摘要
利奈唑胺治疗耐多药结核病的使用受到剂量和时间依赖性毒性的限制。最近,我们报道了一例利奈唑胺和克拉霉素之间的药代动力学药物-药物相互作用,导致利奈唑胺暴露增加。本前瞻性药代动力学研究的目的是量化克拉霉素对利奈唑胺暴露的影响。
受试者被纳入一项开放标签、单中心、单臂、固定顺序的药代动力学相互作用研究。在整个研究过程中,所有受试者都接受300 mg利奈唑胺,每天两次,连续与250 mg和500 mg克拉霉素共给药,每天一次。采用已验证的方法分析利奈唑胺和克拉霉素的稳态血清曲线,并计算药代动力学参数之间的差异。
与基线相比,联合给药500 mg克拉霉素(n=5)后利奈唑胺暴露中位数(四分位数范围)增加44% (23-102%,p=0.043),而250 mg克拉霉素无统计学意义。大多数患者对联合用药耐受良好;没有人出现严重的不良反应。1例患者报告常见毒性标准为2级胃肠道不良事件。
在本研究中,我们发现耐多药结核病患者联合使用克拉霉素后,利奈唑胺血清暴露量显著增加。药物-药物相互作用可能是p -糖蛋白介导的。由于患者间差异较大,治疗药物监测是确定个体效应大小的可取之选。
摘要
克拉霉素显著增加耐多药结核病患者的利奈唑胺血清暴露http://ow.ly/oYGK1
简介
耐多药结核病(耐多药结核病)是一种令人严重关切的传染病,特别是在结核病负担高的国家[1- - - - - -3.].耐多药结核病的治疗提出了挑战,如设计有效的二线抗结核方案,需要多种药物的组合和较长的治疗时间[4].按照世界卫生组织(世卫组织)的建议,这意味着强化期≥8个月,总治疗时间≥20个月[5].在强化期,耐多药结核病的治疗应包括至少四种可能有效的二线抗结核药物。来自第5组的其他药物,如利奈唑胺和克拉霉素,也可以使用,但它们在治疗耐多药结核病中的疗效尚不清楚[5].不幸的是,关于用这些药物治疗耐多药结核病的疗效的知识很少。
利奈唑胺是治疗耐多药结核病的一种很有前途的抗菌药物。然而,利奈唑胺治疗耐多药结核病的证据有限。疗效与结核分枝杆菌已经证明了在体外[6,在动物中[7]和病人[8- - - - - -10].最近的一项荟萃分析证实了这种疗效,但表明由于毒性,在处方利奈唑胺时必须谨慎;在所有被分析的患者中,近60%的患者经历了不良事件[11].不良事件,如贫血(38%)、周围神经病变(47%)、胃肠道副作用/症状(17%)、视神经炎(13%)和血小板减少(12%)均已报道,并限制了利奈唑胺的使用[11].减少利奈唑胺的剂量已被评价为试图降低毒性[12].每天≤600mg剂量的利奈唑胺比每天600mg剂量的利奈唑胺不良事件发生率低(47%)与75%),从而延长治疗时间[11].
