抽象的
目前没有任何信息目前可以在可注射的二线药物对多药(MDR)和广泛的耐药性(XDR)结核(TB)患者的治疗结果的影响。
为了研究这个问题,大型系列耐多药和广泛耐药结核病病例确诊爱沙尼亚,德国,意大利和1999年至2006年间俄罗斯联邦(天使长州)进行了分析。所有的研究地点,根据世界卫生组织的建议进行药敏试验对一线和二线抗结核药物,实验室质量保证和治疗投递。
出于4,583文化确诊病例,240 MDR-48 XDR-TB病例记录了一个明确的结果(成功治疗,死亡,失败)。其中耐多药和广泛耐药结核病例,卷曲性产生衰竭而死亡比卷曲霉素敏感案件比例较高。(:比值比3.51对数回归分析)耐卷曲霉素独立与不利的结果相关联。
在治疗的患者和广泛耐药抗药性结核病,向注射药物卷曲霉素抗性是为在这个队列治疗失败的独立预测因子。作为结核分枝杆菌世界各地的耐药性正在增加,迫切需要新的干预措施来抗击结核病。
广泛耐药(XDR)结核病(TB)被定义为抵抗至少利福平和异烟肼,加上抗任何氟喹诺酮与在三个注射抗结核药至少一种(卷曲霉素,卡那霉素,丁胺卡那霉素或)1-4..多药抗性(MDR)-TB定义为至少具有至少利福平和异烟肼的抵抗力。南非德国渡轮渡轮镇后XDR-TB爆发的初步报告建议XDR-TB可能几乎不可抵押4.-6..XDR-TB定义药物是那些认为在MDR-TB病例中实现成功结果必须的那些1-4..由于广泛耐药结核仍然是一种新描述的疾病,关于不同种类抗结核药物在其治疗中的作用的证据很少,而且在缓慢积累。
在证明XDR-TB患者比MDR-TB的死亡风险较高4.那7.那8.两肺结核网(TBNET)的研究9.那10表明:1)对额外的一线药物(除了Isoniazid和利福平)的抗性是不良结果的预测因子9.;2)对氟代喹啉的抗性有助于这些病例的死亡风险和失败的风险增加10.但是,目前没有任何信息可以在MDR-或XDR-TB病例中的治疗结果对可注射的二线药物的影响。
方法
耐药性和治疗结果的数据在德国(Borstel,慕尼黑,高廷,大汉斯多夫和Bad-莱普斯布林)和意大利(松达洛,米兰和2003年至2006年连续被结核病临床参考中心确诊的所有4,583培养确诊的肺结核病例进行回顾罗马),2001年和2004年在爱沙尼亚(塔林和塔尔图),并与1999年在俄罗斯联邦之间的2001年(大天使州)4.那9.那11那12.使用了世界卫生组织(世卫组织)对耐多药结核、广泛耐药结核和治疗结果(治疗成功、死亡、失败、缺省和转移)的标准定义9..该分析的纳入标准包括记录了明确治疗终点(治疗成功、治疗失败或死亡)的实验室确认的多药或广泛耐药结核的所有288例病例。如果病例不符合确认的耐多药或广泛耐药结核的定义,或者如果他们是确认的耐多药或广泛耐药结核病例,但没有明确的治疗结果记录,则被排除。因此,没有明确结果的耐多药和广泛耐药结核病例被排除在分析之外,包括77例(18%)仍在接受治疗,57例(13%)违约,3例(0.7%)转诊。
为了评估包含和排除基团,可以偏压结果之间的电位差进行分析。未发现显著差异MDR-和XDR-TB病例包括和多变量分析排除主人口统计变量(年龄,性别和移民身份)或药物的数量之间的哪个Mycobacteriun肺结核菌株是抗性的。
根据世卫组织的建议,质量有保证的实验室对一线抗结核药物(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺)和二线抗结核药物进行了药敏试验,并在世卫组织超国家参考实验室(罗马、米兰、博尔斯特尔、慕尼黑- gauting、斯德哥尔摩(瑞典)和奥斯陆(挪威)13那14.在所有网站上,根据世卫组织建议对治疗MDR-和XDR-TB病例进行治疗的方案。每个地点都可以在研究期间获得所有类别的二线药物(可注射剂Amikacin,辣椒霉素和卡那霉素;氟喹诺酮类;和口腔蛋白质醚类/普罗米酰胺,对氨基溶血酸和环丝氨酸)。在除了石天构oblast之外的所有位置都有第三线试剂(Amoxicillin /克拉维酸,克拉霉素,Clofazimine)。
分析可注射二线药物(卷曲霉素、卡那霉素或阿米卡星)耐药的流行情况。结果比较采用卡方检验(分类变量)或非配对t检验(连续变量)。进行Logistic回归分析。统计分析包括以下变量:国家、性别、诊断时的年龄、移民身份、DST结果(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、任何氟喹诺酮类、阿米卡星、曲霉素、卡那霉素)、治疗结果和耐多药或广泛药结核状况。
该研究得到了协调中心(世卫组织结核病和肺病合作中心,意大利S. Maugeri贸易基金会)伦理委员会的批准。患者的机密性是通过只向治疗医生以外的所有研究人员传播编码信息来保证的。
结果
