文摘
QVARTM,一个超优的hydrofluoroalkane /二丙酸倍氯米松配方,已被证明在成人双肺沉积。本研究的目的是评估全身沉积和分布oftechnetium - 99 m -标签(99米Tc) QVARTM在儿童吸入通过一个AutohalerTM。
十六岁男性儿童哮喘(为5 - 14岁)吸入药物标签(< 4兆贝可99米Tc;100年µg二丙酸倍氯米松)通过一个Autohaler后30分钟内舒喘灵(200µg)管理。同时前部和后部平面scintigraphic扫描(120年代采集时间)收集药物吸入后贴上标签。
平均数±标准差肺沉积标记药物(attenuation-corrected;ex-actuator剂量的百分比)为36.9±9.2,46.5±11.6,54.1±10.7%在5 - 7岁的儿童,分别为8 - 10和11 - 14岁。口咽和胃肠积为59.7±8.2,48.9±12.3,40.3±11.8%。肺沉积与在一秒钟用力呼气量呈正相关(FEV1)、用力肺活量(FVC)。胃肠道剂量与FEV负相关1、FVC、身高和年龄。
在年龄较大的儿童(11 - 14岁),肺沉积使用QVAR inadults报告几乎是相同的TM。在5 - 10岁的儿童年,使用QVAR肺沉积TM大于水平测量使用其他商业气溶胶输送系统。Oropharygeal和胃肠道沉积toage呈负相关。
本研究资助,在某种程度上,3 m医药企业有限公司,澳大利亚悉尼。信号发生器Devadason拨款支持澳大利亚的国家卫生和医学研究委员会。
原来的设备用于吸入疗法是为成人设计的病人。尽管合规问题和吸入器治疗剂量的变化发生在成年人,他们使用这些设备时放大的孩子。添加到这是一个非常独特的考虑与选择适当的气溶胶设备供孩子使用。因此选择设备和配方在考虑儿童哮喘的治疗是至关重要的。
孩子年龄≥5年可以,理论上,被教具体吸入技术,这意味着他们应该能够使用设备如TurbuhalerTM(阿斯利康,悉尼,澳大利亚)和AutohalerTM(3 m医药、澳大利亚悉尼),一个breath-actuated加压metered-dose吸入器(pMDI)需要一个相对恒定的吸气流/ 2 - 4 s最佳使用。的AutohalerTM已经被证明可以改善肺沉积在成人协调较差比传统“press-and-breathe”pMDIs1。当使用相同的药物配方,使用Autohaler临床疗效已被证明TM相比,有效利用pMDIs的成年人2,3和孩子4。然而,这些设备的功效和能力持续执行适当的吸入技术仍然需要更多的正式评估年龄在5 - 7岁的儿童相比,年长的孩子。
再形成的pMDIs hydrofluoroalkane (HFA)推进剂的发展导致了一种超优的的二丙酸倍氯米松(BDP),称为QVARTM(3 m药品)。质量平均空气动力学直径(QVAR MMAD)TM制定is1.1µm,小得多比含氯氟烃(CFC)的配方(MMAD 3.3µm)5。使用QVARTM配方已经证明可以显著提高成人肺沉积与其他pMDI配方相比,当通过pMDI交付6或AutohalerTM7,8。临床疗效的研究也表明,需要更多的氯氟化碳/ 2.5倍BDP实现samebeneficial改善哮喘控制使用QVAR获得TM9。因为儿童比成人气管直径较小,这是假定超优的配方将理想用于儿童哮喘。
药物输送到肺部可能会受到吸气流量等因素的影响,吸气量和呼吸系统的结构方面,所有这些可能随着年龄的增长而改变。此外,体内的沉积模式可能不同儿童使用theextrafine QVARTM制定与成年人相比。为了确定从thisdevice和配方药的功效,γscintigraphic研究wasundertaken在16岁的儿童为5 - 14岁有轻微,稳定的哮喘评估总程度和地区沉积锝99 m -标签(99米Tc) QVARTM发表通过一个AutohalerTM。
方法
病人的选择
