摘要
特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性且总是致命的疾病,被认为是在重复肺泡损伤后异常伤口愈合反应的遗传易感个体中出现的。引发纤维化过程的确切诱因尚不清楚。感染因子,包括病毒和细菌,具有引起肺泡上皮细胞损伤和凋亡的能力。相对较少的研究检查了感染在IPF中的作用。这些研究表明,病毒作为辅助因子在IPF的发生和发展中起着关键作用。也有一些证据表明病毒感染可能是IPF急性加重的一部分原因。细菌在IPF发病机制中所起的作用尚不清楚。来自其他呼吸系统疾病的研究表明,肺微生物组的改变与疾病有关,这些变化影响疾病行为。新兴的分子微生物学技术使研究肺部微生物群落变得更加容易。希望通过将这些技术与IPF患者的仔细纵向表型相结合,将有可能阐明细菌和病毒在疾病发病机制中所起的作用。 If infection plays a causal role in IPF then it is possible that therapeutic strategies, utilising currently available antiviral or antibiotic drugs, may be effective in modifying the course of this devastating condition.
介绍
虽然特发性肺纤维化(IPF)的发病机制尚不清楚,但这种疾病被认为是由肺泡伤口愈合机制不正常的个体反复发作肺泡损伤引起的[1]。这一模式表明环境因素和宿主因素在指规数中都有作用,而且很可能是两者之间的相互作用。最近的研究对IPF背后的复杂遗传学有了越来越多的了解[2,3.]。然而,尽管流行病学研究强调了几种环境暴露会增加患IPF的风险[4],在遗传易感个体中启动纤维化过程的统一触发器(或多个触发器)仍然未知。在通常的间质性肺炎(IPF的组织学相关性)中观察到的时间和空间异质性表明,重复性损伤可能是该疾病发病机制中的一个关键启动因素。在所有可能引起肺泡损伤的因素中,包括灰尘、污染、纤维(特别是石棉)和胃吸入物,在纤维化的情况下,最常见但最不被重视的可能是感染。最近的研究指出,宿主防御紊乱和对感染的易感性是IPF疾病进展的重要因素。PANTHER-IPF(强的松,硫唑嘌呤,和N-乙酰半胱氨酸:评估IPF反应的研究)研究清楚地表明,皮质类固醇和硫唑嘌呤的免疫抑制对IPF患者是有害的[5,6]。同时,对外周血转录组的分析强调了IPF中与宿主防御相关的一些基因的缺陷[7]。因此,这篇综述试图纠正这一平衡,并描述了感染在IPF的发病机制、进展和(急性)恶化中所起作用的现有知识。
IPF的感染及发病机制
长期以来,人们一直怀疑病毒在IPF的发病机制中起作用(表1),而众所周知,许多病人在出现呼吸道症状之前,曾出现病毒性前驱症状[24]。然而,支持病毒在IPF中发挥作用的证据很少,而且常常相互矛盾。丙型肝炎(HCV)是一种阳性RNA病毒,经常引起肝脏纤维化,导致肝硬化。一些病例报告和病例系列表明,HCV在IPF的发展中发挥了作用。在日本的一项研究中,66名患有IPF的受试者和9646名对照者eda等[8发现28.8%的IPF受试者有既往HCV感染的证据,而对照组只有3.66%。一个消除et al。[9从相反的方向解决了同样的问题。他们研究了6150名丙型肝炎患者和2050名乙型肝炎患者。在HCV组中,他们注意到10年和20年IPF的累积发病率分别为0.3%和0.9%。相比之下,HBV组中没有IPF病例。多因素分析提示高龄、吸烟、肝硬化均为IPF发生的独立危险因素。然而,许多研究未能证实这种关联[10]而有些研究仅仅证明了丙型肝炎病毒与一系列非纤维化呼吸系统疾病的关联[11]。这些研究之间的差异可能反映了HCV发病率的地理差异。研究之间缺乏一致的信号表明,HCV不太可能是IPF发展的重要触发因素。
