文摘
一些原始的研究描述了临床症状的患病率和严重性原发性纤毛运动障碍(PCD)。这个系统回顾和荟萃分析旨在识别所有出版研究金刚石病人的临床表现,并描述他们的发病率和严重程度分层以年龄和性别。
我们搜索PubMed、Embase和斯高帕斯研究描述患者临床症状≥10 PCD。我们进行荟萃分析和多元回归解释异质性。
我们包括52研究描述共有1970名患者(10 - 168 /研究范围)。我们找到了一个先天性心脏病的患病率为5%。的报道特点,我们发现相当大的异质性(我2范围68 - 93.8%)计算加权平均数时患病率。即使考虑到解释性因素,最大的研究之间的差异的一部分症状患病率仍无法解释的症状。敏感性分析包括只有研究课程被诊断显示,患病率和非均质性相似的结果。
在研究设计上的巨大差异,选择研究人口和症状的定义可以解释症状患病率的异质性。为了更好地描述这种疾病,我们需要更大的、多中心、多学科、前瞻性研究,包括所有年龄组,使用统一的诊断和报告所有症状。
文摘
对PCD研究发现变异的临床表现;大型前瞻性研究需要http://ow.ly/Y5GC300Sw73
介绍
原发性纤毛运动障碍(PCD)是一种罕见的遗传疾病,影响纤毛结构和功能。与大多数孤儿疾病一样,PCD研究都集中在病理和诊断。纤毛运动导致严重受损的黏膜纤毛的清除和各种各样的症状主要影响呼吸系统(1]。排痰性咳嗽,鼻炎,反复上下呼吸道感染有被描述为主要症状(2,3]。从其他系统表现也被报道,大约一半的病人已经被描述与内脏逆位4]。此外,许多男性与纤毛运动固定精子在附睾的管道或纤毛功能障碍,导致不育(5]。该病的患病率估计1:20 00至000年40 [3),但它是诊断(6]。
信息系列金刚石主要是从案例的临床症状和nonsystematic评论反映了专家意见。有一些原始的研究;大多数人口包括一项小型研究,包括主要的儿科患者。原始出版物描述症状全谱的稀缺和很少有数据不太常见的症状。众所周知,在许多疾病症状随着年龄的发展和变化,而很少有研究金刚石不同年龄组患者描述和说明症状随时间变化的。PCD病人组成一个相对异质群体,诊断和管理方法不同中心(1,7]。PCD诊断仍然没有统一的国际和最推荐的测试没有在许多中心和国家,所以临床表现继续扮演重要的角色在PCD的诊断。
在本系统回顾和荟萃分析中,我们旨在识别所有已发表的研究呈现金刚石病人临床症状和体征并描述所有临床表现的报告发病率。这包括上、下呼吸道症状的患病率以及不太常见的临床表现。此外,我们的目的是描述的差异在不同年龄组的发病率和严重程度的发现。
方法
事先我们开发一个协议的系统回顾,以下各部分将描述。
搜索策略
我们在线数据库搜索PubMed、Embase和斯高帕斯识别描述患者临床表现PCD研究。为了建立一个搜索词识别尽可能多的研究,我们首先进行了试点搜索。我们寻找的研究,发表在1980年1月至2015年4月包括摘要发表。我们进行搜索,没有任何语言和研究设计的限制。
执行搜索使用以下条款:
PubMed:(((“出现综合症”[tiab]或[tiab]“原发性纤毛运动障碍”或“纤毛运动障碍”(tiab)或“不能移动的纤毛综合症”[tiab])或“纤毛运动障碍”(mh))和(“临床症状”(所有字段)或“临床表现”(所有字段)或“临床表现”(所有字段)))或(((“出现综合症”[tiab]或[tiab]“原发性纤毛运动障碍”或“纤毛运动障碍”(tiab)或“不能移动的纤毛综合症”[tiab])或“纤毛运动障碍”(mh))和(病人[tiab]或[tiab]主题或参与者[tiab]或“案例”[tiab]))和(“1980/01/01”[PDAT]:“2015/04/30”[PDAT])
Embase:“原发性纤毛运动障碍”/ syn或“原发性纤毛运动障碍”或“出现综合症”/ syn或“出现综合症”(“临床症状”:ab或临床表现:ab或临床表现:ab或病人:ab或主题:ab或案例:ab或参与者:ab)和([文章]/ lim或[文中/ lim[摘要]会议/ lim或(会议论文)/ lim)和[1980 - 2015]/ py
