摘要
成人肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症是一种病因不明的罕见疾病,主要发生在年轻吸烟者中,发病高峰在20-40岁。在成人中,肺累及朗格汉斯细胞组织细胞增多症通常作为一种单系统疾病发生,其特征是局灶性朗格汉斯细胞肉芽肿浸润并破坏远端细支气管。
胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)对诊断至关重要,通常表现为结节、空泡性结节以及厚壁和薄壁囊肿的组合。支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞计数高是一种常见但非特异性的发现,仅反映暴露于烟草烟雾。BAL有助于消除感染和其他可在年轻人中看到的浸润性肺疾病。朗格汉斯细胞可以在BAL液中被识别,但是,与最初的希望相反,这种测试显示出非常低的敏感性,在疾病诊断中很少有用。
肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症的明确诊断需要鉴别朗格汉斯细胞肉芽肿,通常通过胸部HRCT选择的部位进行外科肺活检来实现。然而,在实践中,肺活检是在个案基础上进行的。
目前还没有有效的治疗方法,迫切需要对肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症的发病机制有更好的了解,这应该有助于为这种罕见疾病患者制定具体的治疗策略。
罕见间质性肺疾病系列
C. Vogelmeier和U. Costabel编辑
本系列的第二题
朗格汉斯细胞(LC)组织细胞增多症(LCH)包括一组起源不明、临床表现和结局广泛多样的疾病,其特征是受累组织被大量LC浸润,通常组织成肉芽肿。组织细胞学会对LCH临床模式的分类主要基于所涉及器官的数量1,2.急性弥散性LCH (Letterer-Siwe病)是一种严重的多系统疾病,主要影响幼儿,老年人较少,预后不良3.- - - - - -6.多灶性LCH主要见于年龄较大的儿童和青少年(Hand-Schüller-Christian综合征或多灶性嗜酸性肉芽肿),病程变化不定,但通常更有利3.- - - - - -6.单系统疾病(嗜酸性肉芽肿和原发性肺组织细胞增多症)的特点是累及单个器官(骨、肺或皮肤),通常为良性病程,可自发消退3.- - - - - -6.多系统疾病患者的肺部受累很少出现在临床画面的最前沿,但可能具有不良预后的意义5.孤立的或主要的肺部受累是肺科医生在成人中遇到的模式,有一些特定的流行病学和临床特征,使其作为一个单独的实体进行个体化7- - - - - -9.
流行病学
成人肺LCH (PLCH)是一种罕见的疾病,几乎只发生在吸烟者身上,而且没有准确的流行病学数据。在早期的>500例弥漫性浸润性肺病患者中,手术肺活检显示LCH的病例小于5%10.在6年的时间里,Colby和Lombard11在转诊中心评估的患者中,确定了15例PLCH和274例结节病。最近,在比利时20个肺科中心进行的一项为期5年的前瞻性研究中,确定了360例间质性肺炎患者,其中3%患有LCH12.一项对拥有200张床位的医院的出院诊断的研究发现,在日本,1年内有160例PLCH病例,该疾病的粗患病率估计分别为每10万人中男性和女性的0.27和0.0713.虽然这项调查带有一些偏见,而且不全面,但这些数据至少证实了严重的PLCH是罕见的。然而,PLCH的患病率可能被低估了,因为一些患者没有表现出症状或经历自发缓解,而且组织学结果在晚期形式中是非特异性的。胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)在患者评估中的广泛应用可能会导致PLCH患者数量的增加。
少数家族性LCH病例已被报道14,但肺部疾病偶尔发生。尽管PLCH在黑人患者中很少被描述15,16在美国,没有关于种族差异的准确流行病学数据。最近对亚洲PLCH的临床和流行病学特征进行了描述13.
PLCH主要影响年轻人,在20-40岁出现频率高峰6,11,13,15- - - - - -21.女性患者年龄可能略大,尤其是在美国15.初步报告男性明显占优势17,但是,在最近的研究中,观察到男性和女性的比例相似,甚至女性略占优势,特别是在美国的系列研究中6,11,15,16,19,21.这些差异可能反映了吸烟习惯随时间的变化。事实上,成人PLCH最显著的流行病学特征是90-100%的患者是吸烟者(通常每天吸烟20支)-1)6,11,13,15- - - - - -22.尚未发现与PLCH相关的其他流行病学因素。淋巴瘤放射治疗和/或化疗后发生PLCH的病例有报道,最显著的是霍奇金病23- - - - - -25.
临床表现
PLCH的表现是多形性的6- - - - - -9,11,13,15- - - - - -21.尽管弥漫性肺部受累,但症状可能相对较轻或不存在,患者通常最初将其症状归因于吸烟。从出现临床症状到确诊的时间间隔很大,但平均为6个月15.诊断通常是在以下三种情况之一下做出的。1)在25%的病例中,这种疾病没有任何症状,通过常规胸片检查即可发现。2)大约三分之二的病例出现呼吸道症状,主要是干咳和较少出现的用力时呼吸困难,并可伴有体质表现(乏力、发烧、盗汗和体重减轻)。3)自发性气胸导致胸痛的诊断为~ 10-20%。气胸多见于年轻男性,可在病程中随时发生,可为双侧和/或反复发作,给治疗带来困难6,11,13,15- - - - - -21,26,27.任何抱怨呼吸困难加重的患者也应排除气胸。
其他不常见的表现包括由相关肋骨损伤或喘息引起的胸痛。咯血是不常见的,在排除其他原因(特别是吸烟患者的肺癌)之前,不应归因于PLCH8,15,16,19,28.