除了全身性感染外,肺部还经常暴露于空气传播的病毒,从人体组织和动物模型中获得的越来越多的证据表明,这些病原体在IPF的发生和发展中起着机制作用。人类疱疹病毒(hhv)是一个广泛存在的DNA病毒大家族,包括常见的病原体单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、eb病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)和HHV-7和-8。Vergnonet al。[14],在第一项表明HHV与IPF之间存在关联的研究中,报道了13例IPF患者中有12例EBV血清阳性,而12例其他形式的间质性肺病患者中没有一例EBV血清阳性。其他几项研究也报告了类似的发现,与对照组相比,IPF受试者的肺活检和支气管肺泡灌洗(BAL)标本中EBV的发病率增加[15- - - - - -17,25]。虽然EBV是最常被研究的hhv,但T盎et al。[18更广泛地研究了一系列HHV家族成员,发现97%的IPF患者过去至少感染过一种HHV,而健康对照组只有36%。在他们的研究中,超过50%的IPF患者有证据表明过去感染过至少两种hhv。在IPF肺组织中进行的分子技术表明,在肺泡上皮内存在潜伏的溶解性hhv。有人认为,这种病毒的再激活在第一次受到损伤后对上皮细胞起到第二次打击的作用[26]。虽然这是一个有吸引力的假设,但应该强调的是,迄今为止所有的研究都是回顾性的设计,并且是在非常小的队列中进行的。此外,这些研究只证明了HHV与IPF的关联,而不是因果关系。
的局限性在活的有机体内到目前为止进行的人类研究,从动物纤维化模型中学到的东西是有指导意义的。鼠疱疹病毒68型(MHV-68)与人类疱疹病毒密切相关,与人类疱疹病毒一样,感染呼吸道上皮[27]。用MHV-68感染年轻健康小鼠不会导致肺纤维化。然而,当MHV-68与已知的纤维化刺激(如。博来霉素或异硫氰酸荧光素(FITC)),它会显著增强肺纤维化[20.,21]。这一观察结果证实了病毒感染可能是IPF发生的一个重要辅助因素。有趣的是,进一步支持人类数据的是,与未感染的动物相比,在纤维化攻击之前(用博来霉素或FITC)潜伏感染MHV-68的小鼠出现了夸张的纤维化反应[22]。这种纤维化的增加没有任何MHV-68再激活的证据。在小鼠中可能与IPF相关的其他观察结果包括,干扰素γ缺乏小鼠(模拟IPF患者肺部中发现的t辅助细胞2型主导细胞因子环境的动物)在单独感染MHV-68时发生纤维化[21]。同样,衰老但不年轻的小鼠(年龄在15-18个月之间,相当于人类年龄60-75岁)在感染MHV-68后也会发生肺纤维化[23]。
病毒和IPF疾病机制
病毒可能倾向于IPF发展的机制正开始被阐明。HHV诱导内质网应激和细胞凋亡在体外上皮细胞[28]。在活的有机体内,在人类IPF活检样本中,Lawsonet al。[29]显示潜伏性HHV与内质网应激和细胞凋亡标志物共定位[29]。这些通路的激活在IPF和与罕见遗传疾病Humansky-Pudlak综合征相关的肺纤维化的发展中得到了强调[30.,31]。在小鼠博来霉素模型中,慢性MHV-68感染导致胶原沉积、肿瘤生长因子(TGF)-β表达增加和表面活性剂蛋白合成改变[22]。同样,mhv -68诱导的老年小鼠肺纤维化与强效促纤维化生长因子TGF-β的上调有关[23]。
如果病毒感染在IPF的发生或进展中起重要作用,那么可能希望有效的抗病毒治疗将对IPF具有疾病修饰作用。病例报告中描述了通过抗病毒治疗稳定IPF的情况,尽管是在BAL或活检中有感染证据的个体中[18]。最近的E氮化镓et al。[32]报道了一项开放标签更昔洛韦在14名严重IPF和EBV-IgG血清学阳性受试者中的小型研究。经过2周的更昔洛韦治疗后,14名受试者中有9名在8周时至少在4项测量的综合结果中有3项有所改善。这些包括类固醇剂量的减少,强制肺活量的变化,以及DTPA(二乙烯三胺五乙酸)清除率的改善。研究规模小,开放标签设计,研究持续时间短,缺乏对照,所有这些都导致无法得出关于抗病毒治疗作为稳定IPF手段的有效性的任何结论。尽管如此,这项研究是具有挑衅性的,并为未来在IPF中进行更大规模的抗病毒治疗试验提供了依据。
IPF感染和急性加重
急性加重是指IPF患者发生的突如其来的、快速进展的呼吸损害的毁灭性发作[33]。组织学上,急性加重的特点是发现弥漫性肺泡损伤(DAD)。临床试验显示,此类事件每年影响4-15%的IPF患者,是IPF相关死亡的重要原因,3个月生存率<50% [34,35]。目前的国际诊断指南强调急性加重是隐源性的,只有在排除感染后才能确诊。许多损伤已被证明可引发IPF患者DAD的发展(病因已确定,目前的命名法排除了将此类发作定义为急性加重),特别是胸外科手术和药物。在IPF患者中,需要住院治疗的呼吸道感染带来的死亡风险与急性发作时的死亡风险没有区别[36]。事后剖析在这种情况下,检查通常会发现相关的DAD。鉴于目前依赖培养的临床微生物学技术缺乏敏感性,以及诊断急性病毒感染的工具有限,我们有理由假设,许多明显的急性加重发作仅仅是感染的后遗症。那么他们有证据支持这一观点吗?
