研究中,研究对象包括患有哮喘儿童的吸烟父母(www.clinicaltrials.gov;NCT00862368),不同种族的市中心学童哮喘病(www.clinicaltrials.gov;NCT01175369)、患有哮喘的青少年(www.clinicaltrials.gov;NCT01170676)、到急诊科就诊的气喘病人(www.clinicaltrials.gov;NCT01079000)及怀孕期间及之后的母亲(www.clinicaltrials.gov;NCT00499915)。
目前的药物治疗方法
除戒烟外,哮喘指南对吸烟的哮喘患者的药物治疗建议一般与不吸烟的哮喘患者没有区别(表3) [51].然而,这种观点可能会受到质疑,因为大多数关于药物治疗的建议都是基于临床研究,在临床研究中,患者是经过精心挑选的,排除了当前吸烟者或以前的重度吸烟者。鉴于哮喘患者中主动吸烟的患病率很高,而这一特定亚组的哮喘控制水平较差,因此缺乏有关管理吸烟者的最佳方法的信息是一个重大问题[94].
除了短效β2-激动剂治疗,在第2步的症状吸烟者是否应该通过添加低至中剂量的ICS治疗?尽管患有哮喘的吸烟者对皮质类固醇的敏感性降低,但出于几个原因,这些患者接受ICS似乎是合适的。首先,长期ICS治疗可能会减少一些哮喘吸烟者肺功能的下降[60- - - - - -62].其次,并非所有患有哮喘的吸烟者都对ICS不敏感,这可能是因为吸烟史和/或气道炎症的差异。尽管如此,大多数患有哮喘的吸烟者可能会继续出现症状,并且在这些患者中需要加强治疗。在最近的几项研究中,添加了长效β2-激动剂已被证明对患有哮喘的吸烟者有益[31,95,98]这可能是比增加ICS剂量更可取的选择[40],因为后一种选择可能产生不利影响。在患有轻中度哮喘的吸烟者中,与吸入两倍剂量的氟替卡松相比,每日两次以250/50 μg的剂量吸入氟替卡松和沙美特罗联合服用可显著改善气道高反应性和气道口径[95].一个事后对获得最佳哮喘控制试验的分析发现,与单独吸入氟替卡松(0.35例/例/年)相比,吸烟者合并吸入氟替卡松和沙美特罗治疗哮喘的加重率降低(0.20例/例/年)[42].一项对吸烟史有限的哮喘患者的开放标签研究表明,吸入布地奈德和福莫特罗联合治疗作为维持和缓解治疗是有益的[98].关于其他选择,白三烯受体拮抗剂孟鲁司特在一项概念验证临床试验中被发现可以增加轻度哮喘吸烟者的晨间PEF值,但对轻度哮喘非吸烟者没有作用,这表明白三烯受体拮抗剂对吸烟者可能有更大的益处[39].一项为期6个月的随机平行组研究评估了口服孟鲁司特、丙酸氟替卡松和安慰剂对1019名吸烟的慢性哮喘患者的疗效,初步结果显示,与安慰剂相比,这两种干预措施在哮喘控制天数(主要结局)百分比上都有小幅改善。www.clinicaltrials.gov;NCT00284856)。在吸烟者哮喘患者的联合治疗中加入抗白三烯药物的疗效尚不清楚。最近一项为期12周的研究发现,慢性阻塞性肺病合并哮喘患者吸入噻托溴铵后肺功能得到改善,这表明吸入噻托溴铵可能对吸烟者有益,特别是当伴有持续性气流阻塞时[97].一项进一步的研究正在检查吸入噻托溴铵与吸入长效β的疗效2-哮喘吸烟者的激动剂(www.clinicaltrials.gov;NCT00546234)。
哮喘吸烟者的未来治疗方法
对于无法戒烟的哮喘吸烟者,改进治疗方法的需求尚未得到满足,既要以戒烟为目标,也要开发恢复皮质类固醇敏感性和/或拮抗与哮喘吸烟者致病机制相关的促炎途径和氧化应激作用的药物[37,94].