成人PLCH通常是一种单系统疾病。在绝大多数患者中,没有证据表明其他组织受累。骨性病变(<20%患者)、垂体后叶浸润导致的尿失禁伴多尿多饮(5%患者)、皮肤病变是最常见的肺外表现6,13,15- - - - - -21.
胸部体格检查的结果通常是正常的,除了气胸、肋骨病变或有肺心病征象的晚期疾病患者。罗音很少出现,棍棒也极为罕见。在没有肺外受累的患者中,其余的体检结果通常是不显著的。
放射学
胸部x线摄影
在相当大比例的病例中,常规检查的标准胸片可诊断为成人PLCH7- - - - - -9.这种异常随疾病的发展阶段而变化。网状微结节浸润是最常见的模式7- - - - - -9,29.浸润灶内可见囊肿,对称累及双肺,以中肺和上肺野为主,肋膈角较少29.浸润范围广泛,与呼吸道症状的轻微相反。与大多数其他弥漫性肺浸润性疾病(淋巴管平滑肌瘤病除外)相比,肺容量正常或增加。气胸或更罕见的肋骨溶出病变可能可见,提供有价值的诊断方向。液体性胸腔积液不是其特征,纵隔腺病是不常见的,尽管肺门增大可能发生在肺动脉高压患者7- - - - - -9,29,30..在晚期疾病中,结节性病变稀疏或不可见,影像学异常主要表现为囊肿,有时表现为肺气肿样。最后,在极少数情况下,胸片可能是正常的(早期系列患者<10%)31.
高分辨率计算机断层扫描
HRCT已被证明是PLCH诊断的一个重大突破,现在当怀疑有这种情况时是强制性的7- - - - - -9.HRCT可提供实质基本病变的额外细节,如结节空化,这在标准x线片上不易发现30.,32.同样,标准x线片上所见的网状通常是由相邻的小肺囊肿所产生的。在极少数胸片显示为正常的患者中,HRCT也可显示实质异常。典型的HRCT模式包括小的限制不佳的结节,空化结节,厚壁和薄壁囊肿(图1)⇓).这些变化同时影响肺野的外围和中心部分。病灶是局灶性的,被看起来正常的实质组织所分离,通常主要分布在肺的上肺和中肺野,并倾向于保留肺的基底部。结节分布在小叶中心,反映了PLCH病变以细支气管为中心的发展。随着疾病的发展,囊性病变成为主要表现(图2)⇓).它们的大小不同,但大多数直径小于1厘米,可能孤立或汇合,有时类似小叶中心肺气肿。涉及连续CT扫描的纵向研究表明,放射学病变随着时间的推移,从结节发展到空化结节,然后是厚壁囊肿,最后是薄壁囊肿33.他们还表明,结节和空化结节可以消退,而囊肿通常会持续存在或随着时间的推移而扩大33.PLCH的其他表现包括毛玻璃衰减和线性密度,或香烟烟雾暴露继发的肺气肿大疱30.,32.胸腔积液极为罕见,纵隔腺病则不常见。一些患者有肺动脉肿大的报道30..最后,HRCT对于那些需要检查的患者选择手术活检部位是至关重要的。
肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症患者胸部高分辨率计算机断层扫描,显示典型的结节、空化结节和厚壁和薄壁囊肿组合。
一例晚期肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症患者的胸部高分辨率计算机断层扫描,显示大量大小不一的肺囊肿,并在一些地方汇合。
肺功能
肺功能异常是可变的,取决于主要解剖病变和疾病持续时间7,8.然而,在肺功能很少或没有损伤的患者中,广泛的影像学改变并不罕见。10-15%的患者休息时肺功能正常13,16,17,19- - - - - -21.肺部对一氧化碳的扩散能力下降(DL,有限公司)是最常见的功能异常,在70-90%的患者中都有发现13,16,17,19- - - - - -21.大多数患者可观察到梗阻性功能障碍。肺活量(VC)低,总肺活量(TLC)轻度改变和残余容积(RV)/TLC比值升高构成常见的功能检测特征。在相当大比例的患者中,存在气流限制。虽然大多数患者是吸烟者,这可能是观察到的异常的原因之一,但气道梗阻的程度似乎与总吸烟量不相称,可能反映了PLCH病变主要位于细支气管。~ 50%的患者出现流量-容积曲线改变,1秒用力呼气容积比(FEV1)到VC的比例在20-30%的近期发病PLCH患者中较低,而在晚期患者中比例要大得多13,16- - - - - -21.弥漫性肺浸润患者的梗阻模式提示PLCH。在少数患者中,纯限制性功能障碍已被报道16,19- - - - - -21.休息时的血气水平长时间保持正常;在疾病早期,用力可引起肺泡-动脉氧梯度升高和低氧血症16,18, PLCH患者的这种运动限制被归因于血管损伤16.