16例(男性)年龄为5 - 14岁有轻微,稳定哮喘被招募。每个病人临床与正常呼吸检查结果和肺功能。病人评估和研究的一天前在使用Autohaler指示TM。肺功能测量进行所有的病人,以确保只有那些患者在一秒用力呼气量(FEV1)> 80%的预测价值10,11参加这项研究。患者被排除在本研究有以下原因:1)过去或现在诊断心血管、肾脏或肝脏疾病;2)已知的过敏BDP;3)无法证明使用Autohaler吸入足够的技术TM后两个指令会话;和4)以前包容radiolabel-deposition研究为研究目的。
批准颁发的本研究儿童玛嘉烈公主医院的伦理委员会,澳大利亚珀斯。知情同意是来自父母,孩子完成了研究参与者愿意。最大程度的辐射分发到每个患者(4兆贝可)批准的辐射安全官皇家珀斯医院(澳大利亚珀斯),相当于额外辐射从12 h飞机飞行,或< 3周的自然背景辐射。
Radiolabelling QVAR的TM配方
Radiolabelling HFA / BDP配方使用先前描述的方法进行2。简单地说,一个包含商业QVAR罐TM(HFA / BDP)配方在干冰过冷。99米Tc在生理盐水被筛选了从钼/锝发生器(澳大利亚的放射性同位素,悉尼,澳大利亚)和从水相为氯仿提取使用分液漏斗。Thechloroform空Autohaler被蒸发干燥TM罐氮气流缓慢。的AutohalerTM罐,现在涂上99米Tc,覆盖在干冰冷却。过冷的商业包含QVAR罐TM迅速decrimped,涌入Autohaler内容TM罐包含99米Tc和重新阀卷曲。这罐是允许特点在水浴,确保无渗漏的推进剂发生卷曲阀。
体外评估radiolabelling
gamma-scintigraphic技术用于本研究措施的分布radiolabel体内,而不是药物分布。因此,严格的体外评估放射性标记的输出从Autohaler和平民主党TM设备是用来确保radiolabelling方法没有显著改变产生的气溶胶的粒径分布AutohalerTM和确认的分布99米Tc反映的药物,因此作为一个合适的和平民主党的标志。粒度分布和总药物传输测量使用一个盛行一时不能存活的级联撞击器(美国佐治亚州士麦那Thermo-Andersen,)的吸入流量28 L·分钟−1。的AutohalerTM准备就绪,然后插入到级联撞击器的“咽喉”。二十个剂量的放射性标记BDP被吸引到级联撞击器与吸入的空气流。粒子沉积在Autohaler的喉舌TM套管或“喉”,喷射阶段,八个阶段或一个过滤器。粒子沉积的位置是由粒子的空气动力的大小决定的。
级联撞击器的喉舌和阶段werewashed摄入10毫升乙醇。活动是量化使用一个电离室(Atomlab 200剂量校准器;Gammasonics,悉尼,澳大利亚)。每个样品的吸光度(238纳米)在重复使用紫外分光光度法测定。BDP waslinear标准曲线(r2= 1.00)20µg·毫升浓度−1。Thefine粒子分数radiolabel和药物的比例计算ex-valve剂量的粒子直径< 4.7µm(安徒生板3-filter之和)。超优的粒子计算分数的比例ex-valve剂量的粒子直径< 3.3µm(安徒生板4-filter之和)。
药物的粒径分布从每个罐用于病人吸入研究(n = 9)决心bothbefore和标签(图。1⇓)。放射性物质的分布从这些罐后标签也被测量。这是执行确认标签过程已经成功开展活动,并确保ex-actuator剂量交付每兆贝可驱动没有超过4。
![图1. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/21/6/1007/F1.medium.gif)
大小分布的QVARTM粒子(└)之前(□)和之后radiolabelling和radiolabel (┘)。数据是平均数±标准差。
吸入过程
每个病人的吸入技术评估以研究之前,使用呼吸训练设备药品(3米)。受试者被教导要深深吸气呼气功能余气量,然后和维持theinhalation 2 - 4岁以上。受试者也要求屏息≥10 s后通过Autohaler吸入TM。
