摘要
腺癌的发病率正在增加,尤其是在女性中。我们试图根据性别评估烟草消费在临床表现中的作用。
在这项回顾性研究中,848名1997年至2006年间在格勒诺布尔大学医院(格勒诺布尔,法国)确诊的患者根据吸烟习惯被分为四组。
性别差异和两种截然不同的女性形象出现了。正在吸烟的女性比从不吸烟的女性年轻(中位数为51与69岁;P <0.001),更常接受手术(62.7%)与39%;p=0.01),中位(95% CI)估计生存期为26.2(18.1-49.2)。与15.1(12.8-22.2)个月(p=0.002)。考虑到治疗因素,两组患者的生存率相似。在男性中,吸烟不影响表现。男性吸烟者比女性吸烟者年龄大(中位数为59岁;P <0.001),手术者较少(48.8%;p=0.015),尽管iii期b - iv期疾病的百分比相似(53%和46%;无统计学意义),估计生存期较差,为14.3(13.0-18.5)个月(p=0.0024)。男性吸烟多于女性(中位数41与30 pack-yrs;p < 0.001)。女性戒烟可将确诊年龄推迟11岁(p=0.0035),男性推迟8岁(p<0.001)。
我们的结果支持了男性和女性之间以及女性吸烟者和从不吸烟者之间的致癌作用不同的假设。
20多年来,原发性肺腺癌的发病率一直在上升[1,2].鳞状细胞癌和小细胞癌(SCCs)与吸烟密切相关[3.- - - - - -5]而腺癌多见于女性及从不吸烟的人[2,5- - - - - -11].在不吸烟的非小细胞肺癌(NSCLC)患者(包括腺癌患者)的特征方面,各研究存在很大差异。
自1976年以来,在格勒诺布尔大学医院(格勒诺布尔,法国)举行的多学科胸部肿瘤学会议(MTOMs)推荐了一种治疗策略,包括姑息治疗,同时考虑到临床表现和癌症特征。
在这些会议上讨论的腺癌病例比例从1982年至1986年的22.7%增加到2002年至2006年的42.9%。在1997年至2006年期间,我们还观察到腺癌患者中从不吸烟的比例(15.3%)高于SSC和鳞状细胞癌患者(885人中有23人(2.6%))。
本研究的目的是根据性别比较腺癌患者的特征和结局,吸烟者和不吸烟者。
方法
人口
这是一项来自格勒诺布尔大学医院MTOMs的观察性单中心研究,该医院是一家区域性教学医院。所有在1997年至2006年的MTOMs中讨论的腺癌患者都被包括在内。
收集的数据
前瞻性收集数据并记录在MTOM数据库中。信息包括首次治疗的年龄、性别、肿瘤部位特征(世界卫生组织(WHO)《国际肿瘤疾病分类》)、临床和病理TNM(肿瘤、转移和淋巴结)分期(国际癌症控制联盟1987-1998和2003年)、组织学类型(世卫组织医学分类系统命名法)、世卫组织表现状况(PS)、包装年烟草消费量、戒烟年数、首次治疗日期、局部复发、首次转移和最新随访、患者生命状况,如死亡,日期和原因。
数据于2010年2月15日从数据库中提取,生命状态也在此时更新。患者的结果来自医院记录、与初级保健医生的良好联系以及市政死亡登记。
对于从不吸烟的人,通过与职业病科(法国格勒诺布尔大学医院)合作确定任何职业暴露。我们的医院记录数据与Isère癌症登记处(法国梅兰郡癌症流行病学登记处)的数据进行了比较。
根据患者在治疗开始之日的吸烟习惯,他们被分为四组[11: 1)从不吸烟(一生少于100支);2)当前吸烟者(仍在吸烟或在过去一年内戒烟的患者);3)前吸烟者(研究前1年戒烟>的患者);4)未明确界定的吸烟者(目前或以前的吸烟者,无法获得戒烟信息)。未定义的吸烟者组(4名女性和22名男性)在这里没有具体描述,但被纳入“吸烟者”组用于统计和生存曲线。