HRCT检测到的异常程度与DL,有限公司30..目前还没有一项比较PLCH患者HRCT表现和肺功能进展的详细研究。
支气管镜检查和支气管肺泡灌洗
支气管大体检查正常或仅显示与吸烟有关的非特异性炎症。支气管黏膜活检标本对PLCH的诊断没有帮助,但在排除其他诊断时有用,尤其是在不典型表现的患者中。经支气管活检程序可能显示PLCH,如果获得多个标本并广泛检查,必要时使用免疫组织化学技术19,34,35.来自美国的研究发现,经支气管活检在这种情况下使用更广泛,诊断率仅为10-40%,反映了实质病变的局灶性分布19,34,35.此外,肺囊肿患者发生气胸的风险可能增加。
支气管肺泡灌洗(BAL)恢复的细胞数量通常增加,细胞计数为>1×106细胞·毫升-1常见,以肺泡巨噬细胞明显占优势。这一发现反映了香烟烟雾暴露,巨噬细胞计数与每日香烟消费水平密切相关22.在少数不吸烟的患者中,肺泡细胞计数正常。BAL液细胞计数差异可显示嗜酸性粒细胞数量中度非特异性增加(通常<10%)7,22.肺泡淋巴细胞比例正常或减少,CD4/CD8比值降低,如吸烟者所见。
使用针对CD1a的单克隆抗体(OKT6或同等物)灌洗恢复的细胞中LCs的鉴定以前被认为是有用的PLCH诊断测试36- - - - - -38但最近的证据表明,这种方法可能令人失望,而且缺乏敏感性。假阳性结果很常见,标本必须由经验丰富的细胞学家检查。在没有弥漫性肺部疾病的吸烟者身上,通过灌洗可恢复高达3%的LC密度,并且在与肺泡增生相关的弥漫性间质性肺病(特别是弥漫性肺纤维化)患者中可看到LC数量增加(高达4%(未发表数据))。7,39.如果用5% LCs的阈值来诊断成人LCH,该测试的特异性很好,但敏感性似乎相当低(根据本文作者的经验<25%)。在大多数患有PLCH的成年人中,cd1a阳性LCs的比例与没有肺部疾病的吸烟者相似。灌洗时lc数量增加和无lc数量增加患者的临床特征是否不同仍有待确定。
在实践中,BAL很少在成人中建立PLCH的明确诊断,而是通过显示高肺泡巨噬细胞计数提供额外的定位。它在没有典型放射学表现的患者的鉴别诊断中最有用。该试验可用于定位诊断,远离间质性肺疾病更特征性的灌洗结果,并排除某些肺部感染,如挖掘形式卡氏肺孢子虫(最近更名为p;)肺炎,在某些情况下可能引起混乱40.
常规化验
标准的实验室测试不能提供足够的信息。吸烟可能导致外周中性粒细胞计数轻度增加,但嗜酸性粒细胞计数未升高。有全身炎症反应的证据(如。淤积率增加)可能出现在偶尔的患者,但典型的不存在。血清免疫球蛋白水平正常。各种自身抗体和循环免疫复合物在低水平被发现,但没有诊断意义。对于有体质症状的患者,应进行血清学检测,以排除艾滋病毒感染。血清血管紧张素转换酶水平通常正常。
不寻常的演讲
非典型形式的PLCH非常罕见,但提出了重大的诊断挑战。各种不典型的影像学表现已被报道,包括孤立的结节、明显不对称的影像学异常、囊性病变内的空气液面、局灶性“肺泡”实变、胸腔积液和纵隔腺病41- - - - - -45.最近,在肺部HRCT上有罕见的大面积磨玻璃样影被报道46.这种磨玻璃样病变似乎反映了在这些患者肺部观察到的与吸烟有关的呼吸道细支气管炎相关间质性肺病(RB-ILD)样病变的程度46.
PLCH可与重度肺动脉高压相关,与原发性肺动脉高压相似的症状和血流动力学特征可主导临床表现47.肺血管病变多见于小静脉,可使人联想到肺静脉闭塞性疾病47,48.