克拉霉素在耐多药结核病的治疗中地位不那么突出。最小抑菌浓度(MIC)结核分枝杆菌被认为远远超过了可达到的血清浓度基于12株结核分枝杆菌[13].然而,已观察到较低的MICs (<2 mg·L−1),而克拉霉素在上皮衬液中的浓度往往高于血清,因此可将克拉霉素添加到治疗方案中[14].一些5类药物,如.利奈唑胺和克拉霉素可能需要在单一的耐多药结核病治疗方案中联合使用,尽管对这些药物的药物相互作用知之甚少。药物-药物相互作用可能损害治疗方案的疗效,或分别通过减少或增加暴露而增加毒性。
最近,我们报道了利奈唑胺和克拉霉素之间的药代动力学药物-药物相互作用,导致利奈唑胺暴露增加[15].血清利奈唑胺浓度升高可导致毒性,如时间和剂量依赖性严重骨髓抑制和多发性神经病。在一项荟萃分析中,将每天服用> 600mg利奈唑胺的队列与每天服用≤600mg的队列进行比较,贫血的概率更高(60%)与23%),白细胞减少(17%)与2%)和胃肠道症状(29%)与8%)在接受>600 mg利奈唑胺的队列中[11].这种毒性可能导致需要停止利奈唑胺治疗,严重限制了剩下的治疗方案。因此,这项前瞻性药代动力学研究的目的是量化克拉霉素对Beatrixoord结核病中心(Haren,荷兰)住院的成年耐多药结核病患者暴露利奈唑胺的影响。
方法
研究设计
本研究是一项开放标签、前瞻性、单中心、单臂、固定顺序、介入性药代动力学相互作用研究。这项研究是在Beatrixoord结核病中心进行的。所有研究对象都接受了耐多药结核病和合并症的标准治疗。耐多药结核病的治疗以世卫组织指南为基础[5]为每个患者量身定制。
主要目的是量化0 - 12 h浓度-时间曲线下的利奈唑胺面积(AUC他一直),不含克拉霉素,口服250毫克和500毫克克拉霉素,每日1次。次要目的是比较不同给药组合之间利奈唑胺和克拉霉素的药代动力学参数,并描述克拉霉素和利奈唑胺在耐多药结核病患者中联合给药的耐受性和安全性。
所有患者均给予书面知情同意书。研究方案得到了格罗宁根大学医学中心(荷兰格罗宁根)医学伦理审查委员会的批准。该研究已在clinicaltrials.gov上注册(标识号为NCT01521364).
主题
所有研究对象均年龄≥18岁,经标准微生物培养方法确诊为耐多药结核病。排除标准基于利奈唑胺和克拉霉素产品特性总结中提到的禁忌症和已知的药物-药物相互作用[16,17].怀孕或哺乳期的受试者被排除在研究之外;既往对利奈唑胺、任何大环内酯类抗生素或利奈唑胺或克拉霉素的任何辅料过敏;低钾血症;或同时接受p -糖蛋白调节剂。在荷兰国家分枝杆菌参考实验室(荷兰比尔托芬国家公共卫生与环境研究所)使用Middlebrook 7H10琼脂稀释法进行了药敏试验。
治疗
所有患者每12小时接受300 mg利奈唑胺治疗。在之前的研究中,我们发现该剂量可导致具有中位(四分位范围(IQR)) AUC的有效血清浓度他一直为57.6 mg·h·L−1(38.5 - -64.2毫克·h·L−1)及AUC他一直/MIC比值为452 (343-513)[12].克拉霉素以250 mg和500 mg的剂量加入治疗,连续2周,每天1次,按固定顺序(图1).来自碧翠索结核病中心的三宗个案,其中一宗已公布[15],预计500毫克克拉霉素将导致利奈唑胺暴露量约加倍,与标记剂量600毫克利奈唑胺暴露量相当,每天两次。
研究设计,显示利奈唑胺(LZD)和克拉霉素(CLR)的给药和取样计划。在研究之前、期间和之后,患者接受了耐多药结核病的标准医疗护理和治疗。
在基线时记录利奈唑胺全药代动力学曲线(未使用克拉霉素的利奈唑胺1周后),在接受利奈唑胺加250 mg克拉霉素2周后和利奈唑胺加500 mg克拉霉素2周后(图1).洗脱期1周后取槽样,洗脱期患者除标准治疗外仅接受利奈唑胺治疗,未接受克拉霉素治疗。