在一些分析中,有吸烟史的患者(现在的、以前的和不明确的吸烟者)被分组到一个称为“吸烟者”的队列中。
统计分析
只有数据完整的变量>使用80%的案例。不同研究组的临床特征比较采用卡方检验或Fisher检验,均值比较采用非配对t检验。采用倒Kaplan-Meier法计算随访的中位数时间。生存的开始日期是第一次治疗的日期。
怀疑与生存相关的临床变量采用非参数log-rank检验进行单变量分析。单因素分析中p<0.2的变量(吸烟相关变量除外)采用逐步选择程序进行多因素Cox模型(总生存期)或Fine和Gray模型(肺癌特异性生存期)。多变量分析中p<0.05的变量保留在模型中。由于肺癌死亡风险和其他原因死亡风险相互竞争,Cox模型不适合评估肺癌特异性生存(违反无信息审查假设)。因此,我们使用了Fine and Gray模型,这是Cox模型的一种适应,克服了无信息审查问题。吸烟的影响通过在多变量预后模型(总死亡和肺癌相关死亡)中强制变量进行检验。p值<0.05为显著。所有统计分析均采用SAS 9.13 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)。
结果
我们确定了984例腺癌,研究分析涉及848例有吸烟记录的病例,包括225例(26.5%)女性。未吸烟的腺癌病例在性别上分布相同(p=0.51)。我们的医院数据与Isère癌症登记处在相似时期的比较显示,两组人群在性别、首次治疗的中位年龄或组织学类型方面没有差异(在线补充表1).
穷举
我们估计大约87% (95% CI 71.0-96.5%)在医院数据库中登记的所有类型的肺癌在MTOM中进行了讨论。在研究期间复查的NSCLC患者中,12.1%被建议只接受姑息治疗。
首次治疗年龄
首次治疗的中位年龄为61岁,男性和女性之间无显著差异(表1).然而,女性吸烟者首次接受治疗的年龄低于男性(52岁与62岁;p≤0.001)。相比之下,在从不吸烟的人群中,女性比男性年长8岁(p=0.037)。对于男性来说,不同的吸烟组在年龄上没有差异。然而,正在吸烟的女性比从不吸烟的女性年轻18岁(p≤0.001)无花果1而且2).
与积极吸烟者相比,戒烟可使男性的诊断中位年龄推迟8年,女性推迟11年。
在<50岁年龄组中,女性的比例(23%)高于男性,其中86.5%为吸烟者,73%仍在吸烟(表2).她们的吸烟情况与同年龄段的男性相似。相比之下,50岁前确诊的男性仅占研究人群中所有男性的11.7% (p≤0.001)。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/38/6/1412/F1.medium.gif)
a)女性(r=-0.01, p=0.001)和b)男性(r=-0.008, p≤0.0001)的平均包龄与诊断年龄之间的关系。
在女性中,从不吸烟的比例随着年龄的增长而显著增加,从<50岁时的13.5%增加到70岁时的74.1%。然而,在男性中,这一比例不随年龄变化,总体比例为4.8%(在线补充图3).
50岁以下从不吸烟的患者很少被诊断出腺癌(1.4%),但在男性(623人中有5人)和女性(225人中有7人)之间有显著差异(p=0.02) (表2).