肺癌病理
激活的LCs堆积成松散的肉芽肿,在远端细支气管壁发育并破坏,是PLCH的病理标志。淋巴细胞和炎症细胞,包括嗜酸性粒细胞和巨噬细胞。
在大多数方面,LCH中LCs的形态与正常组织中发现的相似49.用光学显微镜观察,lc是中等大小的细胞(直径15 μm)。它们有一个弯曲不规则的细胞核和一个苍白的弱嗜酸性细胞质,其中含有很少的吞噬颗粒。细胞类型的确认必须通过针对膜抗原CD1a的单克隆抗体的免疫组化染色或通过Birbeck颗粒的电子显微镜观察来获得,这些颗粒比正常lc中数量更多50- - - - - -52(图3⇓).病变中存在的LCs的性质也可以用抗朗格素的抗体来确认,朗格素是LCs特异性表达的一种凝集素,包括LCH病变中的LCs53,54.细胞内S100蛋白阳性染色,虽然在过去被广泛用于识别lc,但并不是这些细胞所特有的,也可以在其他细胞类型中观察到,如神经内分泌细胞和一些巨噬细胞。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/27/6/1272/F3.medium.gif)
朗格汉斯细胞组织细胞病变中含有大量Birbeck颗粒的朗格汉斯细胞的电子显微照片。比例尺= 50 nm。
LCH病变的外观随疾病阶段和受累组织的不同而不同。在肺中,病灶是局灶性的,界限不清,被明显正常的肺实质隔开,以终末支气管和呼吸性细支气管为中心,破坏气道壁7,8,11,15,17,19.考虑到这一特点,PLCH类似于细支气管炎,而不是弥漫浸润性肺部疾病。然而,肉芽肿界限不清,并延伸到邻近的肺泡结构。此外,这些肺泡通常含有丰富的色素巨噬细胞,产生rb - ild样改变或脱屑性间质肺炎样模式11,46.在未受累的区域,肺结构似乎正常,尽管常见的非特异性吸烟相关异常(呼吸性细支气管炎,肺泡内色素巨噬细胞堆积和浸润肺泡壁的淋巴团)。病理特征随时间变化,同一肺活检标本常出现不同年龄的病变。早期病变导致终末期和呼吸性细支气管壁偏心浸润,逐渐破坏(图4)⇓).由于其解剖结构与细支气管密切相关,扩散到邻近的小动脉是常见的,尽管这种疾病不是主要的血管炎。此阶段LCs丰富,形成致密的中央肉芽肿,大量淋巴细胞位于LCs之间和病变周围。炎症细胞,主要是嗜酸性粒细胞和巨噬细胞,也以不同的数量存在。细支气管上皮的破坏发生在疾病过程的早期,因此以细支气管为中心的病变可能难以在单个切片上确认。一系列切片的三维重建显示肉芽肿袖口沿远端气道壁扩散55.虽然早期病变常表现为空腔,但空腔是细支气管残余腔,由肉芽肿反应破坏,并非组织坏死所致。在这一过程的后期,LCs的丰度降低,并形成由淋巴细胞和炎症细胞包围的群集,包括嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和少量的中性粒细胞。淋巴样巢常在界面周围可见,并伴有早期纤维反应。最后,在晚期疾病中,很少或没有lc,可见含有色素或脂质包体的巨噬细胞。病变被恒星性纤维瘢痕或被纤维环包围的汇合和相邻囊腔所取代,汇合时可形成蜂窝状。牵引性肺气肿有助于晚期病变的囊性外观。
![图4 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/27/6/1272/F4.medium.gif)
针对CD1a抗体的肺朗格汉斯细胞组织细胞增生早期病变的免疫染色(苏木素和伊红)。细支气管壁浸润并被大量朗格汉斯细胞部分破坏。比例尺= 25 μm。
诊断
LCH的明确诊断取决于病变组织中LC肉芽肿的鉴定。虽然经支气管活检可显示PLCH患者的LC肉芽肿,但组织学记录更常通过手术活检(通常是胸腔镜)获得。活检标本应取自HRCT显示大量结节的部位。由于病灶是局灶性的,应采取预防措施以提高诊断率:标本应足够大,以确保有足够的材料可用;应广泛搜索特定病变;并且,只要有可能,组织碎片应冷冻用于免疫组织化学研究,以确定lc。当没有冷冻组织可用时,可以用抗cd1a O10抗体检测标本,该抗体与固定在福尔马林和石蜡包埋的LCH肉芽肿中的LCs反应56,57.脱屑性间质性肺炎或rb - ild样模式的特征可能掩盖LCH病变,这些发现的存在不应阻碍对LCH特异性病理改变的细致研究11,19,46,58.
对于有提示性临床表现的患者,HRCT的发现往往足以建立诊断,因此手术活检的必要性应由有经验的肺科医生逐个病例讨论。年轻无症状吸烟者肺泡液中巨噬细胞含量高,肺野上半部分以结节性和囊性为主,这对PLCH的诊断毫无疑问。相反,对于有全身症状和空泡性肺结节的患者,以及罕见的纯结节形式的患者,有一长列鉴别诊断,包括分枝杆菌感染、其他感染、结节病、韦格纳肉芽肿病、空泡性肺转移、细支气管-肺泡癌、脓毒性栓塞或空泡性p;肺炎在女性中,单纯的囊性PLCH可能难以与淋巴管平滑肌瘤病鉴别(腹部超声和计算机断层扫描可显示血管平滑肌脂肪瘤,从而支持淋巴管平滑肌瘤病的诊断)。59.
在实践中,对于具有典型表现、症状很少或没有症状的患者,在初步检查时进行推定诊断似乎是合适的,而HRCT的可用性扩大了可以选择这种诊断的病例的数量。对于复发性或持续性气胸患者,手术时可进行肺活检。本作者的小组还对孤立的弥漫性肺囊性病变的女性,有症状的主要结节性病变的患者,正在考虑使用全身皮质类固醇,以及不典型表现的患者进行肺活检。相反,对于有广泛破坏性病变的患者,肺活检可能不合理,因为手术风险过大。最后,当肺表现与LCH一致时,对胸外病变(例如骨)进行活检可提供诊断。
病程与预后
这种疾病的自然史变化很大,并且在个体患者中是不可预测的7- - - - - -9.大约50%的患者经历了良好的结果,无论是自发或糖皮质激素治疗。放射学异常部分或完全清除,任何症状消失。然而,肺功能检查可显示阻塞性功能障碍。大约10-20%的患者有早期严重表现,包括复发性气胸或进行性呼吸衰竭合并慢性肺心病。最后,30-40%的患者表现出不同严重程度的持续性症状,放射性结节转变为厚壁囊肿,然后是薄壁囊肿,随着时间的推移保持稳定。尽管这些持续性稳定囊肿患者的病情明显平静,但肺实质可能存在LC肉芽肿60.因此,长期随访是强制性的,并可能在多年后发现呼吸功能障碍加重,或极少数情况下,复发并复发结节形成61,62.