患者吸入一剂99米Tc贴上HFA / BDP Autohaler(100µg名义剂量)TM。不超过4兆贝可99米Tc (exactuator剂量)是研究中每个病人的管理。在所有的实验中,AutohalerTM含铅薄膜的放射性标记药物封闭,使空气通过设备携入的病人吸入,也允许吸气流参数的测量使用呼吸训练设备。
量化分配活动的病人
一个前传输扫描每个病人最初包含37个兆贝可获得使用大量源代码99米Tc。个人价值活动由于bybody组织吸收衰减的计算Macey描述和马歇尔12。
后立即吸入的99米Tc-labelled BDP同时前部和后部平面scintigraphic图像(120年代采集时间)的胸部和腹部和头部和颈部的横向图像获得使用双头γ相机(GCA 7200迪;东芝澳大利亚,澳大利亚珀斯)。感兴趣的领域被定义为每个图像和独立的计数率测定左眼和右眼的肺、胃、食管、嘴和口咽。每个计数率校正背景计数和组织衰减和几何意味着相应的前部和后部计数率计算。
剂量沉积在肺部被表示为一个百分比的总剂量沉积在体内或呼出(即。exactuator或释放剂量)。
统计分析
使用方差分析统计分析进行了无与伦比的数据。因果分析使用费舍尔保护有显著差异的显著性水平为95% (p < 0.05),除非另有说明。进行线性回归分析,以确定重要的变量之间的关系。所有数据提出了平均数±标准差。
结果
在体外验证过程中,药物(ex-valve剂量)的总量从这些吸入器的执行机构和级联撞击器(n = 9)为95.2±3.9µg之前和101.0±8.2µg标签。细粒分数为59.7±1.3,59.6±1.9,60.5±2.4%的ex-valve剂量的药品标签和前后radiolabel,分别。超优的粒子分数为58.2±1.4、56.9±1.7、58.8±2.4%,分别ex-valve剂量。
患者分为三个年龄组:5 - 7 (n = 5), 8 - 10 (n = 7), 11 - 14岁(n = 4)。平均身高、体重,FEV1与用力肺活量(FVC)在每个年龄段的患者如表1所示⇓。
在标签的吸入药物,时间从开始吸入Autohaler驱动TM(t一)、总吸气时间(t我)和屏息时间结束的时候吸气呼吸记录(表2⇓)。
之前的研究进行比较测量肺QVAR的沉积TM成人配方6,称为药物的分布(exactuator剂量的百分比),未修正的组织衰减,第一次计算。肺剂量为41.1±10.2,45.0±12.5,53.5±11.3% 5 - 7岁的儿童,分别为8 - 10和11 - 14岁。口咽和胃肠积为52.3±9.5,46.8±12.5,36.3±12.1%。呼出药物沉积在呼气过滤器为6.6±5.0,8.2±4.8,10.2±5.4%以上年龄组,分别。
前伽马scintigraphic扫描说明放射性标记药物体内分布的变化在不同年龄的儿童(图2所示⇓)。标签在体内的分布(组织衰减校正),计算比例的计量(exactuator)剂量,intable 3所示⇓。所有使用attenuation-corrected进一步分析数据。
前伽马scintigraphic扫描显示放射性标记的区域分布超优的二丙酸倍氯米松在岁哮喘儿童配方:a) 5年;b) 7年;c) 11岁;和d) 14岁。
肺沉积的范围是21.7 - -45.2,31.2 - -58.6 and41.1 - 68.2%在5 - 7岁的儿童,分别为8 - 10和11 - 14岁。变异系数为24.8,24.9和19.8%,分别。标签在通过沉积的比例明显高于年龄在11 - 14岁的儿童相比,5 - 7年(p = 0.036)。合并后的口咽和胃肠道剂量显著低于11 - 14岁的儿童年相比,5 - 7年(p = 0.025)。肺沉积与postbronchodilator FEV呈正相关1(p = 0.026)(图3所示⇓)和FVC (p = 0.043)。肺剂量往往随高度增加(p = 0.056)和年龄(p = 0.061)。合并后的口咽和胃肠道剂量FEV呈负相关1(p = 0.017), FVC (p < 0.001),高(p = 0.037)和年龄(p = 0.043)(图4所示⇓)。无论是肺剂量northe口咽和胃肠道剂量相关t一个,t我或屏息。