在4,583例培养确诊病例中(意大利:n = 2,140;德国:n = 748;爱沙尼亚:n = 900;大天使州:n = 795), 361例(7.9%)为耐多药结核,64例(1.4%)为广泛耐药结核。其中240例(66.5%)耐多药结核病例(意大利:n = 26;德国:n = 27;爱沙尼亚:n = 153;大天使州:n = 34)和48例(75%)广泛耐药结核病例(意大利:n = 4;爱沙尼亚:n = 44)有明确的结果记录并纳入分析(表1)⇓和2⇓).在288例分析案件的最终样品中,124例(43%)病例抵抗一个或多个第二线注射剂。总共,43例(15%)病例对氨基锡,34(12%)至辣椒霉素和156(54%)至Kanamycin。在具有对二线注射物的任何抗性的情况下,52次耐抗体(35-25-2个化合物和全部三种)。
广泛的耐药结核病(XDR-TB)和多药结核(MDR-TB)易感易感和抗性的耐毒性二线药物(意大利,意大利和俄罗斯联邦(Arbangels Oblast)易抗性和多药结核(MDR-TB)病例
的240耐多药结核病例和最终结果报告病例的比例对卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星(n = 23) 9.6%, 45.8% (n = 110)和8.7% (n = 21),分别和48广泛耐药结核病例的22.9% (n = 11), 95.8%(46例)和45.8% (n = 22),分别。
在288例样本中,艾滋病毒血清阳性患者的比例很低:耐多药结核240例中有10例(4.2%),广泛耐药结核48例中有1例(2.1%)。hiv感染患者的结果没有显著差异。
卷曲霉素抗性MDR-TB病例得到衰竭和死亡的比卷曲霉素敏感的人(14(60.9%)的23的比例较高与61(28.1%)217分;p = 0.0013)。患者的不利结果是相似的易感性与卡那霉素和阿米卡星耐药:110人中38人(34.5%)与130(p = 0.31)的37(28.5%),21个(28.6%)(28.6%)与6.9.(31.5%) out of 219 (p = 0.78), respectively.
此外,耐药于多种可注射药物的患者更可能达到不利的结果。在整个样品中,37个(33%)在112例中抵抗一个注射剂有一个不利的结果与29(55.7%) out of 52 cases resistant to more than one injectable drug (odds ratio (OR) 2.56, 95% confidence interval (CI) 1.24–5.31; p = 0.006). In MDR-TB cases, adverse outcomes appeared in 25 (28.7%) out of 87 single-injectable resistant cases与15(51.7%)在29例多重注射的抗性病例中(或2.66,95%CI 1.03-6.9; p = 0.024),25个(48%)中的XDR-TB与14例(60.8%)23例(或1.69,95%CI 0.46-6.25; P = 0.37)。
逻辑回归分析被用来比较的结果为敏感案件与耐每个注射剂。Resistance to capreomycin was the only independent variable significantly associated with unfavourable outcome (OR 3.51, 95% CI 1.67–7.36; p = 0.001), while resistance to amikacin (OR 1.76, 95% CI 0.91–3.39; p = 0.09) and kanamycin (OR 1.57, 95% CI 0.96–2.57; p = 0.07) achieved border-line significance. After adjustment for covariates (country, sex, immigrant status and age), the corresponding ORs did not significantly change. Resistance to capreomycin (OR 3.29, 95% CI 1.41–7.69; p = 0.006), amikacin (OR 0.83, 95% CI 0.36–1.9; p = 0.66) and kanamycin (OR 0.81, 95% CI 0.44–1.47; p = 0.49) were similar after adjustments. Furthermore, a comparison of outcomes between cases susceptible to all three injectables与对一、二、三种注射药物耐药的病例进行了治疗(表2)⇑).在这项分析中,治疗结果并没有随着耐药药物数量的增加而降低。
讨论