据报道,预测不良结局的因素包括老年PLCH发病、机体症状延长、复发性气胸、胸外病变(骨受累除外,与预后无关)、影像学研究上的弥漫性囊肿和诊断上的严重肺功能异常(特别是FEV异常)1和FEV1/VC,在RV/TLC中,在较小程度上)17,20.,21.这些标准都不是预测单个患者预后的失败证据。重度肺动脉高压提示预后不良47.
妊娠似乎不会影响大多数PLCH患者的病程。妊娠期间lch相关尿崩症加重有报道63,64.因此,除非有严重的呼吸衰竭,否则LCH不是怀孕的禁忌症。
除了LCH和淋巴瘤之间的联系外,PLCH患者原发性肺癌的发病率很高,持续吸烟是一个危险因素;其他各种恶性肿瘤的发病率也在增加6,21,23,24,65- - - - - -67.
治疗
由于许多PLCH患者在不进行治疗的情况下自行恢复或保持稳定状态,因此很难评估在这种情况下使用的各种治疗方法的有效性。此外,PLCH发生率低是招募足够数量患者进行对照治疗试验的主要障碍。在实践中,没有有效的治疗方法,也没有发表过随机双盲研究。死亡率很难评估,因为症状轻微的患者经常失去随访。因此,在PLCH患者的纵向研究中,死亡率可能被高估了20.,21.
PLCH和吸烟之间的紧密联系表明吸烟是因果关系。因此,戒烟是强制性的。可能需要一个戒烟计划,因为这些患者往往是重度吸烟者。据报道,戒烟后疾病得到了解决68,69.然而,尽管有可能,但对长期结果的有益影响尚未确定,并且已经报道了少数戒烟后复发的病例62.戒烟持续降低原发性肺癌、心血管疾病和吸烟相关慢性阻塞性肺疾病导致的进行性呼吸功能损害的风险,这些是PLCH患者的常见事件。
糖皮质激素治疗可减轻机体症状,在治疗近期发病的症状性结节性PLCH中被提倡,例如起始剂量为0.5-1 mg·kg的强的松或强的松龙-1·天-16-12个月逐渐减少7,8.然而,应该强调的是,目前还没有基于证据的数据来证明这种治疗在PLCH中的应用。虽然糖皮质激素治疗可能与症状的解决和放射学异常相关,但尚未证明它能诱导显著的呼吸功能改善18.在一些研究中,糖皮质激素治疗与较差的结果有关,这可能是对严重形式的疾病的选择偏向的结果20.,21.本组将糖皮质激素治疗保留给有症状的结节性疾病患者,希望这种治疗可以加速炎症性肉芽肿病变的消退。
在严重的多系统LCH中,细胞毒性药物(长春碱和较少的甲氨蝶呤)适合联合糖皮质激素治疗。没有证据表明这些药物对成人孤立性PLCH有益。虽然2-氯脱氧腺苷已被证明对难治性全身性LCH有效,但PLCH患者肺功能的改善尚未得到明确证明70- - - - - -72.
下呼吸道感染是PLCH患者呼吸状态恶化的常见原因,应及时谨慎治疗。气胸需要引流。也可能需要进行胸膜固定术27.对于那些有可能成为肺移植候选者的年轻患者,最好避免进行胸膜切除术。许多非常严重的呼吸衰竭或重度肺动脉高压患者接受了肺移植治疗,其结果与其他弥漫性浸润性肺病患者相似73,74.然而,据报道,移植后一年内疾病复发,可能的危险因素是恢复吸烟和肺外受累73- - - - - -77.
在PLCH患者中确定最佳随访策略的障碍包括一些患者症状有限,最重要的是缺乏有效的治疗方法。应定期进行体格检查、胸部x光检查和肺功能检查,例如每隔3-6个月进行一次。胸片的改变应该引导HRCT扫描。虽然HRCT对监测PLCH的自然史有用,但最佳频率和对治疗的影响尚不清楚。特别是,尽管HRCT扫描肺部异常的严重程度与DL,有限公司30.在美国,目前还没有比较HRCT和肺功能测试结果随时间变化的研究。
通常情况下,阻塞性呼吸功能障碍与囊性病变的恶化有关,晚期患者囊性病变合并成大泡样图像。然而,由于标准胸片对肺囊肿的显示敏感性较低,在逐渐恶化的阻塞性功能障碍患者中,病变的x线表现明显稳定,或因囊肿替代结节而得到改善的情况并不少见。多普勒超声心动图在不明原因的呼吸困难或提示影像学改变的患者中用于寻找肺动脉高压。
目前还没有可靠的标准来评估PLCH的活性。HRCT在鉴别非活动性疾病时并不完全可靠,因为即使在仅以囊肿为可见病灶的患者中,肉芽肿也可能持续存在于肺实质60.最近的初步结果表明,使用铟-111戊曲肽(生长抑素类似物)的闪烁显像术可能在评估病变活性方面有用,尽管需要更大规模的研究来确定该调查在管理策略中的作用78- - - - - -80.