样本量来源于先前一项针对耐多药结核病患者的研究中的auc [12]以及在三个个案中观察到的接触量相对大幅增加([15];两个未发表的案例)。为了达到80%的理想功率,使用G* power 3.1计算至少5名患者的样本量(Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Germany)。根据Beatrixoord结核病中心以前的研究,估计辍学率为15%。为了弥补这一估计的退出,7名患者被纳入研究。
实验程序
基线利奈唑胺药代动力学曲线和1周洗脱期后的低谷在稳定状态下获得,这是在~ 3天后达到的[16].利奈唑胺和克拉霉素联合给药2周后,在稳定状态下评估药代动力学曲线,使药代动力学相互作用充分发展[18].分别于用药前及用药后1、2、3、4、8、12 h采集血样。第二剂利奈唑胺在最后一份血样后直接注射。患者没有接受标准化的膳食,但允许吃常规的早餐,这反映了常见的临床实践,因为食物不影响利奈唑胺的暴露[19].通过直接观察住院患者的治疗方案来确保依从性。
耐受性和安全性
由护士和主治医生对患者进行临床观察。至少每周进行例行检查,包括血液检查,作为持续标准护理的一部分,包括监测高乳酸血症和血液学异常,如血小板减少症和贫血症。所有患者均接受依普丁-α (Eprex;Janssen-Cilag, Leiden,荷兰)每周两次预先注射2000iu,作为标准治疗的一部分,以预防贫血。使用通用毒性标准(CTC)确定胃肠道副作用,评分为0-4级[22].在为期6周的研究中,未通过肌电图或振动感监测进行神经毒性不良事件的常规检测,因为这些影响已报道发生在中位16周(10-111周)后[23].在临床怀疑周围神经病变的情况下,咨询神经科医生,这是在Beatrixoord结核病中心的常见做法。此外,接受利奈唑胺的患者每月由眼科医生检查一次,这也是该中心的普遍做法。
药代动力学和统计分析
主要研究参数利奈唑胺AUC他一直,利用kinit软件中的梯形规则计算二次研究参数间隙、消去常数和消去半衰期(MWPharm 3.60;Mediware,格罗宁根,荷兰)[24].介绍了利奈唑胺和克拉霉素的药代动力学参数。最大血药浓度(C马克斯)定义为观察到的最高血清浓度和C最小值定义为药物摄入前的浓度。
假设AUC差异的中位数他一直与AUC比较他一直分别与250 mg或500 mg克拉霉素共给药后,使用相关样本Wilcoxon符号秩检验检测是否等于零。使用相同的相关样本Wilcoxon符号秩检验比较三条曲线的二次药代动力学参数。采用非参数方差分析Friedman检验检验克拉霉素对利奈唑胺暴露的剂量依赖性。所有统计评估均使用SPSS 20 (SPSS,芝加哥,伊利诺伊州,美国)进行。
结果
病人的特点
从2011年12月至2012年10月,Beatrixoord结核病中心收治了16名可能患有耐多药结核病的患者。这16例患者中有2例年龄<18岁,1例患者怀孕,1例患者正在参加另一项研究,1例患者的计划入院时间过短。这使得11名患者可以进行正式筛查。由于各种原因,四名患者未被纳入研究。在一个病人的DST显示正常的敏感性。在另一名患者中,由于静脉通路问题,没有获得静脉血样本;使收集三个完整的药代动力学曲线是不可能的。第三位患者被纳入另一项研究,最后一位患者被认为心理不稳定,不符合研究方案。该研究包括7名住院患者,其中5名适合进行评估。其中一名患者在第四周因医疗原因退出了研究。 The patient had a fever and was nauseous, probably due to an infected venous access port and possibly combined with side-effects of clarithromycin and other anti-TB medication, such as moxifloxacin. Another patient could not be evaluated due to a logistical problem with the study medication. The two patients who dropped out of the study were excluded from all analyses.