本研究的结果表明,尤其是卷曲霉素耐药,显著增加了多药和广泛耐药结核病例的死亡和治疗失败的风险,而卡那霉素或阿米卡星单独耐药似乎并不是不良预后的重要指标。虽然这项研究并没有表明对不止一种注射药物的耐药性会导致显著的不良结果,但更大的样本将有助于澄清是否在具有额外耐药性的病例中确实存在不良结果的趋势。对于已经对氟喹诺酮类耐药的广泛耐药结核病例,失去多种二线注射药物对结果的影响似乎较小。
该研究的优势包括:大量样品大小,高质量的实验室数据(所有XDR-TB定义药物测试和DST为质量控制)以及提供至少两项研究环境,爱沙尼亚和石菖蒲over的代表数据的能力(其中研究中包含所有诊断的病例)。目前的结果可能被认为是强大的,因为主要协变量的统计调整没有显着改变或更改。此外,研究的局限性包括:1)无法评估其他因素,包括提供者治疗实践的可变性以及可能会混淆结果的额外共用条件(除艾滋病毒)的存在性;2)尽管队列大规模,但在每种可注射药物的分层进行时,数量很小。
目前,应谨慎总是解释与XDR-TB病例数据时使用。事实上,普遍接受的标准化的方法来检测浓度和方法与疾病以及质量保证体系临床相关,包括二线药物水平测试,还不存在9..来自其他耐多药和广泛耐药结核热点的进一步信息(例如需要韩国,中国,印度和秘鲁,以确认目前报告的调查结果。对XDR-TB定义药物和LINEzolid发挥的作用的比较分析将进一步有助于阐明它们在影响治疗结果方面的相对重要性。
在广泛耐药结核病界定药物中,利福平、氟喹诺酮类药物和氨基糖苷类药物也用于治疗结核病以外的疾病10那15.先前提到的TB治疗成功的药物发挥的关键作用表明,迫切需要敏感医学界对对其他感染的合理使用这些救命化合物。这对于在具有高发病率的国家的上下呼吸道感染的氟喹诺酮类药物尤其重要10那11.直到来自大型预期临床研究的新数据,应根据特定药物在改善观察队队伍改善治疗成功方面的新证据,制定关于治疗MDR-和XDR-TB的额外指导。研究,例如这里呈现的研究。
总之,目前的研究是第一个评估二线注射抗结核药物对耐多药和广泛耐药结核病例治疗结果的贡献。研究结果表明,在接受调查的国家中,对二线注射药物的耐药性在耐药病例中普遍存在。在目前的研究中,卷曲霉素作为一种有效的治疗药物的缺失似乎是不良治疗结果的一个重要预测因素。在考虑任何建议之前,这一发现对临床管理的影响需要更详细地探讨;然而,应该强调需要咨询所有耐多药结核病和广泛耐药结核病病例的临床专家,因为早期和有效的干预增加了治疗成功的机会。
在这种情况下,两个并联作用在程序水平至关重要:1)加强现有结核病对照活动,以防止新型多药抗性和广泛的耐药结核病;2)提高国家能力诊断和治疗现有耐药案件的能力,以便为患者提供最大的机会实现成功的结果。在全球一级,必须迫切地促进现有化合物的合理用途,以保护其效用,以治疗最困难的结核病案件,并加强努力开发新的干预措施(包括新药和疫苗)以更有效地对抗结核病。
兴趣表
没有宣布。
致谢
TBNET(欧洲结核病试验网络)小组成员如下。J. Ortmann (Bad Lippspringe医院,Bad Lippspringe,德国);D. Kirsten (Grossansdorf医院,Grossansdorf,德国);S. Ruesch-Gerdes(超国家参考实验室,Borstel,德国);F. Piana (S. Raffaele医院,意大利米兰);A. Gori(米兰大学,意大利米兰);L.R. Codecasa和M. Ferrarese (Villa Marelli Institute,米兰,意大利);O.S. Toungoussova(意大利卡萨诺·德尔·穆尔奇基金会和俄罗斯联邦大天使大学);G.费拉拉(佩鲁贾大学,意大利佩鲁贾);A. Matteelli(布雷西亚大学,意大利布雷西亚); S. De Lorenzo, P. Troupioti and G. Besozzi (Sondalo Hospital, Sondalo, Italy); L. Fattorini and E. Iona (Supranational Reference Laboratory and Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy); A. Gualano, P. De Mori, N. Bevilacqua and E. Girardi (INMI L. Spallanzani, Rome, Italy); M. Danilovits and V. Hollo (National Tuberculosis Programme, Tartu, Estonia); A. Mariandyshev (Archangels University, Archangels, Russian Federation).
- 收到了2008年2月25日。
- 公认2008年3月14日。
- ©ers Journals Ltd