发病机理
由于LCH的病因尚不清楚,该病的发病机制仍然知之甚少。此外,目前还没有这种疾病的动物模型,尽管LCH的各种临床模式具有相似的组织病理学特征,但尚不清楚是否类似的机制适用于所有形式的LCH。然而,最近在树突状细胞生物学知识方面取得的巨大进展,为了解可能涉及LCH的机制提供了重要的投入51,52,81,82.
在PLCH中,致病假说必须考虑至少三个方面:1)LCH病变对细支气管的选择性累及以及LCs在该部位的初始积累;2) LC肉芽肿破坏其浸润细支气管的能力;3)与吸烟有很强的流行病学联系,PCLH的发病率较普通人群的吸烟率低。应该强调的是,在这些不同的步骤中可能涉及类似的机制,例如,导致局灶性LC积聚和LC对细支气管壁的破坏性作用。
朗格汉斯细胞生物学
lc属于DC谱系,它形成了骨髓中产生的一种异构的移动细胞种群,其主要功能是向t细胞呈递抗原51,52.自20世纪90年代以来,各种造血前体的培养研究在体外生长因子和细胞因子的不同组合已经确定了不同的DC亚群51,52.髓系DCs (DC1)在存在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和肿瘤坏死因子(TNF)-α时与cd34阳性的髓系单核细胞前体分化83.DC1也可以从暴露于GM-CSF和白介素(IL)-4的纯化血单核细胞中获得51.这些前体也可以产生LC,特别是在转化生长因子(TGF)-β存在的情况下,TGF -β在LC分化中起着至关重要的作用84- - - - - -86.最近,在动物和人类中发现了另一个来源于淋巴样前体的DC亚群(浆细胞样DC或DC2),其生存不依赖于GM-CSF,而是依赖于IL-387.在一定条件下,这些细胞可以分化为lc样细胞88,但这些分化途径与DC个体发育的确切对应关系在活的有机体内并不完全成立。
与存在于大多数组织中的dc相比(即。淋巴器官,真皮,肺实质,等。), LCs专门定位于表皮和其他粘膜上皮,包括气道上皮51,52,89.这些细胞在形态上与其他dc不同,其细胞质中存在特定的细胞器,即Birbeck颗粒,仅在电子显微镜下可见,并参与外源性物质的内化。lccs也可以通过特异性标记langerin (CD207)的表达来识别,这是一种与Birbeck颗粒组成性相关的II型甘露糖凝集素53.除了循环的LCs前体外,最近的研究表明,皮肤上的cd14阳性细胞可以分化成LCs90- - - - - -92.
上皮微环境对LC的招募和分化至关重要,特别是通过GM-CSF、TGF-β和CC趋化因子CCL20(巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-3α)的局部分泌。51,84,85,93- - - - - -102.其他因素,如上皮细胞和LCs中E-cadherin的表达,对这些细胞的组织归巢很重要103- - - - - -105.
在正常肺中,lc几乎局限于气管支气管上皮,在那里它们形成了一个发育良好的网络50,106.尽管LCs在正常的肺泡上皮中非常稀疏,但这些细胞存在于吸烟者和肺部炎症患者的肺泡中,在肺泡上皮增生的区域107,108.此外,肺癌中可发现丰富的LC浸润108,109.有趣的是,在这些不同的病理情况下,LCs的存在与增生性肺泡细胞或支气管肿瘤细胞产生的局部GM-CSF密切相关,这强烈表明GM-CSF在控制人类肺中LCs的募集和/或分化中起着关键作用108.
LCs,像在外周组织中发现的其他dc一样,是未成熟的dc,本质上是作为接受抗原但不诱导免疫反应的哨兵原位51,52,89.在对各种刺激(特别是促炎信号,如脂多糖、TNF-α和IL-1β)做出反应时,这些细胞会迁移通过传入淋巴管到区域淋巴器官,在那里它们刺激抗原特异性t细胞110,111.这种向次级淋巴器官的迁移对诱导特异性免疫反应至关重要,并受到传入淋巴管和抗原引入位点之间趋化因子梯度的强烈影响51,52,97,98,101,112.在迁移过程中,LCs失去了Birbeck颗粒,并将其CC趋化因子受体CCR6的表面表达转换为CCR7, CCL19的配体(mmp -3β),在次级淋巴组织中产生的趋化因子。这些细胞失去了捕获抗原的能力,并对额外的信号,特别是CD40-CD40配体(CD40L)相互作用作出反应,成为完全成熟的dc,能够分泌大量IL-12并有效激活t淋巴细胞81,113.重要的是,微环境在免疫反应的所有步骤中对DC功能产生强烈影响,并影响有效免疫反应或耐受的诱导(图5)⇓).因此,细胞因子和膜信号传递到DCs影响这些细胞的功能成熟,从而指导免疫反应有效的t辅助细胞(Th) 1型反应,或相反,免疫耐受通过激活Th2淋巴细胞或调节性t淋巴细胞81,82,113.因此,当从健康动物中分离并培养肺dc时在体外对于t细胞,它们优先诱导Th2反应和免疫耐受106,114.相反,在炎症诱导信号的存在下,如微生物发出的信号,细胞因子如GM-CSF或TNF-α,或膜相互作用(CD40-CD40L),这些细胞表达共刺激分子并诱导有效的Th1细胞介导的免疫反应106,114,115.