斯高帕斯:(((TITLE-ABS-KEY(原发性纤毛运动障碍)和PUBYEAR > 1979)或(TITLE-ABS-KEY(不能移动的纤毛综合征)和PUBYEAR > 1979)或(TITLE-ABS-KEY出现综合征)和PUBYEAR > 1979))和(TITLE-ABS-KEY(“临床症状”或“临床表现”或“临床表现”)和PUBYEAR > 1979))或(((TITLE-ABS-KEY(原发性纤毛运动障碍)和PUBYEAR > 1979)或(TITLE-ABS-KEY(不能移动的纤毛综合征)和PUBYEAR > 1979)或(TITLE-ABS-KEY出现综合征)和PUBYEAR > 1979))和(TITLE-ABS-KEY(病人或受试者或参与者或案例)和PUBYEAR > 1979))
识别所有符合条件的研究后,我们检查额外的引用的引用列表。我们使用尾注X5(汤森路透,费城,宾夕法尼亚州,美国)引用管理器。
金刚石病人的定义
我们定义PCD病人一样所有的病人报告的作者被诊断为PCD。这包括一个广泛的入选标准,从患者临床诊断与积极的结果从不同的可用的诊断测试(电子显微镜、光或高速视频显微镜、鼻一氧化氮(nNO)和遗传)。
研究选择
我们包含的信息包括研究临床表现患者的纤毛运动研究人口≥10个人。我们排除了出版物基于以下排除标准:不是原始研究,研究没有主题相关或不包含任何临床信息(如。描述诊断或遗传学),研究描述Joubert等罕见的纤毛综合症或Meckel-Gruber综合症。
我们决定包含最初通过筛选标题和摘要。从我们的飞行员搜索我们意识到许多研究包含临床表现的信息并没有明确清晰的标题或抽象。出于这个原因,我们决定屏幕的全文所有研究描述了一个原始研究金刚石病人的人口,因此有一个高概率包含临床信息的全文,即使不是在标题中提到的或抽象的。读完全文所有潜在的合格的研究,最终决定是否包括在审查是由两个审稿人。在最后一步的包容,我们排除了研究没有包含任何临床信息。两个评论家独立决定,在分歧的情况下,讨论后决定达成共识。
重叠的研究人群
我们确定了所有的研究可能会描述相同的人口研究,为了避免多次包括相同的病人在我们的审查。我们比较作者列表,原产国和部门的研究发生当我们注意到一个相当大的重叠,该研究人群中,我们总是包含在定量合成最近发表的研究,包括更多的病人的信息和/或更多的临床表现。当研究发表≥10年,我们包含了他们两个,因为我们相信几乎没有明显的重叠的机会。重叠的可能性还不清楚的地方,我们联系了研究者澄清。
数据提取
使用软件Epidata 3.1 (www.epidata.dk),我们从所有研究提取以下信息,包括重叠:作者publication-specific信息,研究特点和信息报告金刚石病人的临床表现。具体来说,我们提取的细节(出版如。作者名、杂志和出版和国家和特征(通讯作者)和研究中心如。多年的学习性能、研究设计、纳入和排除标准,研究人口规模,国家研究发生类型的诊所,参与者的年龄和年龄分层的临床表现)。其次,我们大量的信息中提取所有报告金刚石病人的临床表现,如内脏转位、上下呼吸道症状,新生儿症状和其他非呼吸道的发现(如。先天性心脏病或不孕)。我们提取影响个体的数量在每个研究和计算的流行报告临床表现。只有影响患者的百分比,我们计算的患者数量然后患病率的影响。
荟萃分析
我们使用一个随机效应模型为二项数据对转换后的患病率进行荟萃分析(Freeman-Tukey双反正弦转换)的临床表现(8- - - - - -10并评估异质性(我2)之间的研究11]。诊断原发性纤毛随着时间的推移发生了重大的演变,可以影响患者的特征包括在符合条件的研究。因此,我们小组进行荟萃分析,排除金刚石诊断研究仅仅是基于临床表现或诊断信息并不是可用的。