在动物模型中,现在有充分的证据表明,病毒感染可以加剧已建立的纤维化,从而导致类似DAD的病变[37]。然而,在一项对43名IPF急性加重患者的研究中,Woottonet al。[13在绝大多数研究对象中,未能清楚地识别出病毒或其他感染引发的急性加重。43例IPF急性加重患者细菌培养阴性,病毒血清学阴性。随后对BAL液(BALF)进行PCR分析,发现4个样本呈鼻病毒、副流感或冠状病毒阳性。然而,在40例稳定的IPF患者的BALF液中,PCR未检测到病毒(p = 0.12)。除PCR外,Woottonet al。[13]继续使用泛病毒微阵列,发现了HSV、EBV的额外证据,有趣的是,在病情加重组中发现了12例输血传播病毒(TTV),而在病情稳定组中没有检测到病毒。样本的深度测序也用于寻找PCR或基于阵列的方法无法检测到的新病毒,但这没有发现任何其他病毒。虽然在稳定的IPF患者中没有发现TTV,但在急性肺损伤的对照队列中发现了相似的发病率。因此,作者得出结论,他们的发现可能只是反映了严重潜在炎症的后遗症,而不是证明病毒感染与IPF急性加重之间的联系。同样,一项对8名死于IPF急性加重的患者肺部基因转录谱的研究也未能发现病毒感染中可能出现的特征[38]。然而,与其他呼吸系统疾病的急性发作不同,IPF的急性发作通常更为隐蔽[39]。因此,到发病时,可能已无法检测到任何触发病毒。
细菌在IPF发病机制中的作用
虽然有一些证据表明病毒在IPF发病机制中的作用,但细菌的任何作用都不太确定。唯一的观测证据来自于Richter等.[40],她在2008年证实BAL培养呈阳性(对已知病原体包括嗜血杆菌,链球菌和假单胞菌22例稳定IPF患者中的8例。最近,一项大型多中心、随机、安慰剂对照研究评估了12个月的septrin作为IPF治疗的预防性使用[41]。作者报告说,当比较septrin和安慰剂时,肺活量变化的主要终点没有差异。虽然研究中有很多人退出了septrin组,事后分析表明,在治疗依从性受试者中,septrin导致感染和死亡率降低。这一观察结果,再加上IPF中细菌性呼吸道感染的高死亡率,表明细菌可能在推动IPF疾病进展中发挥作用。
对细菌在IPF发病机制中的作用缺乏兴趣,主要是因为长期以来认为下气道是无菌的,但这是不正确的。最近,不依赖于分子培养的技术已经确定了下气道中复杂的微生物群落,在许多呼吸条件下,微生物群发生了明显的变化[42- - - - - -44]。分子技术可以在任何给定的环境中对微生物群进行全面的可视化。这些技术尚未充分应用于指规数。一项小型研究,主要研究慢性卡式肺使用基本的、不依赖培养的技术,在IPF患者的BAL中发现了许多未培养的细菌[45]。分子技术在细菌学领域的应用为其他器官系统的疾病发病机制提供了令人兴奋的见解。46]。迄今为止,尚未对呼吸道微生物组在IPF发病、进展或恶化中的作用进行评估。然而,预计IPF中肺微生物组的评估将对下气道细菌定植在纤维化的发生和进展中所起的作用提供重要的启示[47]。
结论
环境因素几乎肯定是IPF发病和发展的重要因素。病毒和细菌都有可能引起气道上皮细胞损伤和凋亡,并且都有能力调节宿主对损伤的反应。虽然已知IPF的活动性感染具有高发病率和死亡率,但潜伏病毒感染或肺微生物组组成变化的影响仍不清楚。现代微生物学技术允许对肺部病原体进行详细分析。因此,希望将这些方法应用于大量表型明显的IPF个体,将有助于确定病毒和细菌在IPF患者的发生、进展和急性加重中所起的作用。反过来,这应该能够为这一毁灭性疾病开发新的治疗方法。
脚注
出处:提交的文章,同行评审。
利益冲突:没有声明。
- 收到了2013年2月24日。
- 接受2013年4月4日。
- ©2013人队