![图5 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/27/6/1272/F5.medium.gif)
a)未成熟树突状细胞和b)成熟树突状细胞表面表型和抑制/激活信号微环境的比较MHC II: II类主要组织相容性复合体;LC:朗格汉斯细胞;CCR: CC趋化因子受体;IL:白介素;TGF:转化生长因子;VEGF:血管内皮生长因子;LAMP:溶酶体相关膜蛋白;TNF:肿瘤坏死因子;CD40L: CD40配体。
与它们的功能能力一致,lc,包括正常肺中的lc,表达了未成熟dc的表面表型(表1)⇓).特别是,这些细胞很少或没有表达协同刺激分子CD40, CD80 (B7-1)和CD86 (B7-2)。50,106,114,115.有趣的是,尽管肺泡上皮增生部位和某些肺癌的LC计数显著增加,但这些细胞的CD80、CD86和CD40仍然呈阴性115.
细支气管LC在PLCH中的积聚
在PLCH中,病理过程累及的细支气管内堆积大量lc。病灶是局灶性的,包括一些远端细支气管,但保留其他部分。这种分布提示细支气管上皮微环境的改变,可能是由吸烟引起的,对细支气管LC的积累至关重要。大量LC的细支气管浸润可能与LC前体的招募、局部LC增殖和/或LC对细胞凋亡诱导机制的敏感性降低有关。
如前所述,细支气管上皮细胞可以产生许多介质,最显著的是GM-CSF,已知调节造血LC前体的增殖和分化并增强其生存在体外108.在非常早期的PLCH病变中,同一患者受累细支气管的上皮细胞比未受累细支气管的上皮细胞产生更多的GM-CSF116.有趣的是,在皮肤LCH病变中也发现了大量的GM-CSF产生,并且这些病变中的LCs表达GM-CSF受体117.此外,向麻风病患者皮内注射GM-CSF与注射部位大量LCs的积累有关,过度表达GM-CSF基因的转基因动物皮肤的表皮LCs含量远高于对照动物皮肤95,118,119.最后,将GM-CSF转染到小鼠的肺中促进骨髓DC种群的分化和激活,主要是通过在肺免疫反应中作用于巨噬细胞120.综上所述,这些数据强烈提示GM-CSF在LCH病变内LCs积聚中的作用,特别是在肺部。
然而,其他介质是由气道细胞产生的,可能有助于这一过程。例如,在PLCH患者中,肺神经内分泌细胞增生,产生类似于bombesin的肽,但这些细胞在疾病发病机制中的作用仍未阐明121- - - - - -123.同样,PLCH肉芽肿性病变产生大量TGF-β,这对上皮内LC分化至关重要124.最后,在最近的两项研究中,CCL20 (MIP-3α)被证明在骨和皮肤LCH病变中产生125,126.有趣的是,在一项研究中,这些肉芽肿的lccs既表达CCR6,也表达CCR7126.类似的研究还没有关于PLCH的报道。
PLCH病变对细支气管上皮的快速破坏表明非上皮性因素一定有助于肉芽肿内LCs的维持。lc本身产生许多介质,包括GM-CSF,并可能有助于病变的持续通过自分泌和/或旁分泌机制117,122.此外,肺LC肉芽肿的免疫组化研究发现了几种细胞因子,其中一些(包括TNF-α和IL-4)影响LC的生长、生存和分化在体外,但它们在PLCH发病机制中的确切作用仍有待确定121,122.据报道,抗tnf -α治疗可显著改善一例严重全身性LCH患者123.其他方面的选择性intrabronchiolar积累LCs PLCH患者仍有待调查,包括信用证归航addressins或特定的机制和表达粘附分子127,128.
LCs在LCH病变内增殖的能力是一个有争议的问题。PLCH肉芽肿内LC的分裂率与正常支气管上皮细胞相似,远低于肺癌细胞,说明细胞分裂在PLCH病变内LC积累中的作用有限129.相反,在其他部位,特别是在皮肤和骨骼中,LCH病变内的lc表达增殖标记物Ki67,以及参与细胞周期的其他多肽130.
LCH肉芽肿中LCs的长期存在似乎归因于对细胞凋亡诱导细胞死亡机制的敏感性降低130- - - - - -132.
关于LCH的一个关键点是这种疾病是由肿瘤过程引起的还是对未知刺激的反应。尽管来自各种临床表现的患者的病变内的lc起源于克隆增殖,支持肿瘤起源133- - - - - -135,另一项研究表明PLCH患者肺部的LCs多克隆扩增136.因此,PLCH似乎是对一个或多个未知刺激的反应性过程。
综上所述,尽管LC从肺和/或血液中的前体募集可能是优势的,但许多机制有助于PLCH病变内LC的积累。PLCH患者外周血中cd34阳性前体数量的增加进一步支持了这一假设137.