戒烟的新方法
在对尼古丁成瘾机制的理解方面取得的进展最近已经转化为干扰尼古丁信号的新药物和疫苗,其中许多目前处于临床开发的后期阶段,并提供了希望[88].这些包括新的药物尼古丁产品,大麻素受体-1拮抗剂,多巴胺D3受体拮抗剂和单胺氧化酶抑制剂。也许,戒烟管道中最活跃的领域是治疗性疫苗的开发和具有部分激动剂活性的天然尼古丁配体的临床试验,如胱氨酸。胱氨酸是一种天然生物碱,是尼古丁的结构类似物,对α4β2烟碱受体具有部分激动作用。在中欧和东欧国家,胱氨酸已用于戒烟多年[99].正在进行的对照临床试验的结果正在等待中。尼古丁疫苗的工作原理是使免疫系统产生针对从吸烟中获得的尼古丁的抗体,从而减少尼古丁进入大脑的速度和数量[One hundred.].这会降低尼古丁带来的愉悦感和其他有益效果。目前正在对这种新的药理学方法进行大量研究。II期试验的积极结果表明,这些疫苗是安全的,耐受性良好,并且能够提高参与者戒烟的能力[101,102].如果成功,尼古丁疫苗将有助于对抗烟草成瘾,可能是通过防止复发。
恢复皮质类固醇敏感性
在一系列在体外研究表明,低剂量茶碱可能通过增加吸烟者抑制的HDAC2活性来恢复皮质类固醇的敏感性。初步数据表明,添加低剂量缓释茶碱可恢复哮喘吸烟者肺功能测量的ICS敏感性[96].如果更大规模的研究证实这些发现,这种治疗组合可能对哮喘吸烟者的管理有价值。低剂量茶碱被认为至少部分通过抑制磷酸肌醇-3激酶(PI3K)起作用[103].基于令人鼓舞的临床前研究结果表明,PI3K-δ抑制剂可能潜在地逆转皮质类固醇不敏感[104],选择性PI3K抑制剂正被开发为治疗皮质类固醇不敏感气道疾病(包括吸烟者哮喘)的新疗法。另一种恢复皮质类固醇敏感性的方法可能是使用维生素D,研究表明,维生素D受体的激活可能对哮喘有免疫调节作用[105,106].糖皮质激素抵抗性哮喘患者外周血CD4+ t细胞在短期口服维生素D后恢复对糖皮质激素的敏感性[106]并进行临床研究,以评估该方法对患有哮喘的吸烟者的疗效。一项初步研究正在进行,以调查吸入超细倍氯米松是否可以克服哮喘吸烟者因吸入正常粒径的皮质类固醇外周沉积受损而导致的皮质类固醇不敏感[80],因为吸烟者的小气道疾病更为严重(www.clinicaltrials.gov;NCT01620099)。
抗炎治疗
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) γ激动剂对多种炎症细胞(包括中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)具有抗炎作用[107].一项使用PPAR-γ激动剂罗格列酮的初步研究表明,支气管扩张剂对轻度至中度哮喘吸烟者有作用。108].口服罗格列酮的不良反应可能阻止其发展为哮喘,但口服PPAR-γ激动剂吡格列酮治疗严重哮喘的临床试验正在进行中。他汀类药物具有抗炎作用,可能与治疗哮喘有关[109].有趣的是,短期服用阿托伐他汀后,哮喘吸烟者的哮喘生活质量评分有所改善[110],尽管他汀类药物治疗对轻度至中度哮喘的非吸烟者无效[111].大环内酯类药物的免疫调节特性,包括对中性粒细胞的抗炎作用及其恢复皮质类固醇敏感性的潜力,表明它们可能有益于哮喘吸烟者。然而,将阿奇霉素加入ICS治疗12周后,并不能改善哮喘吸烟者的肺功能或目前的哮喘控制[112].
抗氧化剂
香烟烟雾中含有大量的氧化化合物,会导致气道炎症和哮喘中的皮质类固醇不敏感。迄今为止,还没有对患有哮喘的吸烟者进行抗氧化剂的研究,部分原因是缺乏合适的抗氧化剂,而抗氧化剂对其他与吸烟有关的气道疾病(如慢性阻塞性肺病)一直有好处。113].然而,在未来,强效抗氧化剂可能在治疗哮喘吸烟者中发挥作用。
结论及未来发展方向
吸烟和哮喘之间的相互作用对研究者、临床医生和患者提出了多重挑战。哮喘吸烟者可能表现出一种独特的“表型”,具有明确的免疫细胞变化,以及受损的药理作用和对戒烟管理的不良行为反应。吸烟引起的先天免疫失调最近在哮喘患者中得到了描述,但为什么会发生这种情况以及如何调节尚不清楚。哮喘吸烟者皮质类固醇不敏感的机制也知之甚少。鉴于并非所有患有哮喘的吸烟者对ICS不敏感,寻找这种不敏感的关键表型预测因子可能是未来研究的重要领域。越来越多的人认识到主动吸烟和哮喘确实是一种危险的联系,这应该导致更大的努力,制定和鼓励安全和有效的戒烟规划和避免战略。哮喘患者吸烟的高流行率,特别是在发展中国家,尽管有目前的治疗方法,但这些患者的哮喘控制水平较差,以及戒烟率较低,这些都突出表明需要改进哮喘吸烟者的治疗方法。重要的是,未来正在开发的哮喘新疗法的随机对照试验应招募当前和曾经患有哮喘的吸烟者,包括那些有高强度吸烟史的吸烟者,以便进行适当的预先计划的亚组分析。药物许可机构应在批准新的哮喘治疗方法之前,要求对患有哮喘的吸烟者进行适当的研究,从而支持这一立场。
脚注
支持声明
R. Polosa关于吸烟和哮喘的研究目前得到了LIAF (Lega Italiana AntiFumo;卡塔尼亚,意大利)。
利益声明书
R. Polosa和N.C. Thomson的兴趣声明可以在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2012年5月8日。
- 接受2012年7月26日。
- ©2013人队