探讨异质性的原因然后安装多元回归模型考虑下面的解释因素一次:类型的诊所(一般儿科,儿科肺学,成人肺学,耳鼻喉科(ENT)诊所或其他),年龄的病人(成人、儿童或两者),出版年(前1994年出版,1995 - 2004年和2005年以来),包括的患者数量(< 20 21-50 51 - 100 - > 100名患者),研究设计(回顾性或潜在)和诊断的确定性水平(临床诊断、诊断证明电子显微镜或电子显微镜的诊断证明组合和其他测试(视频显微镜,nNO或遗传学))。研究的入选标准影响的流行一些临床表现被排除在荟萃分析和多元回归对这些特征。例如,研究描述出现综合症患者被排除在荟萃分析部位异常的患病率,支气管扩张和鼻窦炎。我们也排除了这些研究的荟萃分析先天性心脏病的患病率随着位置异常患者有先天性心脏病的概率高于患者部位solitus。统计分析了使用R软件3.2版本(www.r-project.org)使用元包(4.2版)和专门的命令metaprop metareg。
结果
搜索
排除重复的多个数据库(Pubmed、Embase或斯高帕斯)我们搜索了1210篇文章(图1)。首先,我们纳入和排除标准筛选通过阅读标题和摘要和排除1109篇文章。不可能找到16个研究摘要或全文。这导致了101篇文章。阅读全文后,我们排除了另一个49的文章;19没有包含任何临床信息和30有一大群重叠研究[4,12- - - - - -40]。
三双的研究部分重叠的研究人群,但独特的数据,因此都包含在定量合成。研究Pedersen和Stafanger(41)和Mygind和Pedersen(42描述不同的症状相同的人口。研究米c米肛门等。(43)和J还等。(44只有一小部分重叠和主要提供独特的信息。文章的年代hapiro等。(45)和D阿维斯等。(46在研究人群有部分重叠,但只有一个描述位置异常和其他更多的临床特点。最终,我们总共包括52研究。
研究特点
表1列出了包括研究和描述他们的特点。51的文章(2,41- - - - - -90年)和一个会议文摘(91年包括描述共有1970名患者,平均每个研究的38例数量(10 - 168)。将近一半的研究起源于儿科诊所或儿科肺学部门,11个来自ENT部门,从成人肺学四个部门和12个其他部门的,如诊断实验室、放射学和病理部门(表2)。三分之二的人只有研究。超过半数(56%)的研究发表在过去的10年里(2005年以来)。研究相对较少,大多数包括< 50个病人。大多数研究(n = 31)来自欧洲,10个来自亚洲,八个来自北美,两个来自南美和一个来自澳大利亚。17项研究包括独生子女(年龄< 18岁),三只包括成年人(年龄≥18年)和32研究描述混合年龄的人口研究,主要包括儿童,只有一些成年人。在这32个研究中,只有11个年龄组的临床数据分层描述。大多数研究回顾性评估症状(n = 37岁的71%)。PCD诊断成立以不同的方式:16个研究评估纤毛超微结构只使用电子显微镜和29个额外的诊断测试(一个或多个以下:nNO,视频显微镜和遗传学)。五个研究诊断病人只有临床表现;两个没有描述的诊断评估病人。 Most studies described situs anomalies (92%) and lower (92%) and upper (79%) respiratory symptoms. Other manifestations and health problems were seldom reported: 17 (33%) studies reported on neonatal respiratory distress, 13 (25%) on congenital heart disease, seven (14%) on infertility, three (6%) on hydrocephalus, two (4%) on retinitis pigmentosa and none on renal symptoms.