职业暴露
为了解释男性从不吸烟和女性从不吸烟之间的年龄差异,我们分析了这两组中职业暴露的数据(分别记录了25例和81例)。将所有类型的接触加在一起,男性(44%)比女性(13.6%)接触更多(p≤0.001)。特别是,男性接触石棉的频率(24%)高于女性(3.7%)(p=0.005)。
烟草消费
按吸烟状况划分的分布已列入表2.15.3%的患者不吸烟,其中77%为女性。近一半的女性从不吸烟(44.4%),而只有4.8%的男性从不吸烟。
在当前吸烟者中,男性烟草消费量(中位数50包/年,95% CI 46.7-53.3包/年)高于女性(35包/年,95% CI 29.9-40.1包/年)(p≤0.001)。吸烟者总体上也是如此,男性的中位数为41包年(95% CI 38.3-43.7包年)与女性30包年(95% CI 25.3-34.6包年)(p≤0.001)。首次接受治疗的年龄与烟草消费程度直接相关(图1)。
疾病严重程度
疾病严重程度因吸烟习惯及性别而异(表2).在女性中,从不吸烟的人比正在吸烟的人(p=0.01)或正在吸烟的人(p=0.03)更常出现IIIb和IV期临床症状,而且她们较少接受手术治疗。这些差异在男性组间不显著。男性吸烟者接受手术的频率低于女性吸烟者(p=0.015)。
女性的PS优于男性(p≤0.001),特别是,从不吸烟的女性的WHO PS优于从不吸烟的男性(p=0.007) (表2).
随时间变化的趋势
在研究期间,女性确诊的比例稳步上升,从1997年的17.6%上升到2006年的31.1%,而从不吸烟的女性比例下降了(在线补充图4)。
生存
生存结果显示在表3.14例(1.6%)患者失访。中位随访时间为50个月(95% CI 46-55个月)。在女性中,225人中有160人(71%)死亡,包括66.4%的吸烟者和77%的从不吸烟者。男性死亡的比例略高(623人中有495人死亡,79.5%),包括79.2%的吸烟者和83%的从不吸烟者。在死亡的患者中,88.2%死于肺癌(在线补充表2).
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/38/6/1412/F2.medium.gif)
手术治疗女性吸烟习惯的生存率。在吸烟者中,34名(46%)受试者死亡(中位生存期68.3个月,95% CI 49.2-NA个月)。在从不吸烟的受试者中,20人(51%)死亡(中位生存期63.1个月,95% CI 28.4-NA个月)。Log-rank p = 0.45。NA:不可用。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/38/6/1412/F3.medium.gif)
未接受手术治疗的女性吸烟习惯生存率。在吸烟者中,49名(96%)受试者死亡(中位生存期9.1个月,95% CI 4.8-11.4个月)。在从不吸烟的受试者中,57人(93%)死亡(中位生存期11.3个月,95% CI 7.4-13.7个月)。Log rank p=0.33。
从不吸烟的女性,年龄更大,接受过手术治疗的可能性更小,比女性吸烟者(p=0.028)或正在吸烟的女性(p=0.002)预后更差。然而,当调整治疗方案时,这种差异消失了(表3;无花果2而且3.).
存活的显著差异包括女性的存活时间更长与吸烟者和当前吸烟者组中的男性(p=0.002和p=0.0024)。
在单变量分析中(表4),降低总生存率的因素包括年龄较大、男性、WHO PS >1、临床分期>IIIa、未手术和治疗年份。2004年以后预后的改善可能反映了靶向治疗的出现。吸烟状况、消费程度和戒烟对生存率无影响。
在多元分析中(表5),年龄> ~ 70岁,男性,WHO PS > ~ 1,临床晚期,无手术。吸烟状况不影响生存(在线补充表3).
对特定癌症死亡的分析显示,单因素分析中存在相同的危险因素(在线补充)表4).然而,在多变量分析中,性别不影响特定的生存,目前吸烟似乎对两性都是一个有害因素(在线补充表5).
讨论
综合我们的研究结果,对于女性,我们提出以下两种截然不同的患者概况。1)从不吸烟的女性年龄较大,症状很少,诊断较晚。他们的中位生存期与从不吸烟的男性相当,但比年轻的女性吸烟者更差,尽管根据手术对生存期的分析显示没有显著差异。2)女性吸烟者年龄较小,吸烟量小于男性吸烟者,身体状况良好。手术的可能性更大,女性吸烟者的生存期比其他组更长,尽管5年生存率仍然很低。不手术,预后是高度贬损的,与年龄大得多的从不吸烟的女性相当。对于男性,没有关于吸烟、年龄、PS、肿瘤程度和生存的具体资料。
我们的研究证实,腺癌在男性中与吸烟有关,但在女性中相关性较低。我们发现大量不吸烟的腺癌患者为女性(77%),这与文献中的发现一致[2,5,6,8,9,11- - - - - -16].