![图3. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/21/6/1007/F3.medium.gif)
改变肺沉积标记药物在一秒用力呼气量(FEV1)(r2= 0.306;p = 0.026)。
![图4. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/21/6/1007/F4.medium.gif)
口咽和胃肠道变化沉积的标记药物随着年龄(r2= 0.249;p = 0.043)。
讨论
这项研究提供了第一个直接信息剂量交付给儿童的肺年龄从5年使用超优的BDP配方(QVARTM)使用一个Autohaler交付TMbreath-actuated吸入器。的药物在肺部沉积年龄在11 - 14岁的儿童非常符合成年人使用相同的公式所示通过pMDI6,13和AutohalerTM7,8。这将表明,超优的气溶胶生成与该配方提供更加一致的剂量交付比之前的研究已经证实,肺与其他皮质类固醇制剂。口咽和胃肠道剂量低于发现与其他吸入器使用没有间隔器或持有钱伯斯,特别是考虑到肺剂量越高,将需要一个哮喘病人所需的数量的减少吸入呼吸道症状的控制权9。口咽减少剂量可以解释为两个因素,超优的粒子QVAR的大小TM制定和发出的气溶胶柱的速度较慢,吸入器。
虽然年幼的孩子(5 - 7岁)得到的药物显著低于大一点的孩子用这个设备和配方,肺剂量仍高于发现与其他设备和配方在这个年龄段14- - - - - -17。然而,合并后的口咽和胃肠道剂量高于年长的孩子,和使用的间隔可能仍然显示在这个年龄段。使用超优的BDP配方通过pMDI使用少量垫片已被证明,在成人中,提供相同数量的药物和更少的药物沉积在肺部的嘴18。这仍然是一个重要的问题时需要考虑为所有年龄段的儿童提供皮质类固醇药物。此外,使用AutohalerTM需要执行缓慢的最大吸入的能力,而非潮汐呼吸,这使得它不适合婴儿和年幼的孩子。因此,超优的配方的功效通过pMDI和少量垫片应该在这个年龄段进行测试。
通过增加肺吸收更大的系统可用性的问题是潜在的问题,特别是由于外围增加肺沉积超优的气溶胶。然而,炎症是哮喘中发现整个航空公司个人,和一个更加分散的应用局部预防性治疗气道内可能是有利的。
在同一剂量的氯氟化碳/ BDP和超优的HFA /和平民主党(800µg),提高系统可用性的药物在成年人指出超优的配方19。然而,没有发现肾上腺差异影响水平增加的系统性的BDP经过14天的治疗。
由于增加了药物输送到肺部,当切换到超优的BDP配方,减少伴随的名义剂量(一般剂量减半)必须保持等价的交付。在第5 - 11岁的儿童年,无显著差异在高速度的1年,或在骨质密度或标记ofbone新陈代谢的一半剂量的超优的HFA /和平民主党(100 - 200年µg)与氯氟化碳/和平民主党(200 - 400年µg)20.。在相同的剂量,在同龄的孩子,没有区别in24-h尿皮质醇或响应低剂量激素促肾上腺皮质的测试发现两个配方后6个月21。
因此,只要名义剂量减半当切换到超优的hydrofluoroalkane /二丙酸倍氯米松配方,药物输送到肺部的提高效率,使用超优的气溶胶,使它适合儿童使用。即使吸入一个贫穷的技术,一个相对高剂量仍在肺部沉积,在这两个成年人22和儿童,如本研究中所示。的AutohalerTM结合加压的便利andportability metered-dose吸入器(没有使用垫片),也消除了问题的协调驱动和吸入。这是儿童的特殊优势,在这个年龄段应该增加的合规。
- 收到了2002年9月24日。
- 接受2002年12月6日。
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