的临床表现
在线补充表S1描述了常见报告的临床表现包括患病率的研究中,通过原产国,包括研究人口重叠。对所有报道特点研究之间的患病率差异很大,我们的分析显示相当大的异质性(我2范围68 - 94%)。图2- - - - - -4和在线补充数据S1-S11描述症状的患病率在不同的研究。在以下文本和数字我们报告中所描述的所有症状5或更多的研究。
位置异常
41(79%)研究明确报道内脏转位和7只(14%)报告病人的心脏部位或使用术语部位ambiguus没有任何进一步的规范。计算发病率,我们总结这些症状在指定位置异常。排除的研究侧重于描述出现综合症患者,发病率高的位置异常(100%),位置异常的患病率在43个合格的研究范围从11%到90%(加权平均49%的异质性2= 71%;在线辅助图S1)。
下呼吸道症状
咳嗽在29(55.8%)研究和患病率从14%变化到100%的加权平均数为88%(在线补充图S2)。痰生产报告15 - 100%的病人(加权平均数89%)24(46%)研究中描述(图2)。下呼吸道感染,包括肺炎、也常见,27(52%)研究中报道的加权平均患病率为72% (15 - 100%;在线辅助图S3)。流行的支气管扩张(报告29(56%)研究排除研究集中在患者出现综合征)范围从9%到100%,加权平均数为56%(在线补充图S4)。异质性(我2)下呼吸道症状的发生率在咳嗽痰生产范围从89%到94%。
上呼吸道症状
鼻炎、鼻液溢或鼻塞评估28(54%)研究和流行率从9%到100%(加权平均数75%;在线辅助图S5)。中耳炎(有或没有积液)在26(50%)的研究报告,其患病率从23%变化到100%(加权平均数74%;在线辅助图S6)。鼻窦炎是在29日的研究报告(56%,排除研究关注出现综合征)的加权平均数为69% (10 - 100%;在线辅助图S7)。听力障碍在14(27%)的研究报道,流行范围从8%到100%(加权平均数36;图3)。插入垫圈被报道在12个(23%)研究和流行范围从5%到92%(加权平均数55%;在线辅助图S8)。鼻息肉在14个(27%)被描述研究的加权平均数为19%(范围3 - 60%;在线辅助图S9)。流行的异质性这些上呼吸道症状和健康问题从鼻息肉为68%到93%不等鼻炎和索环插入。
其他症状
图4显示先天性心脏病的发病率,这是唯一没有异质性特征(我2= 0%)的加权平均数为5%(从3%到8%不等),据报道在10个研究(19%,研究关注出现综合症患者除外)。17(33%)研究评估新生儿呼吸窘迫和患病率从15%变化到91%(加权平均数55%;在线补充图S10)不孕症在7(13.5%)出版物人口研究的成人或成人和儿童,这是只有在这些研究的成人患者中评估。流行范围从15%到79%(加权平均数30%;在线辅助图S11)。的七个研究报道不孕症,四分层性。在这四个研究中,58%的女性患有不孕症评估;据报道在三个研究中,100%的男性生育能力评估在这些研究雄性不育。的异质性在先天性心脏病患病率范围从0%到91%新生儿呼吸窘迫。在少量的其他症状报告研究复发性头痛、发烧和胃食管反流。 Other health conditions such as hydrocephalus and retinitis pigmentosa, which have been described as rare manifestations of PCD were only reported in three and two studies, respectively, and renal manifestations were not reported in any of the studies.
发病率的差异在不同的年龄段和症状的严重程度
分层描述的临床表现评估很少是由性别或年龄。11研究描述症状分别在成人和儿童通常包含少量的成年人,他们没有进一步分层分解成更小的年龄段。没有报道症状严重程度的信息。
子群荟萃分析
排除7研究只是基于临床表现诊断或者没有可用的诊断信息,子群荟萃分析在45研究用电子显微镜诊断证明,或电子显微镜加上其他的测试显示了类似的结果。加权平均数的普遍性、范围和异质性的所有症状群荟萃分析详细介绍了在线补充无花果S12-S25。
多元回归
多元回归表明,解释性因素考虑解释说只有一小部分的所有症状的研究之间的方差。年出版解释一些异质性的痰液生产和鼻窦炎,更高的患病率在2004年以前发表的研究(分别p = 0.06和0.005)。另一个因素,解释异质性的一部分是诊所的研究起源的类型。儿科肺学诊所和ENT诊所特别是显示听力障碍的患病率更高(p < 0.0001)相比普通儿科诊所。年龄的病人中也解释了异质性的一部分,位置异常、支气管扩张更常见的研究包括成人,成人和儿童,相比那些包括独生子女(分别p = 0.004和0.02)。在前瞻性研究支气管扩张也更常见(p = 0.03)。中耳炎和听力障碍患病率较高诊断研究中使用电子显微镜和其他测试相比,那些仅仅是基于临床症状诊断。详细的多元回归结果可以发现在网上补充表S2。
