摘要
目前尚无关于注射二线药物对耐多药结核病(MDR)和广泛耐药结核病(XDR)患者治疗结果影响的资料。
为了调查这一问题,对1999年至2006年期间在爱沙尼亚、德国、意大利和俄罗斯联邦(大天使州)诊断的大量耐多药结核病和广泛耐药结核病病例进行了分析。所有研究地点都按照世界卫生组织的建议,对一线和二线抗结核药物进行了药敏测试、实验室质量保证和治疗提供。
在4583例培养确诊病例中,240例耐多药结核病病例和48例广泛耐药结核病病例有明确的结果记录(治疗成功、死亡、失败)。在耐多药结核病和广泛耐药结核病病例中,卷曲霉素耐药比卷曲霉素敏感病例的失败和死亡比例更高。对卷曲霉素耐药与不良结局独立相关(logistic回归分析:优势比3.51)。
在多重耐药和广泛耐药结核病患者的治疗中,对注射药物卷曲霉素的耐药性是该队列治疗失败的独立预测因素。作为结核分枝杆菌全世界的耐药性正在增加,迫切需要新的干预措施来抗击结核病。
广泛耐药结核病(XDR)定义为至少对利福平和异烟肼耐药,加上对任何氟喹诺酮类药物和至少三种注射用抗结核药物(曲霉素、卡那霉素或阿米卡星)中的一种耐药。1- - - - - -4.耐多药结核病定义为至少对利福平和异烟肼耐药。在南非Tugela Ferry镇爆发广泛耐药结核病后,来自多个来源的初步报告表明,广泛耐药结核病可能几乎无法治愈4- - - - - -6.广泛耐药结核病定义药物被认为是在耐多药结核病病例中取得成功结果所必需的药物1- - - - - -4.由于广泛耐药结核仍然是一种新近发现的疾病,关于不同类型抗结核药物在治疗中所起作用的证据很少,而且在慢慢积累。
证明了广泛耐药结核病患者比耐多药结核病患者有更高的死亡和衰竭风险4,7,8,两项结核病网络(TBNET)研究9,10结果表明:1)对其他一线药物(异烟肼和利福平除外)的耐药是不良结局的预测因子9;2)对氟喹诺酮类药物的耐药性增加了这些病例的死亡和衰竭风险10.然而,目前没有关于注射二线药物对耐多药结核或广泛耐药结核病例治疗结果影响的资料。
方法
对2003年至2006年期间德国(博尔斯特尔、慕尼黑-高廷、格罗斯山斯多夫和巴德-里普斯普林治)和意大利(桑达洛、米兰和罗马)结核病临床参考中心连续诊断的所有4,583例培养确诊结核病病例的耐药性和治疗结果数据进行了审查,2001年至2004年爱沙尼亚(塔林和塔尔图)以及1999年至2001年俄罗斯联邦(阿尔汉格斯州)的耐药性和治疗结果数据进行了审查。4,9,11,12.使用了世界卫生组织(WHO)对耐多药结核病、广泛耐药结核病和治疗结果(治疗成功、死亡、失败、违约和转移)的标准定义9.本分析的纳入标准包括所有288例经实验室确诊的MDR- tb或XDR-TB病例,这些病例均有明确的治疗终点记录(治疗成功、治疗失败或死亡)。不符合确诊的MDR- tb或XDR-TB定义的病例,或确诊的MDR- tb或XDR-TB病例但没有明确的治疗结果记录的病例被排除在外。因此,没有明确结果的MDR- tb和XDR-TB病例被排除在分析之外,包括77例(18%)仍在接受治疗,57例(13%)违约,3例(0.7%)转诊。
进行了分析,以评估纳入组和排除组之间可能导致结果偏差的潜在差异。MDR- tb和XDR-TB病例在主要人口统计学变量(年龄、性别和移民身份)或用于治疗的药物数量的多变量分析中没有发现显著差异Mycobacteriun肺结核菌株是耐药的。
根据世卫组织的建议,由质量有保证的实验室对一线抗结核药物(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺)和二线抗结核药物进行了药敏测试,并在世卫组织超国家参考实验室(罗马、米兰、博尔斯特尔、慕尼黑-高丁、斯德哥尔摩(瑞典)和奥斯陆(挪威)进行了重新测试。13,14.在所有地点,治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病病例的方案都根据世卫组织的建议根据DST结果进行了调整。在研究期间,每个地点都可以获得所有类别的二线药物(注射药物阿米卡星、卷曲霉素和卡那霉素;氟喹诺酮类原料药;以及口服制剂乙硫酰胺/原硫酰胺、对氨基水杨酸和环丝氨酸)。除Archangels州外,所有地区都有三线药物(阿莫西林/克拉维酸、克拉霉素、氯法齐明)。
分析注射用二线药物(卷曲霉素、卡那霉素或阿米卡星)耐药的流行情况。结果比较使用卡方检验(分类变量)或未配对t检验(连续变量)。进行Logistic回归分析。统计分析包括以下变量:国家、性别、诊断时的年龄、移民身份、DST结果(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、任何氟喹诺酮类药物、阿米卡星、曲霉素、卡那霉素)、治疗结果以及MDR-或XDR-TB状态。