患者基线人口统计数据和药物敏感性试验结果见表1.入选对象的平均年龄(范围)为35岁(23-65岁),平均体重(范围)为66.8公斤(55.2-78.5公斤)。其中1例患者为hiv阳性,接受恩曲他滨/替诺福韦和雷替格拉韦治疗。三名患者来自索马里,一名来自土耳其,一名来自荷兰。
药代动力学和统计分析
从所有适合评估的患者(n=5)中,可以获得3个完整的血清药代动力学曲线。平均血清浓度-时间曲线见图2.基线中位AUC (IQR)他一直利奈唑胺36.3 mg·h·L−1(33.2 - -46.3毫克·h·L−1)中位体重为71.5 kg (IQR 56.8-72.0 kg)的患者,低于中位AUC (IQR)他一直为57.6 mg·h·L−1(38.5 - -64.2毫克·h·L−1),取自先前研究中体重中位数(IQR)为58.3 kg (52.7-62.8 kg)的患者[12].与基线相比,共给药克拉霉素后血清利奈唑胺浓度升高,但显示出较大的标准偏差。似乎对时间C没有影响马克斯达到,即。最大时间(t马克斯).
未使用克拉霉素、250mg克拉霉素和500mg克拉霉素时血清中利奈唑胺的平均浓度-时间曲线(n=5)。误差:sd.为直观起见,利奈唑胺与250mg克拉霉素的误差条已被省略。
本文介绍利奈唑胺和克拉霉素的药代动力学参数表2.与基线相比,中位AUC他一直利奈唑胺与500 mg克拉霉素联用后,利奈唑胺的发生率显著升高(p=0.043),而与250 mg克拉霉素联用后则无显著差异(p=0.686)。利奈唑胺与500 mg克拉霉素联用后,中位(IQR) AUC他一直与基线相比,利奈唑胺增加44%(23-102%)。此外,500 mg克拉霉素可显著提高C马克斯中位数(IQR)为48% (35-103%,p=0.043);然而,C最小值与基线相比,中位数(IQR)为50% (44-189%,p=0.080)。与利奈唑胺单独应用500 mg克拉霉素后利奈唑胺半衰期差异无统计学意义(p=0.138)。利奈唑胺和500 mg克拉霉素联合使用时,利奈唑胺清除率和消除常数较基线相比无统计学意义(均p=0.08)。使用Friedman检验可以检测到克拉霉素对利奈唑胺暴露的剂量依赖效应(p=0.091)。
耐受性和安全性
利奈唑胺和克拉霉素联用大多数患者耐受良好。所有患者均未出现贫血、周围神经病变、视神经炎或血小板减少等严重不良事件。1例患者在开始每日一次500mg克拉霉素治疗3天后出现CTC 2级胃肠道副作用。
讨论
在本研究中,我们发现克拉霉素显著增加利奈唑胺血清AUC他一直在耐多药结核病患者联合使用克拉霉素和利奈唑胺后。利奈唑胺与克拉霉素500 mg联合用药2周后,C马克斯利奈唑胺的含量显著增加~ 50%。利奈唑胺联合克拉霉素500 mg,每日1次,AUC显著升高他一直中位数为44%所有患者均无严重不良事件发生。然而,应该指出的是,患者预先接受了依丁-α作为标准治疗的一部分,这可能会掩盖贫血的副作用。
除了我们最近关于克拉霉素与利奈唑胺相互作用的报道外,没有其他关于这种药代动力学药物相互作用的报道。事实上,利奈唑胺迄今为止已知的几种药物相互作用之一是与利福平。利福平是一种著名的p -糖蛋白和细胞色素P450酶诱导剂,可降低危重患者的利奈唑胺血清水平[25].另一项研究在健康志愿者身上证实了这一发现[26,27].Gebhartet al。[25提示相互作用是由p -糖蛋白介导的,因为a在体外研究表明利奈唑胺不被细胞色素P450酶代谢[28].利奈唑胺与克拉霉素的相互作用也可能由p -糖蛋白介导,因为克拉霉素是一种著名的细胞色素P450 3A (CYP3A)4抑制剂,也是p -糖蛋白的有效抑制剂[29].p -糖蛋白是一种膜外排转运酶,在肠、肝和肾等多种组织中高度表达[30.].