讨论
这是第一个系统回顾PCD病人的临床表现。我们发现5%的先天性心脏病患病率和广泛流行的所有其他临床症状。这种异质性无法用可用的解释性因素来解释。1210年只有7%的最初确定研究描述了该病的临床表现,和30报道重叠研究的人口。大多数研究是回顾性和小,平均每研究38例。他们常常源于专业部门(如。肺或ENT)和主要集中在上下呼吸道症状。不到一半的研究,包括儿童和成人报告了他们的分层的信息时代。没有研究描述症状严重程度。年出版,诊所的起源,包括患者的年龄,研究设计和诊断的确定性与症状发生率有关。
本研究的主要优势是方法论的方法:确定符合条件的研究,没有语言限制,我们执行搜索包括会议摘要。因为一些抽象没有提及临床表现,我们筛选所有文章的全文原始PCD研究人群,即使临床信息摘要中没有明确提出。这确保我们包括研究我们会错过了,如果我们采纳了自定义搜索协议。我们识别和排除研究的人口入选标准引入某些症状的患病率明显的偏见。另外,我们继续解释结果的异质性与所有可用的解释性因素进行多元回归,但是我们不能包括其他已知的可能因素,如作者的个人利益。PCD诊断改变了随着时间的推移,不同国家之间和中心。出于这个原因,我们进行诊断的灵敏度分析不包括所有的研究尚未证实使用推荐的测试。
我们限制我们的搜索研究1980年以来发表有几个原因。首先,年长的研究常常不在线或者不在线数据库有一个可用的抽象。第二,金刚石是由出现第一次描述了自1933年以来,许多事情已经改变了在诊断、理解和描述这种疾病。第三,金刚石在1980年之前的临床特征描述的研究,大多是案例报告或小型研究< 10位病人,无法满足我们的审查。
本文反映的局限性的限制包括研究,即研究设计不足和存在的重要选择和错误分类的偏见。关于研究设计,大多数研究都很小,只有病例系列研究,收集了病人的临床资料回顾性图表。三个主要来源的选择倾向明显,如下。1)诊断错误分类带来大变化的诊断标准中使用的研究,从临床诊断诊断建立了使用多个可用的测试(电子显微镜、视频显微镜、nNO和遗传学)。虽然仍然没有建立诊断金标准诊断纤毛运动,推荐的诊断算法大大改变了。为了解决这个问题,我们小组进行荟萃分析排除诊断的研究只是临床描述和我们测试可用的诊断信息作为一种可能的解释因素的多元回归的异质性。2)由于大多数研究源于专业诊所,预计患者更严重的症状包括这些研究人口不能代表所有的PCD的病人。3)许多研究有严格的入选标准,包括,例如,只有位置异常患者或耳炎的报道,这将增加表现的患病率与选择标准(即。位置状态和听力障碍)。因此我们排除研究的人口入选标准引入某些症状的患病率明显偏差(如。研究包括只出现综合症患者部位异常的患病率,鼻窦炎和支气管扩张)。误分类介绍了偏压时不一致的标准和不同的定义是用来检测和定义临床表现。大多数研究集中在从上下呼吸系统症状。其他症状很少报道,几乎没有研究报道症状分别为不同的年龄组。因此,它是不可能描述临床征象在整个生命历程的变化。症状严重程度的信息,比如咳嗽和痰量,频率并没有报道。数据被收集在不同的疾病;有的在诊断时,有的在稍后的后续任命。因为大多数研究遭受同样的设计缺陷,我们不适用任何质量评估标准来决定哪些研究包括荟萃分析。
由于相当大的异质性,计算平均加权的临床表现特征描述(除先天性心脏病)进行解释时应特别谨慎。可变性的荟萃分析进行量化患病率和发病率不给有效的估计。可能的解释因素未能解释这种非均质性进行测试。尽管如此,一些因素导致了解释的差异普遍存在的一些症状。年的出版反映了不同的诊断,还增加对纤毛运动的认识。年长的研究包括更多的严重疾病患者。年龄是最重要的一个因素在健康和疾病。位置异常和支气管扩张在成人患者中更常见,可能是因为案件没有位置异常或严重肺部疾病诊断在成年人,尤其是在过去。诊所的类型的研究人群是会影响报告的症状。