LC肉芽肿对细支气管的破坏
在其他以肺内LC积聚为特征的情况下(如。肺泡上皮增生和一些肺癌),LCs不诱导组织破坏,也不与大量炎症细胞相关,这是与PLCH的两个重要区别7.PLCH中细支气管破坏的一个可能解释是,LCs处于一种特殊的功能状态,允许它们诱导局部t细胞免疫反应,对细支气管上皮壁和邻近肺组织产生细胞毒作用。与这一假设一致的是,除了LCs, t细胞构成了早期PLCH病变的主要细胞群。t细胞的聚集选择性地发生在特定病变内,在未受影响的分离肉芽肿的实质中t细胞计数没有增加138.与继发于抗原刺激的细胞介导免疫反应一样,这些t细胞主要是cd4阳性,表达αβ抗原受体,以及早期激活标记物138.通过电子显微镜观察,PLCH病变的lc比正常lc含有更多的Birbeck颗粒(参与外源性物质内化的细胞器)(图3)⇑)138.在这种情况下,可见到lc与淋巴细胞有密切和分化的膜接触,类似于皮肤超敏反应或当dc与t细胞孵育时所见在体外138,139.最近,PLCH病变中的lc显示出一种独特的表面表型,这强烈表明这些是活化细胞115.因此,PLCH病变的LCs表达CD80、CD86和CD40,而正常肺或其他肺部病变(如肺泡上皮增生或肺癌)的LCs表面没有CD80、CD86和CD40115.此外,这些病变中存在表达CD40L的t细胞,支持与lc存在局部相互作用115.然而,这些数据并不能确切证明这些LCs是完全成熟的dc,并能诱导t细胞增殖。事实上,这些细胞在局部产生IL-12还没有被证实,而且从PLCH病变中分离出足够数量的lc的困难在体外研究还没有允许对这些细胞进行功能评估。
然而有趣的是,PLCH病变中LC周围的微环境有利于局部LC的激活(表1)⇑).细胞因子的特征(GM-CSF、TNF-α和IL-1β的存在,但IL-10的缺失)与促进DC成熟的细胞因子相似在体外,然而,在其他病理情况下,LCs表现出不成熟的表型,发现相反的细胞因子谱(存在IL-10和缺乏IL-1β)。51,82,114,115,140.总之,LCH病变中的LCs明显表现出不寻常的表面表型,这表明这些细胞至少部分成熟。需要进一步的研究来精确评估这些细胞在PLCH肉芽肿中的功能能力,特别是这些病变中存在的t细胞的局部激活。
除了假定的t细胞针对气道上皮细胞的细胞毒性外,TGF-β和某些类型的金属蛋白酶等介质在局部产生,并可能参与组织重塑,包括囊肿形成和纤维反应,被视为病变随时间的变化124,141.
PLCH病变由不受控制的免疫反应引起的假设意味着一种或多种抗原诱导了这种反应。到目前为止,还没有发现候选抗原。当在一些肉芽肿LCs中发现线粒体内包体时,最初假设是病毒引起的,并提出了人疱疹病毒6的作用,但未得到证实135,142- - - - - -144.对LCH病变中广泛的病毒基因组的测试已产生阴性结果135,144.
吸烟与PLCH
吸烟与PLCH之间的密切联系强烈表明烟草烟雾在该病的发病机制中起着重要作用。吸烟在引发PLCH中的作用最近被发现,大多数在青春期或成年期发生PLCH的全身性LCH儿童在发生PLCH之前就开始吸烟145.此外,在动物模型中,一组报告了暴露于烟草烟雾的小鼠肺中LC聚集,但该研究尚未被复制146.
关于烟草烟雾如何引发PLCH病变的细节仍然不精确。对烟草烟雾成分的免疫反应已被提出,但令人惊讶的是,与对照组相比,PLCH患者对烟草糖蛋白反应的血液淋巴细胞增殖减少147.最近,研究人员评估了尼古丁对直流电功能的影响,并报道了刺激和抑制作用148,149.然而,烟草烟雾的直接影响并不能解释PLCH在幼儿和偶尔在成年非吸烟者中的发生。另一种可能是细支气管上皮细胞是PLCH免疫反应的目标。因此,增生性或发育不良细支气管病变的发展可能与细支气管中LCs的积累和激活有关,此外,上皮细胞可能表达新抗原,使其成为免疫反应的目标。这一假说仍有待证实,它可以解释病变以细支气管为中心的分布,以及细支气管上皮的早期破坏。吸烟是细支气管上皮细胞改变的常见原因,可能是诱发因素,但与其他因素相关的细支气管异常患者(如。放射治疗)也可能有PLCH的风险。
然而,PLCH的低发病率与人群中吸烟的高流行率相比,强烈支持宿主相关因素的存在,易导致这种疾病的发展。PLCH患者肺部移植后疾病复发的报告进一步证明了患者相关因素,其性质仍有待确定73- - - - - -77.
结论
虽然疾病过程中导致肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症的一些步骤开始被发现,但还需要进一步的工作来解释朗格汉斯细胞肉芽肿的不同方面。一个关键的目标是根据疾病的位置和临床表现确定所涉及的机制。对朗格汉斯细胞组织细胞增多症发病机制的进一步了解,特别是朗格汉斯细胞的作用,最终将导致对这种罕见疾病的合理治疗方法的发展。
- 收到了2004年2月25日。
- 接受2004年11月9日
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