女性吸烟者通常比男性吸烟者更年轻[9,10],平均年龄相差通常为3-6岁。<50岁的女性也较多adzikowskaet al。[10在我们的研究中,86.5%的人是吸烟者。
对于腺癌或非小细胞肺癌的携带者,在文献中可以发现从不吸烟的中位年龄在63.5至70岁之间[8,17],以及从不吸烟的女性的更早年龄[2,13].然而,存在两代不同的女性因吸烟状况而表现为腺癌,这在以前没有被发现,这是我们的研究所特有的。这可能与欧洲和法国地区的女性吸烟时间较晚、频率较低有关。在我们的研究中,年轻的女性吸烟者出生于1947年至1956年之间。他们是1968年的青少年或青年,代表了第一代受到女性对吸烟更宽容态度影响的人。相比之下,只有亚洲的研究显示,不吸烟组的腺癌患者比吸烟组的患者年轻[6,18].
我们发现女性患者出现腺癌的比例随着时间的推移而增加,2006年达到31.1%。美国国家癌症数据库报告,2001年,腺癌和支气管肺泡癌患者中48%为女性[12].根据1999年至2005年在亚洲进行的研究,这一比例由8.4%至52.5%不等[3.,9].这些差异可能反映了人群之间非常不同的习惯、接触环境以及遗传和环境因素。
我们的研究证实女性吸烟比男性少。2,7,19],并支持他们更容易受到香烟烟雾中的致癌物的影响[16].然而,我们没有关于从不吸烟患者被动吸烟的信息,这是一个公认的危险因素[2,14,15,19- - - - - -22],尤其是在某些族群(如。亚洲女性)[17].
我们证实戒烟对两性都有好处,可以将发病年龄推迟近10年。我们发现前吸烟者的存活率没有提高,即使是那些已经戒烟12年的人,但这个群体涵盖了许多不同的烟草消费模式。女性比男性有更好的表现状态[7],在此得到证实,这是由于男性中与酒精、较大的职业接触和重度吸烟有关的合并症过多。在从不吸烟的女性中发现良好的WHO PS可以解释为较少的呼吸和心脏共病。在腺癌的表现中,她们年龄较大,临床分期较晚期,这表明与吸烟的女性相比,该组诊断延迟,疾病潜伏期更长和/或疾病进展较慢。此外,缺乏呼吸和心脏合并症,良好的PS和缺乏烟草接触意味着初级保健医生的注意力不会吸引到肺癌的可能性。
几位作者报道了不吸烟女性的晚期诊断,在专注于NSCLC的研究中,62.5-71%的女性患有IIIb-IV期肿瘤[8,14].在这个晚期阶段,对这些从不吸烟的女性来说,手术是有限的,也是她们生存的主要障碍。
在从不吸烟的组中,与文献一致,我们证实了职业暴露在男性中的患病率[2,14,16,22].这可以解释男性诊断时的中位年龄比女性小8岁。
最终,女性从不吸烟的比例大,女性吸烟的腺癌发病年龄早,尽管比男性少,这表明女性易感性增加。在文献中,我们在女性中发现了这种“更大的易感性”的概念,她们积累了多种缺陷:对尼古丁衍生物的清除减少,修复DNA的能力较差,以及某些激素的激活作用,如胃泌素释放肽和雌激素,所有这些都可能有助于“加速”癌变[2,15,16,22,23].这可以解释女性吸烟者存活率较低的原因,尤其是在手术不再可行的情况下。图3),支持肿瘤具有更强侵袭性的假设。
临床表现的差异支持了吸烟者和不吸烟者癌变不同的假设[2,11,14,24],以及男女之间[2,5,16,25],这可以通过表皮生长因子受体突变的比例更大来证明,在从不吸烟的女性中,酪氨酸激酶抑制剂的敏感性更高。然而,一些作者对这种差异提出了异议[26].