支气管扩张的发现可能是高度受到研究设计; a standardised protocol for chest computed tomography (CT) imaging and the existence of two evaluators of results instead of one are among the most important factors that could explain the higher prevalence in prospective studies. Diagnostic certainty was associated with higher prevalence of upper respiratory manifestations (otitis media and hearing impairment) in studies with test-proven diagnosis. Mild hearing impairment can remain undetected unless specific tests are performed, which could be more common after test-proven diagnosis. In addition, it is possible that unspecific upper respiratory symptoms play a less important role in the differential diagnosis of PCD compared to situs anomalies and lower respiratory symptoms. The only outcome where the meta-analysis did not suggest heterogeneity (I2= 0%)是先天性心脏病,我们发现5%的发病率。这或许并不令人意外,因为严重的心脏病在大多数情况下是在童年早期诊断。因此很可能严重先天性心脏病是最不容易测量的偏见。支气管扩张的表现,听力障碍和不孕都是增加的频率随着时间的推移,敏感的统一应用测试检测(如。胸部CT扫描,分别听力图和精子分析)。变量“新生儿呼吸窘迫”可能是越来越多的回忆偏差随着患者年龄的增长。我们无法检测到多元回归分析(在线补充表S2)。然而,在一项研究中2),统一的方法应用于包括例前瞻性、新生儿呼吸窘迫的患病率要高得多(87%)相比,成人儿童(65%)。
在我们的研究中,方法上的变化包括研究不能解释异质性之间普遍存在的表现。我们相信异质性的流行是由各种各样的入选标准和标准化结果的不足,无法进行荟萃分析。另一个可能的解释是,纤毛运动的患者可能有几个独特的表型,类似于囊性纤维化患者(92年,93年和儿童哮喘94年,95年];中心之间的比例不同的表型可能有所不同。
我们审查强调了难以描述的全部临床征象PCD基于已发表的研究。未来的研究应符合以下标准:1)报告所有的临床表现,包括常见的越少;2)症状严重程度的评估指标;3)使用清晰、均匀的定义所有的临床表现;4)使用明确的入选标准研究人口;5)收集数据预期在指定时间点从诊断和评估持续一生;和6)分层分析的诊断的确定性程度PCD的病人。
这些标准可以通过执行完成患者的前瞻性设计良好的多中心研究仔细评估PCD诊断。另一个重要的资源将被国际PCD注册的框架已经建立在欧洲Union-funded Bestcilia项目(96年]。
这种仔细的系统回顾和荟萃分析金刚石发现相当多的研究之间的异质性的临床表现,不解释方法论的差异。人口大,精心挑选的进一步的前瞻性研究和定义良好的结果将允许更好地描述疾病,并可能定义不同表型的纤毛运动。
确认
我们要感谢珍妮Estill, Ekaterina Safroneeva和精英王(伯尔尼大学社会与预防医学研究所,伯尔尼,瑞士)为他们的帮助翻译出版的研究从芬兰、俄罗斯和中国。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:原发性纤毛运动障碍(PCD)研究社会和预防医学研究所的伯尔尼和南安普顿大学医院收到资金从欧盟第七框架计划在35404号EG-GA BESTCILIA(更好的实验筛选和治疗原发性纤毛运动障碍)。研究人员参与成本的网络行动BEAT-PCD (PCD)更好的证据提前治疗选择(BM 1407)。m . Goutaki J.S.卢卡斯和着力点Kuehni是欧洲呼吸学会的成员PCD金刚石诊断特遣部队(ERS tf188bet官网地址 - 2014 - 04)。最初支持Spycher由瑞士国家科学基金会奖学金(PZ00P3_147987)。支持m . Jurca由瑞士国家科学基金会(PDFMP3 137033)。莎朗·d·戴尔是由格兰特支持U54HL096458来自美国国立卫生研究院(NIH)通过黏膜纤毛的清除财团的遗传病,NIH罕见病研究办公室的计划在全国推进转化科学中心和国家心脏,肺和血液研究所。资金信息,本文已沉积的资助者打开注册表。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2015年11月19日。
- 接受2016年5月24日。
- 版权©2016人队