这项研究得到了协调中心(世卫组织结核病和肺部疾病合作中心,S. Maugeri Tradate基金会,意大利)伦理委员会的批准。除治疗医师外,仅向所有调查人员传递编码信息以确保患者保密。
结果
4583例文化确诊病例(意大利:n = 2140;德国:n = 748;爱沙尼亚:900人;Archangels Oblast: n = 795), 361例(7.9%)为耐多药结核,64例(1.4%)为广泛耐药结核。其中240例(66.5%)耐多药结核病例(意大利:n = 26;德国:27人;爱沙尼亚:153人;大天使州:n = 34)和48例(75%)广泛耐药结核病(意大利:n = 4;爱沙尼亚:n = 44)有明确的结果记录,并被纳入分析(表1⇓和2⇓).在288例进行分析的最终样本中,124例(43%)对一种或多种二线注射剂耐药。共有43例(15%)对阿米卡星耐药,34例(12%)对曲霉素耐药,156例(54%)对卡那霉素耐药。在对二线注射剂有耐药性的病例中,52例对一种以上注射剂有耐药性(35例对两种化合物有耐药性,17例对三种化合物都有耐药性)。
在报告的240例有明确结果的耐多药结核病例中,对曲霉素、卡那霉素和阿米卡星耐药的比例分别为9.6% (n = 23)、45.8% (n = 110)和8.7% (n = 21),在48例广泛耐药结核病例中,分别为22.9% (n = 11)、95.8% (n = 46)和45.8% (n = 22)。
在288例病例样本中,艾滋病毒血清阳性患者的比例较低:240例耐多药结核病例中有10例(4.2%),广泛耐药结核病例中有48例(2.1%)。艾滋病毒感染患者的结果无显著差异。
抗卷曲霉素耐多药结核病患者的失败和死亡比例高于对卷曲霉素敏感的患者(23例中有14例(60.9%))与217人中61人(28.1%);p = 0.0013)。易感患者的不良结果相似与对卡那霉素和阿米卡星耐药:38 (34.5%)/ 110与130人中37人(28.5%)(p = 0.31), 21人中6人(28.6%)与219名(p = 0.78)中分别有69名(31.5%)。
此外,对一种以上注射药物耐药的患者更有可能获得不利的结果。在整个样本中,112例仅对一种注射剂耐药的病例中有37例(33%)有不良结果与52例中29例(55.7%)对一种以上注射药物耐药(优势比(OR) 2.56, 95%可信区间(CI) 1.24-5.31;p = 0.006)。在耐多药结核病例中,87例单次注射耐药病例中有25例(28.7%)出现了不良结局与29例多重注射药物耐药病例中15例(51.7%)(OR 2.66, 95% CI 1.03-6.9;p = 0.024),对于广泛耐药结核,25个国家中有12个(48%)与23例中14例(60.8%)(OR 1.69, 95% CI 0.46 ~ 6.25;p = 0.37)。
采用logistic回归分析比较易感病例的结果与对每一种注射药物都有抗性。对卷曲霉素耐药是唯一与不良结局显著相关的独立变量(OR 3.51, 95% CI 1.67-7.36;p = 0.001),而阿米卡星耐药(OR 1.76, 95% CI 0.91-3.39;p = 0.09)和卡那霉素(OR 1.57, 95% CI 0.96-2.57;P = 0.07)达到边界显著性。调整协变量(国家、性别、移民身份和年龄)后,相应的or无明显变化。对卷曲霉素的耐药性(OR 3.29, 95% CI 1.41-7.69;p = 0.006),阿米卡星(OR 0.83, 95% CI 0.36-1.9;p = 0.66)和卡那霉素(OR 0.81, 95% CI 0.44-1.47;P = 0.49)调整后相似。 Furthermore, a comparison of outcomes between cases susceptible to all three injectables与对一种、两种和三种注射药物耐药的病例进行了治疗(表2⇑).在这项分析中,治疗结果似乎并没有随着病例耐药药物数量的增加而变差。
讨论
本研究的结果表明,在耐多药结核和广泛耐药结核病例中,对capreomycin的耐药尤其显著增加死亡和治疗失败的风险,而单独对卡那霉素或阿米卡星的耐药似乎不是不良预后的重要指标。虽然该研究没有表明对多种注射剂的耐药性会导致明显较差的结果,但更大的样本将有助于阐明在有额外耐药性的病例中是否确实有较差的结果的趋势。对于已经对氟喹诺酮类药物耐药的广泛耐药结核病例,失去多种二线注射药物的影响似乎较小。