男性腺癌患者的吸烟史与其他组织学类型的肿瘤(如鳞状细胞癌和鳞状细胞癌)相似。腺癌的倾向可以用香烟烟雾的成分来解释[2].
在同等吸烟水平下,女性比男性有更好的预后。这一观察结果在许多单独对NSCLC或腺癌进行单因素或多因素分析的研究中发现[7,9,10,16,25].
我们发现,无论是在单因素分析还是多因素分析中,吸烟均未显著影响总生存期和肺癌生存期。与某些队列的观察结果相反[9,11,14,17,18),不吸烟者的预后并不比吸烟者好。女性吸烟者的年轻年龄和早期诊断使得手术干预更可行,这解释了她们比不吸烟者生存率更高的原因。然而,他们的预后仍然很差,5年生存率很低。通过戒烟来预防的信息仍然非常重要,特别是当年轻女性吸烟者处于无法手术的阶段时,他们的存活率非常低。其他作者发现,吸烟者和不吸烟者的非小细胞肺癌生存率相似[6,8)但没有任何性别的区别。与从不吸烟的女性相比,从不吸烟的男性死亡率更高也存在争议[26,27].
吸烟导致的腺癌的存活和表现在不同的研究中有所不同,差异可能是由所分析的人群和所进行的比较中的异质性所解释的。
我们的研究有几个局限性。这是一项在一所大型区域性大学医院进行的单中心、回顾性、观察性研究。然而,在与癌症登记数据进行比较的基础上,我们认为研究人群具有我们地区的代表性。我们无法讨论所有在医院出现的肺癌病例。然而,这些病例中的绝大多数都被纳入了研究。漏诊病例主要为预后极差、无治疗结果的患者。一个潜在的偏差是低估了吸烟者的包年,因为这一信息可能是主观性的,这些信息是在最初和随后的医疗咨询期间收集的。
结论
我们证实女性对腺癌的易感性令人不安。该研究强调,根据吸烟状况,女性之间的表现存在重大差异,导致女性患者存在不同的“世代”。
对于从不吸烟的女性,我们假设疾病潜伏期延长,解释了通常的贬义表现,相对较晚的诊断和不良预后,尽管靶向治疗的出现和早期诊断可能会改变这一结果。相比之下,年轻的女性吸烟者吸烟少于男性,而且对她们来说手术是不可行的,她们的存活率非常低。这证明了一种特别具有侵略性的疾病形式,更大的易感性和加速癌变。
女性吸烟者和从不吸烟者之间临床表现的差异以及男性缺乏特异性提出了一个问题,即男性和女性之间以及女性吸烟者和女性从不吸烟者之间是否存在癌发生的差异。吸烟者和不吸烟者之间基因突变谱的变化可能是一个解释的开始[11,18,24],并为靶向治疗带来更好的治疗反应的希望(INTEREST (Iressa非小细胞肺癌试验评估Taxotere的反应和生存)研究)[28].诊断创新,如肿瘤身份证的开发,可以促进这些量身定制的治疗应用[29,30.].
这些结果为改善针对女性的预防措施提供了激励,并提醒初级保健医生注意从不吸烟的女性患腺癌的风险。
致谢
我们感谢所有参加会议的医生,以及格勒诺布尔大学医院肿瘤协调中心和阿尔卑斯癌症网络的成员。我们非常感谢A. Foote(格勒诺布尔临床研究中心,INSERM CIC03,格勒诺布尔,法国)和S. Carrodus(自由译者,格勒诺布尔,法国)对手稿进行翻译和批判性编辑。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这份手稿的翻译和关键编辑得到了礼来实验室(法国surenes)的支持。
权益声明书
研究本身的兴趣声明可以在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2010年12月13日。
- 接受2011年5月4日。
- ©2011人队