克拉霉素抑制p -糖蛋白流出泵可导致利奈唑胺水平升高,利奈唑胺可能是p -糖蛋白底物,通过抑制肠道部位和肾脏部位的p -糖蛋白。p -糖蛋白多态性可以解释我们观察到的一些患者间差异。然而,在最近的一项研究中Gandelmanet al。[27]引用了辉瑞公司未发表的文件数据,表明利奈唑胺不是p -糖蛋白底物。他们对利奈唑胺和利福平之间相互作用的观察假设是,CYP3A的表达大幅增加(通常对利奈唑胺清除有很小的贡献(0.7-10.5%),可能导致利奈唑胺暴露量的小幅下降[27].药物-药物相互作用的确切机制有待进一步研究。
与基线相比,联合使用克拉霉素和利奈唑胺导致利奈唑胺的清除率和消除常数有接近统计学意义的降低。这可能提示CYP3A或肾或肝p -糖蛋白流出转运体泵的抑制。然而,清除率的降低可能不能唯一解释利奈唑胺暴露量的增加。不幸的是,由于吸收阶段样品数量有限,不可能充分比较吸收常数和的数据t马克斯.由于患者没有静脉注射利奈唑胺,生物利用度的数据是不可用的。因此,很难得出结论,涉及抑制肠道p -糖蛋白流出转运蛋白,这可能导致吸收增加。
与克拉霉素共给药后利奈唑胺暴露的增加可能对临床实践有影响。较高的利奈唑胺AUC他一直可能导致利奈唑胺的毒性,这种药物经常导致不良事件,如时间和剂量依赖性的严重骨髓抑制和多发性神经病。严重的不良事件往往需要停止有效的抗耐多药结核病治疗,几乎没有其他选择。减少利奈唑胺的剂量可预防毒性。然而,应注意确保足够的利奈唑胺暴露,并补充关于利奈唑胺暴露是否过高、过低或在治疗范围内的信息,可能会有所帮助。治疗性药物监测有助于评估利奈唑胺减剂量后的剂量[12],特别是因为观察到的药物-药物相互作用显示出很大的患者间变异性。在资源有限的环境下,干血点采样可以解决常规治疗药物监测遇到的后勤问题[31].
在评估了克拉霉素和利奈唑胺在更大人群和更长的时间内的组合后,克拉霉素最终甚至可以用作利奈唑胺的助推器,相当于在联合抗逆转录病毒治疗中使用低剂量利托那韦作为助推器来改善蛋白酶抑制剂的暴露。相对便宜的克拉霉素可以减少昂贵的利奈唑胺的剂量,同时保持相同的暴露量,从而使毒性风险保持不变。由于耐多药结核病的最高患病率出现在资源有限的国家,这种增强策略可以使利奈唑胺治疗对更大的患者群体可行。这种成本降低甚至可能有助于呼吁使全球耐多药结核病控制负担得起[32].对利奈唑胺等世卫组织第5类药物的进一步研究,以及对脱氨胺等新药的评价[33]或旧药,如复方新诺明[34,是非常重要的。
总之,我们发现利奈唑胺的AUC增加了44%他一直在耐多药结核病患者中,利奈唑胺和克拉霉素每日500毫克联合使用后。利奈唑胺与克拉霉素的药动学相互作用可能由p -糖蛋白介导。需要在更大的队列中进行进一步研究,以深入了解所观察到的患者间差异,可能是由p -糖蛋白多态性引起的。在效应量可预测之前(可能借助p -糖蛋白多态性检测),治疗药物监测是确定个体效应量的可取方法。我们在这项研究中显示的药物-药物相互作用是在耐多药结核病高度流行的不太富裕的环境中通过降低成本使有效的抗结核药物利奈唑胺获得的重要一步。
脚注
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临床试验:本研究注册于clinicaltrials.gov标识符编号NCT01521364.
支持声明:本研究由(荷兰格罗宁根)资助。
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到信息披露www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年1月4日
- 接受2013年3月4日。
- ©2013人队