该研究的优势包括:大样本量、高质量的实验室数据(所有定义广泛耐药结核病的药物都经过测试,DST质量受控)以及能够提供至少两个研究环境的代表性数据,即爱沙尼亚和阿尔汉格尔斯州(所有诊断病例都包括在研究中)。目前的结果可能被认为是稳健的,因为主要协变量的统计调整没有显著改变or值。此外,该研究的局限性还包括:1)无法评估其他因素,包括提供者治疗实践的可变性和可能混淆结果的其他共病(除艾滋病毒外)的存在;2)尽管队列数量大,但当对单个注射药物进行分层时,数量很少。
目前,在解释与广泛耐药结核病例有关的数据时应始终保持谨慎。事实上,普遍接受的检测浓度的标准化方法和临床与疾病相关的方法以及质量保证体系,包括二线药物的熟练度检测,尚不存在9.来自其他耐多药结核病和广泛耐药结核病热点的进一步信息(如。韩国,中国,印度和秘鲁)需要证实目前报道的发现。对广泛耐药结核病界定药物和利奈唑胺所起作用的比较分析将进一步有助于澄清它们在影响治疗结果方面的相对重要性。
在广泛耐药结核病定义药物中,利福平、氟喹诺酮类药物和氨基糖苷类药物也用于治疗结核病以外的疾病10,15.前面提到的药物在结核病治疗成功方面发挥的关键作用表明,迫切需要使医学界认识到合理使用这些挽救生命的化合物来对抗其他感染。这对于在结核病高发国家使用氟喹诺酮类药物治疗上呼吸道和下呼吸道感染可能尤其重要10,11.在获得来自大型前瞻性临床研究的新数据之前,应根据观察性队列研究(如本文所介绍的研究)中关于特定药物在提高治疗成功率方面相对重要性的新证据,制定关于治疗MDR- tb和XDR-TB药物使用的额外指导。
总之,本研究首次评估了二线注射抗结核药物对MDR- tb和XDR-TB病例治疗结果的贡献。研究结果表明,在接受调查的国家中,对二线注射药物的耐药性在耐药病例中普遍存在。在本研究中,卷曲霉素作为一种有效的治疗剂的损失似乎是不良治疗结果的重要预测因素。在考虑任何建议之前,需要更详细地探讨这一发现对临床管理的影响;然而,应强调对所有耐多药结核和广泛耐药结核病例咨询临床专家的必要性,因为早期和有效的干预可增加治疗成功的机会。
在这方面,在规划一级,两项平行行动至关重要:1)加强现有的结核病控制活动,以预防新的耐多药和广泛耐药结核病病例;2)提高国家有效诊断和治疗现有耐药病例的能力,以便为患者提供获得成功的最大机会。在全球一级,必须紧急促进合理使用现有化合物,以保持其在治疗最困难的结核病病例方面的效用,并加紧努力开发新的干预措施(包括新药和疫苗),以更有效地防治结核病。
权益声明书
没有宣布。
致谢
TBNET(欧洲结核病试验网络)小组成员如下。J. Ortmann(德国Bad Lippspringe医院);D. Kirsten(德国Grossansdorf医院);S. Ruesch-Gerdes(德国博尔斯特尔超国家参考实验室);F. Piana(意大利米兰S. Raffaele医院);A. Gori(米兰大学,意大利米兰);L.R. Codecasa和M. Ferrarese (Villa Marelli研究所,米兰,意大利);O.S. Toungoussova(意大利卡萨诺·德尔·穆热基金会和大天使大学,大天使,俄罗斯联邦);费拉拉(佩鲁贾大学,佩鲁贾,意大利);A. Matteelli(布雷西亚大学,意大利布雷西亚); S. De Lorenzo, P. Troupioti and G. Besozzi (Sondalo Hospital, Sondalo, Italy); L. Fattorini and E. Iona (Supranational Reference Laboratory and Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy); A. Gualano, P. De Mori, N. Bevilacqua and E. Girardi (INMI L. Spallanzani, Rome, Italy); M. Danilovits and V. Hollo (National Tuberculosis Programme, Tartu, Estonia); A. Mariandyshev (Archangels University, Archangels, Russian Federation).
- 收到了2008年2月25日。
- 接受2008年3月14日。
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